Bronchiolitis, Viral

摘要：呼吸道合胞病毒（RSV）是严重下呼吸道感染的主要原因，特别是在幼儿中。尽管RSV对全球医疗保健有着重大影响，与其高发病率和与重大发病率的关联有关，但目前的疗法主要还是支持性的。此外，尽管自第一次RSV疫苗试验（不幸的是，该试验导致了RSV疾病的加剧）以来已经过去了50多年，但尚未有疫苗获得批准用于预防RSV。在过去的二十年中，我们对RSV的发病机制和免疫病理学的理解不断发展，从而在RSV预防策略上取得了重大进展。这些包括新潜在疫苗的开发和被动免疫的成功实施，两者结合将为从婴儿到老年人提供覆盖。在这篇综述中，我们提供了针对急性疾病（RSV特异性和非特异性）的当前治疗选择的更新，以及不同的治疗策略，重点关注RSV预防。 1.引言 鉴于当前COVID-19大流行，人们越来越意识到与呼吸道病毒相关的发病率和死亡率。值得注意的是，呼吸道病毒在这场大流行之前已经是重大的健康问题。具体来说，呼吸道合胞病毒（RSV）是全球2岁以下儿童急性下呼吸道感染的主要原因。几乎所有婴儿在2岁之前都会感染RSV，其中一部分将出现严重疾病，需要住院治疗。在加拿大，大约2%的婴儿在生命的头两年因RSV感染住院。虽然发达国家的高风险婴儿可以使用旨在减轻病情严重程度的单克隆抗体，但北美的整体住院率并未改变，因为大多数住院婴儿并不被视为高风险。RSV住院治疗代表了重大的医疗负担，仅在安大略省（研究时人口约1300万），估计10年内归因于住院RSV患者的费用平均每年约为1300万加元。在发达国家，死亡率并不常见，每10万活产中少于10人。然而，在全球范围内，RSV是死亡的主要原因，全世界每50个0至5岁儿童死亡和每28个1个月至6个月大儿童死亡中，有一个归因于RSV。据估计，在2019年全球因RSV死亡的101,400人中，有97%发生在低收入和中等收入国家。除了急性疾病外，还有证据表明儿童时期的RSV感染可能触发后期持续或复发性喘息和哮喘，将RSV发病率与慢性病联系起来。尽管与RSV相关的疾病负担，但用于治疗或预防感染的特异性和非特异性方法很少。然而，新的制剂即将问世，为减轻这种病毒的影响提供了希望。在这里，我们回顾了目前临床上可用的RSV治疗和预防制剂的现状和近期未来。具体来说，我们讨论了专门用于RSV治疗的制剂，非特异性但仍然被考虑用于RSV治疗的制剂或方法，以及包括最近疫苗开发在内的旨在预防RSV的方法。 2.特异性呼吸道合胞病毒治疗 RSV是一种线性单链RNA病毒，编码11种蛋白质。病毒有两种参与病毒进入细胞的跨膜糖蛋白，即附着（G）和融合（F）糖蛋白。糖蛋白参与与细胞表面的结合，而F糖蛋白促进与细胞膜的融合。病毒主要通过直接接触传播，较少通过飞沫途径传播，因为病毒只能通过大飞沫气溶胶化。RSV的潜伏期为2-8天，最初导致上呼吸道感染。随后，由于吸入或细胞内传播，可能会发展成下呼吸道感染。RSV感染通常是健康儿童的自限性疾病。因此，支持性治疗仍然是治疗的主要手段。然而，RSV靶向治疗在选定的儿科人群中，如骨髓和肺移植接受者中，已经显示出益处。这些治疗措施的最终目标是缓解症状，减少疾病的持续时间和严重程度，并减少传播风险。已经研究的治疗选择包括利巴韦林、帕利珠单抗、莫塔维珠单抗和RSV免疫球蛋白（RSV-IVIG）。 利巴韦林是一种广谱核苷类似物，可抑制DNA和RNA病毒的复制。它有气溶胶、口服和静脉注射（IV）剂型。一个较早的Cochrane综述包括了12个随机试验，比较了RSV阳性下呼吸道感染的婴儿和儿童使用利巴韦林与安慰剂的效果。在四项试验中，死亡率的差异没有统计学意义（OR 0.37; 95% CI, 0.12至1.18）。此外，治疗组和安慰剂组在住院时间、病情严重程度和氧合改善方面的结果也没有统计学上的显著差异。气溶胶制剂需要特殊的吸入装置，如小粒子气溶胶发生器模型-2（SPAG-2）。气溶胶利巴韦林应在至少每小时换气六次的通风良好的房间内给药，以最小化对患者房间内其他人的意外暴露。理想情况下，患者应分配到负压房间，并且在移除任何使用的罩子或帐篷前，SPAG-2设备应关闭5分钟。 在骨髓移植接受者中进行了一项随机对照试验（RCT），他们检测出RSV阳性。符合条件的受试者被随机分配接受气溶胶利巴韦林加支持性护理或单独支持性护理。总共2克利巴韦林吸入溶液以60毫克/毫升的浓度在2小时内分3次每日给药，总共10天。研究表明，利巴韦林治疗与病毒载量减少和肺炎相关。 报告的副作用包括支气管痉挛、呼吸急促、胸痛、皮疹和结膜炎。其他副作用包括头痛和呕吐，这些也可能影响医疗保健提供者和家庭成员，尽管采用了正确的给药方法。为了评估医疗保健提供者接触气溶胶利巴韦林的情况，测量了其下班后尿液中的浓度。在护士和呼吸治疗师提供的尿液样本中，分别有62%和12%检测到了药物。利巴韦林在动物身上已经显示出致畸作用，当在兔子和大鼠身上以1毫克/千克的剂量研究时。然而，这些致畸作用在较低剂量0.3毫克/千克时未观察到，这相当于调整为人类成人表面积时的0.05毫克/千克。尽管在接触的医疗保健工作者的后代中未观察到致畸效应，但气溶胶利巴韦林的暴露仍然是一个关注点。 以前回顾了肺移植接受者使用口服利巴韦林治疗RSV感染的情况。52名肺移植接受者患者接受了静脉注射利巴韦林（33毫克/千克分三次给药），而另外2名患者接受了等效剂量的口服。然后，21名患者接受了口服利巴韦林（20毫克/千克分两次给药），持续6-31天，平均持续时间为11天。口服利巴韦林似乎是治疗肺移植后RSV感染的IV利巴韦林的有效替代品。此外，一项荟萃分析和系统综述显示，使用利巴韦林治疗的血液病学疾病患者死亡率显著降低。口服利巴韦林与良好的病毒清除相关，使其成为比气溶胶形式更安全、简便和成本效益高的选择。 然而，总体而言，由于成本高昂和潜在的副作用，利巴韦林目前不建议用于以前健康的儿童。鉴于在严重免疫受损患者中观察到的益处，这些人群中的临床使用仍然是一个考虑因素。 目前正在随机对照试验中研究其他有前景的抗病毒药物，如RV521（NCT04225897）和AK0529（ziresovir）（NCT04231968）等化合物，这两种药物都采用融合或复制抑制作为其作用机制。 帕利珠单抗是一种重组人源化单克隆免疫球蛋白，于1998年获批用于预防选定高风险群体的严重RSV疾病。帕利珠单抗有效地与RSV融合蛋白结合，抑制随后的病毒感染。鉴于其在预防方面的有效性，研究已经检查了帕利珠单抗是否可用于治疗急性感染。在一项双盲随机对照试验中，420名先前健康的RSV细支气管炎婴儿被随机分配到帕利珠单抗（15毫克/千克）或安慰剂。帕利珠单抗组在医院再入院率、住院停留时间或儿科重症监护病房PICU入院方面与安慰剂组没有显著差异。另一项多中心随机对照试验将证实的RSV阳性急性细支气管炎患者随机分配到帕利珠单抗或安慰剂，没有发现两组之间在临床结果上的统计学显著差异。 莫塔维珠单抗是第二代人源化抗RSV单克隆抗体，由帕利珠单抗开发而来。与帕利珠单抗的情况一样，研究人员已经探索了莫塔维珠单抗是否提供任何治疗益处。一项多中心随机对照试验的目标是研究莫塔维珠单抗对RSV阳性儿科患者的影响，将受试者随机分配到三个组：莫塔维珠单抗30毫克/千克，莫塔维珠单抗100毫克/千克和安慰剂组。在接受莫塔维珠单抗或安慰剂治疗的儿童中，在12个月的随访期间，住院时间、病情严重程度或未来喘息发作没有差异。 除了抗病毒药物和单克隆抗体外，RSV-IVIG是另一种已研究用于急性RSV感染的治疗选择。这种静脉注射的多克隆免疫球蛋白对RSV具有很强的中和作用（在动物模型中），是通过从混合血液中分离出RSV抗体生产的。试验表明，它减少了肺部的RSV复制，从而减少了病毒载量，并防止了动物模型中随后发生的呼吸道疾病的发生。一项双盲随机对照试验评估了RSV-IGIV在治疗“高风险”人群中RSV感染的作用：107名患有早产、先天性心脏病或慢性肺病的2岁以下儿童。在积极治疗组中，患者一次性静脉注射了较大剂量的药物，剂量为1500 mg/kg或安慰剂。两组在住院时间或病情严重程度方面均无差异。RSV-IGIV以较大体积静脉注射，因为它与血液传播产品传播的潜在风险以及可能干扰常规活疫苗接种的潜在风险有关。2019年的Cochrane回顾检查了涉及486名RSV细支气管炎婴儿的七项试验，并得出结论，没有足够的证据证明免疫球蛋白和安慰剂之间存在差异，以确定任何审查结果。2003年，当其他合适的替代品变得可用时，RSV-IGIV自愿从市场撤回。 3.非特异性RSV治疗  RSV感染中的肺部 在探索已提出并试验用于RSV细支气管炎/感染的非特异性疗法时，了解急性感染的病理生理学很重要。RSV感染并在从鼻咽到远端肺泡的呼吸道粘膜中复制。成人和年龄较大的儿童的RSV感染影响往往与上呼吸道病理有关，包括流涕和感冒症状，即普通感冒的症状。在儿童中，尤其是婴儿和学龄前儿童，病毒对下呼吸道的影响更为显著，并导致这种感染更严重且可能危及生命的并发症，包括细支气管炎。对于这种差异，有几个提出的解释。首先与规模有关，成人呼吸性细支气管的平均直径约为250微米，而4个月大婴儿仅有120微米。这个小得多的细支气管腔在病毒感染期间更容易被阻塞。此外，存在于较大儿童和成人中的肺泡侧支通气来源（Kohn孔和Lambert管）相对不成熟，使婴儿肺部更容易发生阻塞。这些肺部的物理特性，结合发展中的免疫系统，使婴儿更容易受到临床上有意义的细支气管炎发作的影响。通过对死于严重RSV感染的婴儿的死后肺样本进行检查，进一步了解了RSV细支气管炎的机制。这些患者的组织学分析表明，急性细支气管炎的大多数病理变化涉及中小型细支气管（150微米及以下）。在这些感染的细支气管中，气道阻塞是由气道水肿、上皮细胞损伤、炎症细胞和其他细胞碎片的积累以及气道粘液增加引起的。这种阻塞与增加的气道阻力相关，并导致过度膨胀、低氧血症、呼吸工作增加、啰音和喘息。正常的粘液包括保护气道的液体衬里，并捕获从环境中吸入的颗粒物质。纤毛的同步运动，它们本身沐浴在周围的液体层中，有助于将粘液转移到上呼吸道。当这种纤毛粘液自动扶梯与有效的咳嗽相结合时，是身体抵御环境病原体和碎片的第一道防线。在细支气管炎中，这种机制受损，部分原因是粘液产生增加，部分原因是病毒对纤毛的影响。几个研究小组检查了没有显著共病的RSV感染婴儿（例如，早产、支气管肺发育不良、先天性心脏病），并确定了与严重疾病有关的炎症途径相关的基因。病毒基因组与宿主免疫系统之间这种复杂的相互作用可能导致2型免疫反应，并释放促炎细胞因子，进而激活粘液化生和粘液分泌，进一步夸大气道阻塞。对这些潜在机制的理解导致了可以应用于逆转气道阻塞的各种治疗方法，最明显的是粘液溶解剂、支气管扩张剂和抗炎药物，它们在表1中总结。有趣的是，尽管有机制上的联系，但证据并不支持这些方法对RSV感染普遍有益的观点。Dornase alfa：在RSV细支气管炎中观察到的粘液栓含有大量的细胞外DNA，这是白细胞募集和随后降解的副产品。人重组DNase（hrDNase）是一种化合物，可以切割这种细胞外DNA并降低粘液的粘度，由于这些特性，已被提出作为细支气管炎的治疗方法。尽管较小的研究表明，对于严重疾病的婴儿细支气管炎，胸部X光片不张有所改善，但最大的随机、双盲、对照试验涉及225名住院婴儿，未能证明住院时间或补充氧气管理的持续时间有任何显著差异。2012年进行的Cochrane回顾包括这项试验和另外两项，总共333名24个月以下的儿童，发现当治疗用于因病毒性细支气管炎住院的婴儿时，没有差异。因此，可以考虑在传统治疗选择失败时，将雾化hrDNase用于与细支气管炎相关的严重不张病例，但通常不推荐作为RSV感染的治疗方法。 N-乙酰半胱氨酸（NAC）是一种化合物，可以水解粘液蛋白的二硫键，并具有额外的抗氧化作用，这两种特性在细支气管炎中可能很有用。在RSV感染的肺泡II型上皮细胞的体外感染模型中，NAC被证明可以抑制粘液蛋白合成并减少促炎介质的产生。然而，目前还没有高质量的随机安慰剂对照试验来研究它用于细支气管炎的效果。文献搜索只发现了一个随机对照研究，涉及100名婴儿，比较了雾化NAC和雾化沙丁胺醇，该研究的统计功效不足以证明症状评分或住院时间的改善。因此，在考虑将NAC作为RSV感染的疗法之前，需要进行进一步的研究。 雾化高渗盐水可以增加健康受试者以及哮喘、支气管扩张症和囊性纤维化患者的纤毛粘液清除率。它的作用机制是通过创建渗透梯度，将水分从粘膜和粘膜下层吸入粘液层，从而可能减少气道水肿。粘液层的水合作用有助于移动分泌物，结合有效的咳嗽刺激，应该可以缓解气道阻塞。尽管有这些机制范式，但3%高渗盐水的使用在临床评估和计算机化声学气流技术评估时，并未显示出改善喘息或气流。临床试验研究高渗盐水在病毒性细支气管炎中的疗效结果也令人失望。大多数临床试验最多显示，当检查住院时间和症状评分时，3%高渗盐水的效果有限。2017年Cochrane对28项试验的荟萃分析涉及4195名急性细支气管炎婴儿，得出结论认为没有足够的证据推荐使用高渗盐水，尽管作者确实注意到结果似乎支持住院时间的适度减少，且很少有轻微的不良事件。随后的随机临床试验也未能证明3%高渗盐水与标准支持性护理相比有任何益处。因此，它仍然不推荐作为RSV细支气管炎的标准治疗。 支气管扩张剂：在听诊患有细支气管炎的婴儿时，可能会听到喘息声，延长的呼气相和哮鸣音是特征性的。沙丁胺醇和特布他林是两种β-2肾上腺素能受体激动剂，它们作用于放松气道平滑肌并缓解阻塞。虽然早期的荟萃分析表明，这些药物的使用与一些轻度或中度病例的短期改善有关，但2014年Cochrane对30项研究的荟萃分析包括1992名细支气管炎婴儿，显示在氧饱和度、住院率或住院时间方面没有显著差异。此外，β-2肾上腺素能受体激动剂的使用，如沙丁胺醇或特布他林，与副作用负担相关，包括心动过速、氧饱和度下降、震颤和电解质异常。因此，支气管扩张剂不推荐作为细支气管炎的常规治疗选择，但可以在喘息是主要特征时用于评估婴儿的反应。尽管缺乏这方面的数据，但RSV表现和症状的异质性是广泛认可的，基于临床表型选择性使用支气管扩张剂对某些患者亚组可能是未来针对性、随机临床试验的起点。 肾上腺素在理论上对急性细支气管炎有影响，因为它对β-2肾上腺素能受体的次要效应，导致气道平滑肌放松，以及其强烈的α-肾上腺素能特性，导致血管收缩和气道水肿减少。在一项小型研究中，外消旋肾上腺素被发现在改善细支气管炎婴儿的气道阻力和临床评分方面优于沙丁胺醇。2011年Cochrane回顾包括19项研究，其中9项（1354名婴儿）比较了雾化肾上腺素与安慰剂，表明在门诊病人中短期内适度改善。然而，这在第7天评估疾病进展时没有效果，与住院时间缩短或住院病人症状评分改善无关。值得注意的是，这里检查的研究中的耐受性很好，很少有不良事件。因此，尽管肾上腺素可能在急性环境中使用，但它不推荐作为RSV感染管理的标准治疗。 糖皮质激素：一些研究表明，糖皮质激素在RSV感染的背景下具有有限的抗炎特性，无论是在病毒载量还是细胞因子产生方面。然而，临床研究表明，激素使用在减少临床评分、住院率或住院时间方面没有益处。一个潜在的原因是RSV感染中以中性粒细胞炎症为主，已知这种类型的炎症对糖皮质激素反应不佳。2013年Cochrane对17项对照研究的回顾涉及2596名细支气管炎婴儿，表明类固醇治疗不影响因细支气管炎住院的婴儿和儿童的临床过程，不推荐将其用于其他健康、未通气患者的细支气管炎管理。一些群体还假设吸入性糖皮质激素可能会降低RSV感染婴儿以后发展哮喘的风险，但荷兰一项对185名婴儿进行的6年随访研究的结果并不支持这一假设。然而，有潜在的情况，患有RSV的婴儿可能会从类固醇中受益，如那些有潜在支气管肺发育不良和哮喘的婴儿，可能是因为这些亚组可能比其他RSV感染的儿童有更大程度的类固醇反应性炎症。尽管没有高质量的数据支持这种方法，但一项对200名因细支气管炎住院的婴儿的试验发现，地塞米松减少了有湿疹或一级亲属有哮喘家族史的婴儿的住院时间。在这成为标准化方法之前，需要进一步的试验。 白三烯受体拮抗剂：RSV触发的支气管高反应性和粘液分泌过多被理解为部分是由于白三烯的产生，白三烯通过与支气管平滑肌的相互作用引起支气管收缩。Cochrane对五项随机安慰剂对照研究的回顾，共有1296名<24个月大的婴儿因细支气管炎住院，检查了与白三烯受体拮抗剂相关的数据，发现证据质量如此之差，以至于不允许对住院时间或临床严重程度评分的减少得出任何结论。在进一步试验之前，不能提倡这类药物用于RSV感染的治疗。 其他治疗方法：已经有许多其他提出的非特异性治疗方法用于急性RSV感染，这些方法已经进行了研究，包括抗生素，如阿奇霉素，以及上述药物的各种组合。例如，雾化肾上腺素与3%高渗盐水的联合使用在改善治疗第3天的临床严重程度评分方面显示出有希望的结果。然而，在推荐这种治疗方法之前，必须进行进一步的试验以重现这些效果。值得注意的是，胸部物理治疗和吸引在临床试验中也没有达到临床上有意义的终点，并且只推荐用于可能有影响有效咳嗽的潜在神经肌肉诊断。 未来的治疗方法和方向：高剂量吸入一氧化氮（iNO）也被认为是另一种非特异性细支气管炎治疗方法，因为它具有抗菌、抗病毒和抗炎特性，以及它的支气管扩张作用。对89名因细支气管炎住院的婴儿进行的小型试验，每天四次给予iNO治疗，浓度为150 ppb，最多5天，显示出良好的耐受性，并与对照组相比，临床改善时间缩短。尽管如此，我们承认目前没有推荐用于急性RSV感染的非特异性治疗方法。这可能是因为细支气管炎这个术语描述了许多不同的临床实体和病毒，这些已经被包括在临床试验的入选标准中。即使在RSV疾病的情况下，也广泛认识到有广泛的临床表型。可能是未来的试验将证明，如果将靶向治疗与特定的RSV细支气管炎临床表型相匹配，将证明其有效性，这种方法目前正在探索中。 4.RSV预防  由于急性RSV感染的主要治疗方法是支持性护理，因此重点仍然是预防严重疾病和住院治疗。此外，由于通过感染无法实现对RSV的灭菌免疫，因此儿童和成人一生中会不断发生再感染，因此迫切需要有效且持久的免疫接种。在严重疾病婴儿首次分离出RSV后不久，就评估了第一种RSV疫苗。不幸的是，最初的甲醛灭活RSV疫苗显示，在自然暴露于RSV时，接种疫苗的婴儿经历了疫苗增强型RSV疾病(ERD)，住院率为80%，两名婴儿死亡。ERD现象自此得到了广泛研究，部分被认为，是由于夸张的记忆Th2反应、抗体亲和力成熟不足、不足以激活的toll受体信号以及低CD8 T细胞反应。ERD现象由于安全问题导致RSV疫苗的开发停滞多年；然而，随着我们对RSV结构生物学和作用机制的理解不断发展，RSV预防策略取得了许多进展。不同的预防方法可分为两类：首先，通过单克隆抗体(mAB)或怀孕期间的母体疫苗接种进行被动免疫；其次，通过为婴儿和成人设计的各类疫苗进行主动免疫（图1）。图1显示了RSV的主动（A-D）和被动（E）免疫策略。图像由Biorender.com创建。 图1. RSV的免疫策略。 疫苗 在过去十年中，评估不同RSV疫苗策略的试验数量显著增加。目前有34种不同的RSV疫苗正在开发中，其中21种目前正在通过第1阶段到第3阶段的临床试验。 RSV有几种表面蛋白，其中两个主要的糖蛋白是免疫接种的靶标：融合(F)蛋白和附着(G)蛋白。两者对感染力和病毒病理发生都至关重要，另一方面，它们具有很强的诱导保护性中和抗体的能力。RSV有两种不同的亚型，RSV-A和RSV-B，它们主要通过G蛋白的变化来区分，而F蛋白更为保守，使F蛋白成为开发疫苗和mAB的首选靶标。自从发现F蛋白有两种构象形式，即“前融合F”（preF）和“后融合F”（postF），并理解到preF构象诱导更高效力的中和抗体以来，它已成为RSV特异性干预的首选靶标。 当前的RSV疫苗候选物可分为减毒活疫苗(LAV)或嵌合疫苗，以及基于蛋白、基于重组载体和基于核酸的疫苗。 基于重组载体的疫苗使用改良的复制缺陷病毒通过传递相关RSV蛋白（抗原）的基因来诱导体液和细胞免疫反应。在最近的SARS-CoV-2大流行中，基于腺病毒的疫苗已显示出对严重疾病的良好效力，为RSV可能成功的类似策略提供了支持，尽管人们对增加血栓栓塞事件的风险表示担忧。目前有三个基于重组载体的疫苗候选物正在进行高级临床试验（第2至3阶段），这些疫苗针对儿童和老年人群。 核酸疫苗机制基于将编码RSV抗原的信使RNA（mRNA）引入细胞。近年来，mRNA疫苗已显示出对SARS-CoV-2感染的安全性和高效力，突显了这种方法的潜力。尽管仍在开发中，只有一个成人RSV mRNA疫苗的第1阶段试验已经发表，但随着从SARS-CoV-2疫苗获得的知识，可能会进行更多试验。 基于蛋白的疫苗方法（包括全灭活病毒、颗粒和亚单位疫苗）基于展示各种抗原以增加密度，以创造增强的免疫反应。当前的候选疫苗旨在通过母体疫苗接种保护老年人或通过母体疫苗接种保护婴儿。最近，在怀孕28至36周的妇女中评估了RSV F蛋白纳米颗粒疫苗，并未达到在出生后前90天内减少医学上重要的下呼吸道感染率的主要终点。然而，在其他结果方面发现了潜在的好处，例如减少严重感染伴低氧血症和减少住院治疗[95]。还有其他RSV基于蛋白的疫苗处于不同临床试验阶段（NCT04071158；NCT04785612；NCT04681833），结合F和非F抗原。 减毒活疫苗(LAV)模拟自然感染以产生强大的免疫反应，同时减毒以减少毒力。这类疫苗的主要挑战在于实现安全性（减毒）和创造强大免疫原性反应之间的有利平衡。LAV似乎不会引起婴儿的疫苗增强病，被认为是安全的。最近一项评估七个减毒活RSV疫苗在6至24个月大儿童中通过鼻内给药的研究显示了良好的效力率。五个最有希望的疫苗的汇总数据显示，对医学上重要的急性下呼吸道感染有88%的效力率。 LAVs可能为年龄较大的婴儿提供重要保护，这些婴儿没有得到mAb或母体疫苗的充分保护，因为被动免疫的效果在几个月后会减弱。 在类似的策略中，嵌合活病毒疫苗候选物在相关的减毒病毒中表达RSV蛋白，如仙台病毒和副流感病毒。嵌合疫苗具有良好的安全概况，尽管目前只有少数嵌合RSV疫苗候选物正在开发中。 单克隆抗体：为预防严重RSV感染而开发的第一种被动免疫策略是含有高浓度RSV保护性抗体的人静脉注射免疫球蛋白(IVIG)的混合物。在高风险婴儿中，这种策略与RSV住院率降低40%，住院天数减少50%，以及增加氧需求的天数减少60%有关。然而，5%的RSV IVIG输注发生了不良反应（通常是轻微的）。 RSV被动免疫的第二种策略是开发帕利珠单抗(Synagis®)，这是一种针对RSV融合(F)糖蛋白的人源化mAB，抑制RSV进入和感染。帕利珠单抗在RSV季节期间每月通过肌肉注射给药。接受这种免疫预防的人口选择因管辖区而异，但目标是针对高风险婴儿（例如，严重的支气管肺发育不良、先天性心脏病或严重的免疫缺陷），以成本效益的方式减少严重疾病。最近的一项Cochrane回顾发现，使用帕利珠单抗进行预防将因RSV感染而住院的比率降低了56%。帕利珠单抗的主要缺点是成本和基于抗体半衰期的有限持续效果。需要重复每月给药与错过剂量相关，降低了治疗的整体效力，而且成本限制了其广泛使用，特别是在低收入国家。 因此，已经在多项临床试验中评估了具有更长半衰期的新产品。 莫塔维珠单抗是一种对RSV具有更高亲和力的第二代单克隆抗体。然而，在针对高风险儿童的3期试验中，莫塔维珠单抗并未显示出优于帕利珠单抗的效果。此外，观察到皮肤疹子的发生率更高，因此莫塔维珠单抗未获得FDA的批准。Suptavumab是一种针对融合前F蛋白结合表位的全人单克隆抗体，在3期试验中由于对试验中主要循环的RSVB株的效力较低，未达到试验效力终点。 Nirsevimab(Beyfortus®)是一种重组人IgG1 kappa单克隆抗体，它结合RSV融合(F)蛋白的F1和F2亚基的高度保守表位。这种结合将RSV F蛋白锁定在融合前构象，阻止病毒进入宿主细胞。在一项评估胎龄29至34周的健康早产儿的研究中，一剂在RSV季节前注射的Nirsevimab，与安慰剂相比，可使RSV相关的、医学上需要关注的下呼吸道感染(MALRTI)的发病率减少70%，住院次数减少78%。最近一项评估Nirsevimab对健康晚期早产儿和足月儿影响的研究表明，在注射Nirsevimab后150天内，与安慰剂相比，Nirsevimab组的MALRTI减少了75%，而入院率没有变化。这些差异在整个研究期间以及RSV亚型中都是一致的。重要的是，Nirsevimab的安全性报告与帕利珠单抗相似。最近，Nirsevimab在欧洲联盟获得批准，用于预防新生儿和婴儿在他们的第一个RSV季节的RSV疾病。 进一步研究这些单克隆抗体(mABs)的有效性将有助于指导预防工作，因为长半衰期产品消除了重复给药的需要，这是非常吸引人的。同时，目前正在努力使单克隆抗体产品更加经济实惠，并利用无针给药方式使其更易于使用。 总结来说，目前有许多针对母亲和婴儿的RSV疫苗处于不同的临床试验阶段，同时持续评估更新的单克隆抗体，其中一些研究显示出有希望的结果。 未来RSV预防的管理可能会结合主动和被动免疫的不同策略。在新生儿和婴儿早期，通过被动单克隆抗体(mAb)给药或母亲接种疫苗，或两者结合，可能实现免疫目标。随着被动获得的免疫反应随时间减弱，通过疫苗的主动免疫将为年龄较大的儿童和成人群体提供补充保护。 5.专家评论  尽管我们对呼吸道病毒感染的理解取得了巨大进展，这些病原体仍然是全球发病率和死亡率的重要原因。一般来说，针对任何呼吸道病毒的特定疗法有限，管理的重点是预防。这种范式也反映在RSV上，尽管缺乏有效的RSV特异性疗法仍然令人担忧，但当前的情况使我们提出三个具体评论。 首先，预防胜于治疗。从这篇综述中，我们可以看到，用于预防RSV的现有措施是有效的，未来的策略（疫苗、长效单克隆抗体）也提供了进一步获益的潜力。COVID-19大流行在全球范围内突显了预防的巨大效果。具体来说，为了减少SARS-CoV-2的传播而实施的社交措施也影响了其他呼吸道病毒，包括RSV。因此，例如，在加拿大的一项研究中，RSV在2020-2021季节基本上被消除了。然而，这种形式的预防导致了对这些病毒几乎没有或没有免疫力的人口，如果减少社交隔离措施，2022-2023病毒季节可能会显示高感染率。因此，疾病的预防需要与疾病的保护（即免疫）相结合，以确保未来的保护。疫苗提供了改善与RSV相关的发病率和死亡率的最佳选择。 第二，尽管付出了很多努力，但缺乏RSV治疗引发了关于治疗RSV的可行性的问题。可以想象，在典型环境中，RSV感染的临床表现使其极难治疗。为了说明这一点，考虑一下2014年，在多年的临床前工作之后，RSV融合抑制剂GS-5806在人类RSV挑战模型中进行了测试，并被证明是有效的RSV治疗。这导致了进一步的投资和一些临床试验，旨在研究GS-5806在现实世界中的潜力。2020年，一项综述总结了四项presatovir（GS-5806）的试验结果，发现治疗在任何试验中都没有达到研究终点。因此，虽然在受控环境中这种新疗法有效，在临床情况下，没有显示出益处。在现实世界中，当人们出现有症状的RSV或其他呼吸道感染时，上皮细胞的感染往往已经进展到这样的程度，以至于抑制进一步的病毒感染的影响有限。因此，为了增加未来治疗的潜力，将需要新的策略，以便更早地识别感染，或者作为替代方案，在高风险个体中考虑暴露后预防模型。 目前用于治疗出现症状的患者的治疗策略将限制现有和未来的疗法。 最后，从这篇综述中，很明显，尽管缺乏特定疗法，当前的预防策略提供了巨大的潜力，但RSV感染的最佳治疗仍然是支持性护理。这并不意味着在RSV环境中支持性护理无益。与发达国家相比，低收入和中等收入国家的RSV死亡率差距部分突出了现有方法可以减少死亡。RSV在全球导致超过10万名婴儿死亡，但其中约97%的死亡发生在低收入和中等收入国家。为了最大化对RSV发病率和死亡率的影响，与其投资开发新的（通常昂贵的）疗法，不如更好地、更道德地将资源用于改善低收入和中等收入国家的当前状况。

MONDAY, Aug. 12, 2024 -- Does your kid suffer from wheezing that returns again and again? They might be suffering from a “silent” viral lung infection that would be better treated by changing up their medications, a new study finds. Nearly a quarter of children and teens with severe wheezing have undetected lung infections, researchers reported recently in the Journal of Allergy and Clinical Immunology . Unfortunately, these infections won’t respond to corticosteroids commonly used to treat wheezing, researchers said. In fact, higher doses of steroids might put children at higher risk of lingering lung inflammation, as well as other known side effects of those drugs. “While steroids can help some children with wheeze, many children in the study showed no patterns of inflammation that would improve with steroids,” said lead researcher Dr. Gerald Teague , a pediatric pulmonologist with the University of Virginia School of Medicine. Instead, these kids should be treated with medications that target viruses and symptoms of viral infection, Teague said. “I advise the parents of my patients that have wheeze episodes that are triggered by colds should be treated with anti-inflammatory medications that build immunity to viruses, such as azithromycin ,” Teague said in a university news release. "They look surprised that we would use an antibiotic for a viral infection, but, in fact, azithromycin bolsters the immune response to viruses in a positive way,” Teague added. For the study, researchers screened more than 800 children and teens with severe and persistent wheezing -- a whistling or rattling sound that occurs while breathing. Rhinoviruses -- the main cause of the common cold -- can trigger wheezing episodes, but wheezing more often is treated the same as asthma, researchers said. In asthma , inhaled corticosteroids are used to reduce airway inflammation. But the results showed that 22% of children with recurrent wheezing were indeed suffering from silent viral infections. Researchers aren’t sure why these kids can’t shake off these infections, which also can involve other types of viruses. They suspect something may be going awry in the immune cells of the children’s lungs, so that they are unable to fight off these viruses. Notably, the problem seems to primarily affect very young children, researchers said. By the time they reach school age, viral-associated wheezing becomes less common. Doctors should rethink how they treat recurrent wheezing and explore potential causes before prescribing powerful corticosteroids, Teague said. “Viral infections are the most important trigger of acute wheeze episodes in children and, in some cases, lead to respiratory distress and hospital care,” Teague said. “We hope this discovery will stimulate further work in the treatment of recurrent wheeze and viral infections in children,” Teague added. “The field has to get to away from overuse of potentially toxic steroids for the treatment of acute wheeze to include novel therapies which target specific patterns of inflammation.” Whatever your topic of interest, subscribe to our newsletters to get the best of Drugs.com in your inbox.

摘要：呼吸道合胞病毒（RSV）是严重下呼吸道感染的主要病因之一，特别是在幼儿中。尽管RSV对全球医疗保健产生了重大影响，与其高发病率和显著的发病率相关，但目前的治疗方法主要还是支持性的。此外，尽管自首次RSV疫苗试验以来已经过去了50多年（不幸的是，那次试验导致了RSV疾病的加剧），但尚未批准用于RSV预防的疫苗。在过去的二十年中，我们对RSV的发病机制和免疫病理学的理解不断深化，从而在RSV预防策略上取得了显著进展。这些进展包括新潜在疫苗的开发和被动免疫的成功实施，这两者将为从婴儿到老年人提供覆盖。在这篇综述中，我们提供了目前针对急性疾病（RSV特异性和非特异性）的治疗选择的最新信息，以及不同的以RSV预防为重点的治疗方法。 1.引言 鉴于当前的 COVID-19 大流行，人们越来越意识到与呼吸道病毒相关的发病率和死亡率。重要的是要注意，在这场大流行之前，呼吸道病毒长期以来一直是重大的健康问题。具体来说，呼吸道合胞病毒（RSV）是全球两岁以下儿童急性下呼吸道感染的主要原因。几乎所有婴儿在两岁前都会被感染，其中一部分会患上需要住院治疗的重病。在加拿大，大约2%的婴儿在生命的前两年中因 RSV 感染而住院。虽然发达国家的高风险婴儿可以获得旨在减轻病情严重程度的单克隆抗体，但总体住院率在北美并未改变，因为大多数住院婴儿并不被视为高风险。RSV 住院代表了显著的医疗负担，在安大略省（研究时人口约为1300万），估计归因于住院 RSV 患者的费用在过去10年中平均每年约为1300万加元。在发达国家，死亡率并不常见，在每十万活产婴儿中少于10例。然而，在全球范围内，RSV 是死亡的主要原因，全球范围内，每50个0至5岁儿童和每28个1个月至6个月大儿童的死亡中，就有一个是因 RSV 引起的。据估计，在2019年因 RSV 导致的101,400例全球死亡中，97%发生在中低收入国家。除了急性疾病外，还有证据表明，儿童期的 RSV 感染可能会在以后的生活中引发持续或反复的喘鸣和哮喘，将 RSV 病发病率与慢性疾病联系起来。尽管 RSV 病负担沉重，但用于治疗或预防感染的具体和非特定方法仍然不足。然而，新的药物正在研发中，并有望作为减轻这种病毒影响的手段。在这里，我们回顾了目前和近期临床可用的 RSV 治疗和预防药物的状态。具体来说，我们讨论了专门为 RSV 治疗而设计的代理，尽管被认为非特异性但仍被考虑用于 RSV 治疗的代理或方法，最后是旨在预防 RSV 的方法，包括最近的疫苗开发。 2.特定的呼吸道合胞病毒治疗 RSV 是一种线性单链 RNA 病毒，编码 11 种蛋白质。病毒有两种参与病毒进入细胞的跨膜糖蛋白，即附着 (G) 和融合 (F) 糖蛋白。糖蛋白参与与细胞表面的结合，而 F 糖蛋白则促进与细胞膜的融合。病毒主要通过直接接触传播，并且较少通过飞沫途径传播，因为只有大飞沫才能将病毒气溶胶化。RSV 的潜伏期为 2-8 天，最初导致上呼吸道感染。随后，由于吸入或细胞内传播，可能会发展为下呼吸道感染。RSV 感染通常是其他健康儿童的自限性疾病。因此，支持性治疗仍然是治疗的主要手段。然而，RSV 靶向治疗已在某些儿科人群中显示出益处，例如骨髓和肺移植接受者。这些治疗方法的最终目标是缓解症状，减少疾病持续时间和严重程度，并降低传播风险。已经研究的治疗选择包括利巴韦林、帕利珠单抗、莫塔韦珠单抗和 RSV-免疫球蛋白（RSV-IVIG）。 利巴韦林是一种广谱核苷类似物，能够抑制 DNA 和 RNA 病毒的复制。它有气溶胶、口服和静脉注射（IV）制剂。一个较早的 Cochrane 综述包括了 12 项将利巴韦林与安慰剂在 RSV 阳性下呼吸道感染的婴儿和儿童中进行比较的随机试验。在四项试验中，死亡率的差异没有统计学意义（OR 0.37；95% CI，0.12 至 1.18）。此外，治疗组和安慰剂组在包括住院时间、病情严重程度和氧合改善的结果之间也没有统计学上显著的差异。气溶胶配方需要专门的吸入装置，例如小型颗粒气溶胶发生器型号-2（SPAG-2）。气溶胶利巴韦林应在每小时至少进行六次空气交换的通风良好的房间中给药，以最小化无意中暴露给患者房间中其他人的可能性。患者最好被分配到负压房间，并且在提起任何罩或帐篷之前，SPAG-2 设备应关闭 5 分钟。 在测试 RSV 阳性的骨髓移植接受者中进行了一项随机对照试验（RCT）[11]。符合条件的受试者被随机分配接受气溶胶利巴韦林联合支持性护理或仅支持性护理。总共使用 2 克利巴韦林吸入溶液，浓度为 60 mg/mL，每天三次，每次 2 小时，共 10 天。研究表明，利巴韦林治疗与病毒载量减少和肺炎相关。 报道的副作用包括支气管痉挛、呼吸急促、胸痛、皮疹和结膜炎。其他副作用包括头痛和呕吐，这也可能影响医疗保健提供者和家庭成员，尽管使用了适当的给药方法。为了评估医疗保健提供者的气溶胶利巴韦林暴露，测量了他们下班后尿液中的浓度。在护士和呼吸治疗师提供的尿液样本中，药物分别被检测到 62% 和 12%。利巴韦林在动物研究中已被证明具有致畸性，当在兔子和大鼠中以 1 mg/kg 的剂量研究时。然而，在较低剂量的 0.3 mg/kg，相当于人类成人体表面积调整后的 0.05 mg/kg 时，未观察到这些致畸效应。尽管在暴露的医疗保健工作者的后代中未观察到致畸效应，但气溶胶利巴韦林暴露仍然是一个关注点。 口服利巴韦林用于肺移植受者中的RSV感染之前已经进行了回顾。52名肺移植受者患者接受了静脉注射利巴韦林的负荷剂量（33 mg/kg，分三次给药），而另外2名患者口服了等效剂量。然后，21名患者口服利巴韦林（20 mg/kg，分两次给药）持续6-31天，中位持续时间为11天。口服利巴韦林似乎是治疗肺移植后RSV感染的静脉注射利巴韦林的有效替代品。此外，一项荟萃分析和系统综述显示，接受利巴韦林治疗的血液病患者的死亡率显著降低。口服利巴韦林与良好的病毒清除相关，使其成为与气溶胶形式相比安全、简便且成本效益高的替代品。 然而，总体而言，由于高成本和潜在的不良反应，目前不推荐将利巴韦林用于之前健康的儿童。鉴于在严重免疫受损的患者中观察到的益处，这些人群中的治疗临床使用仍然是一个考虑。目前正在对其他有前景的抗病毒药物进行随机对照试验，例如RV521（NCT04225897）和AK0529（齐瑞索韦）（NCT04231968），以及其他化合物，这两种药物都采用融合或复制抑制作为其作用机制。 帕利珠单抗是一种重组人源化单克隆免疫球蛋白，于1998年获批用于预防特定高风险群体的严重RSV疾病。帕利珠单抗能够有效地结合RSV融合蛋白并抑制随后的病毒感染。鉴于其在预防中的有效性，研究已经检验了帕利珠单抗是否可用于治疗急性感染的可能性。在一项双盲随机对照试验中，420名之前健康的RSV细支气管炎婴儿被随机分配到帕利珠单抗（15 mg/kg）或安慰剂组。帕利珠单抗组在住院再入院率、住院持续时间或儿科重症监护病房（PICU）入院率方面与安慰剂组没有显著差异。另一项多中心随机对照试验将确诊为RSV阳性的急性细支气管炎患者随机分配到帕利珠单抗或安慰剂组，也没有发现两组在临床结果上的统计学显著差异。 莫塔韦珠单抗是帕利珠单抗开发出的第二代人源化抗RSV单克隆抗体。与帕利珠单抗的情况一样，研究人员探讨了莫塔韦珠单抗是否提供任何治疗益处。一项多中心随机对照试验的目标是研究莫塔韦珠单抗对RSV阳性儿科患者的影响，将受试者随机分配到三个组：莫塔韦珠单抗30 mg/kg、莫塔韦珠单抗100 mg/kg和安慰剂组。在12个月的随访期间，接受莫塔韦珠单抗治疗或安慰剂治疗的儿童在住院持续时间、病情严重程度或未来喘息发作方面没有差异。 除了抗病毒药物和单克隆抗体，RSV-IVIG是另一种已经研究用于急性RSV感染的治疗选择。这种静脉注射的多克隆免疫球蛋白对RSV（在动物模型中）具有很强的中和作用，并通过分离混合血液中的RSV抗体而生产。试验表明，它减少了肺部的RSV复制，从而减少了病毒载量并防止了随后在动物模型中发生呼吸系统疾病的发生。一项双盲随机对照试验评估了RSV-IGIV在治疗“高风险”人群中RSV感染的作用：107名年龄小于2岁的儿童，他们有早产、先天性心脏病或慢性肺病。在积极治疗组的患者中，一次性静脉注射了相对大量的药物，剂量为1500 mg/kg或安慰剂。两组在住院持续时间或病情严重程度上没有差异。RSV-IGIV以相对大量的静脉注射给药，因为它与血液传播产品传播的潜在风险和可能干扰常规活疫苗的接种有关。2019年的一项Cochrane综述检查了涉及486名RSV细支气管炎婴儿的七项试验，并得出结论，没有足够的证据证明免疫球蛋白和安慰剂之间存在差异，以确定任何综述结果。2003年，当其他合适的替代品变得可用时，RSV-IGIV自愿退出市场。 3.非特异性RSV治疗 3.1.RSV感染中的肺部 在探索为RSV细支气管炎/感染提出的并试验的非特异性疗法时，了解急性感染的病理生理学是很重要的。RSV感染并复制在从鼻咽到远端肺泡的呼吸道粘膜中。RSV感染在成人和年长儿童中的影响往往与上呼吸道病理有关，包括鼻漏和鼻炎，即普通感冒的症状。在儿童，特别是婴儿和学龄前儿童中，病毒对下呼吸道的影响更为显著，并导致这种感染更严重且可能危及生命的后遗症，包括细支气管炎。有几个提出的原因可以解释这种差异。第一个与规模有关，因为成人呼吸细支气管的平均直径约为250微米，而4个月大婴儿仅为120微米。这个小得多的细支气管腔在病毒感染期间更容易被阻塞。此外，存在于年长儿童和成人中的肺泡侧支通气来源（Kohn孔和Lambert管）相对不成熟，使婴儿肺更容易发生阻塞。这些肺部的物理特性，结合发育中的免疫系统，使婴儿更容易发生临床上有意义的细支气管炎发作。通过对严重RSV感染死亡婴儿的肺样本的检查，进一步了解了RSV细支气管炎的机制。这些患者的组织学分析表明，急性细支气管炎中的大多数病理变化涉及中等和细小的细支气管（150微米及更小）。在这些感染的细支气管中，气道阻塞是由气道水肿、上皮细胞损伤以及炎症细胞和其他细胞碎片的积聚以及增加的气道粘液引起的。这种阻塞与增加的气道阻力有关，并导致过度膨胀、低氧血症、呼吸工作的增加、啰音和喘息。正常的粘液包括保护气道并捕获从环境中吸入的颗粒物质的液体。在周围液体层中沐浴的纤毛的同步运动，有助于将粘液转移到上呼吸道。当与有效的咳嗽相结合时，这种粘液纤毛电梯是身体对抗环境病原体和碎片的第一道防线。在细支气管炎中，这种机制受到损害，部分是由于粘液产生的增加，部分是由于病毒对纤毛的影响。几个小组已经检查了没有显著合并症（例如，早产、支气管肺发育不良、先天性心脏病）的RSV感染婴儿，并发现了与严重疾病相关的炎症途径相关的基因。这种病毒基因组和宿主免疫系统之间的复杂相互作用可能导致2型免疫反应和促炎细胞因子的释放，这些细胞因子反过来激活粘液化生和粘液分泌，进一步夸大了气道阻塞。对这些潜在机制的理解导致了可以应用于逆转气道阻塞的各种治疗方法，最明显的是黏液溶解剂、支气管扩张剂和抗炎药物，它们在表1中进行了总结。有趣的是，尽管有机制联系，但证据并不支持这些方法对RSV感染普遍有益的观点。 Dornase alfa（脱氧核糖核酸酶α）：在RSV细支气管炎中观察到的粘液栓含有大量的细胞外DNA，这是白细胞募集和随后降解的副产品。重组人脱氧核糖核酸酶（hrDNase）是一种能够切割这种细胞外DNA并降低粘液粘度的化合物，因此被提议作为细支气管炎的治疗方法。尽管较小的研究和病例报告显示对于严重疾病的婴儿细支气管炎，胸部X光片的肺不张有所改善，但最大的随机、双盲、对照试验涉及225名住院的细支气管炎婴儿，未能证明住院时间或补充氧气给药时间的显著差异。2012年进行的一项Cochrane综述包括这项试验和另外两项，总共涉及333名24个月以下儿童，发现当治疗用于因病毒性细支气管炎住院的婴儿时，没有差异。因此，当常规治疗选择失败时，可以考虑在与细支气管炎相关的严重肺不张病例中使用雾化hrDNase，但通常不推荐作为RSV感染的治疗方法。 N-乙酰半胱氨酸（NAC）是一种水解黏蛋白二硫键的化合物，具有额外的抗氧化作用，这些特性可能在细支气管炎中有用。在RSV感染的肺泡II型上皮细胞的体外感染模型中，NAC被证明可以抑制黏蛋白合成并减少促炎介质的产生。然而，没有高质量的、随机的、安慰剂对照的试验研究其在细支气管炎中的使用。文献搜索仅发现一项100名婴儿的随机对照研究，该研究比较了雾化NAC与雾化沙丁胺醇，并且没有足够的能力来证明症状评分或住院时间的改善。因此，在NAC可以作为RSV感染的治疗方法之前，需要进一步的研究。 雾化高渗盐水在健康受试者以及哮喘、支气管扩张症和囊性纤维化患者中增加纤毛运动清除。它通过创建渗透梯度，从粘膜和粘膜下层吸引水分进入粘液层，从而可能减少气道水肿。粘液层的水合有助于动员分泌物，当与有效的咳嗽刺激相结合时，应该缓解气道阻塞。尽管有这些机制范例，但3%高渗盐水的给药在临床和计算机化声学气流技术评估中并未显示出改善喘息或气流。研究高渗盐水在病毒性细支气管炎中疗效的临床试验结果也令人失望。大多数临床试验在检查住院时间和症状评分时，最多显示出3%高渗盐水的适度效果。2017年的一项Cochrane荟萃分析涉及28项试验，包括4195名急性细支气管炎婴儿，得出结论认为没有足够的证据推荐使用高渗盐水，尽管作者确实注意到结果似乎有利于住院时间的适度减少，并且很少有轻微的不良事件。随后的随机临床试验也未能证明3%高渗盐水与标准支持性护理相比有任何益处。因此，它仍然不是RSV细支气管炎的推荐标准治疗。 支气管扩张剂：在听诊患有细支气管炎的婴儿时，可能会听到喘鸣，延长的呼气相和啰音是特征性的。沙丁胺醇和特布他林是两种β-2肾上腺素能受体激动剂，它们作用于放松气道平滑肌并缓解阻塞。尽管早期的荟萃分析表明，这些药物的使用与一些轻度或中度病例的短期改善有关，但2014年的一项Cochrane荟萃分析包括30项研究，涉及1992名细支气管炎婴儿，证明在氧饱和度、住院率或住院时间方面没有显著差异。此外，β-2肾上腺素能受体激动剂（如沙丁胺醇或特布他林）的给药与副作用负担有关，包括心动过速、氧饱和度下降、震颤和电解质异常。因此，不推荐常规使用支气管扩张剂作为细支气管炎的治疗选择，但可以在喘鸣是主要特征时尝试评估婴儿的反应。尽管缺乏这方面的数据，但RSV表现和症状的异质性是广泛公认的，基于临床表型选择性使用支气管扩张剂对某些患者亚组可能是未来针对性、随机临床试验的起点。 肾上腺素理论上对急性细支气管炎有影响，因为它对β-2肾上腺素能受体的次要效应，导致气道平滑肌放松，以及其强烈的α-肾上腺素能特性，导致血管收缩和气道水肿减少。在一项小型研究中，发现外消旋肾上腺素在改善细支气管炎婴儿的气道阻力和临床评分方面优于沙丁胺醇。2011年的Cochrane综述包括19项研究，其中9项（1354名婴儿）比较了雾化肾上腺素与安慰剂，显示在外诊患者中有适度的短期改善。然而，这在第7天评估疾病进展时没有效果，并且与住院时间缩短或住院患者的症状评分改善无关。值得注意的是，这里检查的研究中的耐受性很好，很少有不良事件。因此，尽管肾上腺素可能在急性环境中使用，但不建议作为管理RSV感染的标准治疗。 糖皮质激素：几项研究表明，糖皮质激素在RSV感染的背景下对病毒载量和细胞因子产生具有有限的抗炎特性。然而，临床研究表明，糖皮质激素的使用在减少临床评分、住院率或住院时间方面没有益处。一个可能的原因是RSV感染中以中性粒细胞炎症为主，这种类型的炎症已知对糖皮质激素反应不佳。2013年的一项Cochrane综述包括17项对照研究，涉及2596名细支气管炎婴儿，证明类固醇治疗不影响因细支气管炎住院的婴儿和儿童的临床过程，不推荐在没有通风的、健康的患者中管理细支气管炎。某些群体还假设吸入性糖皮质激素可能会降低RSV感染婴儿以后发展为哮喘的风险，但荷兰一项185名婴儿的6年随访研究的结果并不支持这一假设。然而，有一些潜在的情况，RSV感染的婴儿可能会从类固醇中受益，例如那些有基础支气管肺发育不良和哮喘的婴儿，可能是因为这些亚组可能有比其他RSV感染的儿童更大程度的类固醇反应性炎症。尽管没有高质量的数据支持这种方法，但一项涉及200名因细支气管炎住院的婴儿的试验发现，地塞米松在有湿疹或一级亲属中有哮喘家族史的婴儿中减少了住院时间。在这种方法成为标准化方法之前，需要进一步的试验。 白三烯受体拮抗剂：RSV触发的支气管过度反应性和粘液过度分泌被理解为部分是由于白三烯的产生，白三烯通过与支气管平滑肌的相互作用引起支气管收缩。一项Cochrane综述检查了五项随机、安慰剂对照研究的数据，总共涉及1296名<24个月的婴儿，他们因细支气管炎住院，发现证据质量如此之差，以至于不允许对住院时间的缩短或临床严重程度评分的减少得出任何结论。在进一步试验之前，不能提倡这类药物作为RSV感染的治疗。 其他疗法：已经有许多其他提出的非特异性治疗方法用于急性RSV感染的研究，包括抗生素，如阿奇霉素，以及上述药物的各种组合。例如，雾化肾上腺素与3%高渗盐水的联合使用已显示出在治疗第3天改善临床严重程度评分的有希望的结果。然而，在推荐这种治疗方法之前，必须进行进一步的试验以复现这些效果。值得注意的是，胸部理疗和吸引在临床试验中也没有达到临床意义的终点，并且仅在可能影响有效咳嗽的潜在神经肌肉诊断时才推荐。 未来疗法和方向：高剂量吸入一氧化氮（iNO）也被认为是由于其抗菌、抗病毒和抗炎特性，以及其支气管扩张作用，而用于细支气管炎的另一种非特异性治疗。一项对89名住院细支气管炎婴儿的小规模试验，每天四次，给予150 ppb的iNO治疗，最多5天，显示出良好的耐受性，并与对照组相比减少了临床改善的时间。尽管如此，我们必须承认，目前没有非特异性治疗方法被推荐用于急性RSV感染。这可能是因为“细支气管炎”一词描述了一组具有许多不同临床实体和病毒的异质性群体，这些已经被纳入临床试验的标准。即使在RSV疾病的情况下，也广泛认识到存在广泛的临床表型。如果将靶向治疗与特定的RSV细支气管炎临床表型相匹配，未来的试验可能会证明其有效性，目前正在探索这种方法。 4.RSV预防 由于急性RSV感染的主要治疗方法是支持性护理，因此重点仍然是预防严重疾病和住院。此外，由于通过感染无法获得对RSV的灭菌免疫，因此儿童和成人一生中会反复感染，因此迫切需要有效的、长期的免疫接种。首次RSV疫苗评估是在严重病儿中首次分离RSV后不久进行的。不幸的是，最初的甲醛灭活RSV疫苗显示，在自然暴露于RSV后，接种疫苗的婴儿经历了疫苗增强的RSV疾病（ERD），有80%的入院率和两名婴儿死亡。自那以后，ERD现象已经得到了广泛的研究，并且被认为部分是由于夸张的记忆Th2反应、抗体亲和力成熟不足、不充分的Toll受体信号传导和低CD8 T细胞反应。ERD由于安全问题而使RSV疫苗的开发停滞了许多年；然而，随着我们对RSV结构生物学和作用机制的理解的不断深入，RSV预防策略也取得了许多进展。不同的预防方法可以分为两类：首先，通过单克隆抗体（mAB）或怀孕期间的母体疫苗接种进行被动免疫，其次，通过为婴儿和成人设计的不同类型的疫苗进行主动免疫（图1）。 图1. RSV的免疫策略 图1 显示了RSV的主动（A-D）和被动（E）免疫策略。图片由Biorender.com创建。 4.1.疫苗 在过去十年中，评估不同RSV疫苗策略的试验数量显著增加。目前有34种不同的RSV疫苗正在开发中，其中21种目前正在进行第1阶段到第3阶段的临床试验。 RSV有几种表面蛋白，其中两种主要的糖蛋白是免疫接种的靶标：融合（F）和附着（G）蛋白。两者对感染力和病毒病理学至关重要，并且另一方面，它们具有很强的诱导保护性中和抗体的能力。RSV有两种不同的亚型，RSV-A和RSV-B，它们主要通过G蛋白的变异来区分，而F蛋白更为保守，这使得F蛋白成为开发疫苗和mAB的首选靶标。自从发现F蛋白有两种构象形式，即“融合前F”（preF）和“融合后F”（postF），并理解到preF构象诱导更高效力的中和抗体以来，它已成为RSV特异性干预的首选靶标。 当前的RSV疫苗候选物可以分为活减毒（LAV）或嵌合疫苗，以及基于蛋白、基于重组载体和基于核酸的疫苗。 基于重组载体的疫苗 使用修改后的复制缺陷病毒通过传递相关RSV蛋白（抗原）的基因来诱导体液和细胞免疫反应。在最近的SARS-COV-2大流行中，基于腺病毒的疫苗已经显示出对严重疾病的良好疗效，这支持了对RSV可能成功的类似策略，尽管对增加血栓栓塞事件风险的担忧已经出现。目前有三个基于重组载体的疫苗候选物正在进行高级临床试验（第2-3阶段），这些疫苗是为儿科和老年人群设计的。 基于核酸的疫苗 机制基于将编码RSV抗原的信使RNA（mRNA）引入细胞。近年来，mRNA疫苗已经显示出对SARS-CoV-2感染的安全性和高效性，突出了这种方法的潜力。尽管仍在开发中，但只有一项用于成人的RSV mRNA疫苗的第1阶段试验已经发表，但凭借从SARS-CoV-2疫苗获得的知识，可能会进行更多的试验。 基于蛋白的疫苗方法 （包括全灭活病毒、颗粒和亚单位疫苗）基于展示各种抗原以增加密度以创建增强的免疫反应。当前的候选疫苗旨在通过母体疫苗接种保护老年人或通过母体疫苗接种保护婴儿。最近，对接受28至36周疫苗接种的孕妇进行的RSV F蛋白纳米颗粒疫苗评估没有达到减少生命中前90天内医学上重要的下呼吸道感染率的主要终点。然而，在其他结果方面发现了潜在的好处，例如减少伴有低氧血症的严重感染和减少住院。还有其他RSV基于蛋白的疫苗在不同的临床试验阶段（NCT04071158；NCT04785612；NCT04681833）结合F和非F抗原。 活减毒疫苗（LAV） 模仿自然感染产生强烈的免疫反应，同时被减毒以减少毒力。这类药物的主要挑战是在安全性（减毒）和产生强烈免疫原性反应之间取得有利的平衡。LAV似乎不会引起婴儿的疫苗增强疾病，被认为是安全的。最近一项评估七种活减毒RSV疫苗的研究，这些疫苗通过鼻内给药给6-24个月大的儿童，显示出良好的有效率。五个最有希望的疫苗的综合数据显示，对医学上关注的急性下呼吸道感染有88%的有效率。LAV可能为年龄较大的婴儿提供重要的保护，这些婴儿没有通过mAb或母体疫苗得到充分保护，因为被动免疫的效果在几个月后就消失了。 嵌合病毒疫苗候选物：类似的策略是，嵌合活病毒疫苗候选物在相关的减毒病毒中表达RSV蛋白，如仙台病毒和副流感病毒。嵌合疫苗具有良好的安全性，尽管目前只有少数嵌合RSV疫苗候选物正在开发中。 单克隆抗体：为预防严重RSV感染而开发被动免疫的第一种策略是含有高浓度RSV保护性抗体的人体静脉注射免疫球蛋白（IVIG）的混合物。在高风险婴儿中，这种策略与RSV住院率减少40%，住院天数减少50%，以及增加氧气需求的天数减少60%有关。然而，5%的RSV IVIG输注中发生了不良反应（通常是轻微的）。 RSV被动免疫的第二种策略是开发帕利珠单抗（Synagis®），这是一种针对RSV融合（F）糖蛋白的人源化单克隆抗体，抑制RSV进入和感染。帕利珠单抗在RSV季节每月一次通过肌肉注射给药。接受这种免疫预防的人口选择因管辖区而异，但目标是针对高风险婴儿（例如，严重的支气管肺发育不良、先天性心脏病或严重的免疫缺陷），以成本效益的方式减少严重疾病。最近的一项Cochrane综述发现，使用帕利珠单抗进行预防可以将因RSV感染而住院的比率降低56%。帕利珠单抗的主要缺点是成本高昂和基于抗体半衰期的有限持续效果。需要每月重复给药与错过剂量有关，降低了治疗的整体效果，而且成本限制了其在低收入国家的广泛使用。因此，已经在几项临床试验中评估了具有更长半衰期的新产品。 莫塔韦珠单抗是一种第二代单克隆抗体，对RSV具有更高的亲和力。然而，在一项针对高风险儿童的3期试验中，莫塔韦珠单抗并未显示出优于帕利珠单抗的效果。此外，观察到皮肤疹的发生率更高，因此莫塔韦珠单抗未获得FDA批准。Suptavumab是一种完全人源化的单克隆抗体，针对融合前F蛋白的结合表位，由于其对试验中主要流行的RSV B型菌株的效力较低，在3期试验中未达到试验效果终点。 Nirsevimab（Beyfortus®）是一种重组人IgG1 kappa单克隆抗体，它结合RSV融合（F）蛋白的F1和F2亚基，在高度保守的表位上。这种结合将RSV F蛋白锁定在融合前构象，阻止病毒进入宿主细胞。在一项评估29至34周胎龄的健康早产儿的研究中，RSV季节前单次注射Nirsevimab的结果表明，与安慰剂相比，RSV相关的医学上关注的下呼吸道感染（MALRTI）的发生率减少了70%，住院次数减少了78%。最近的一项研究评估了Nirsevimab对健康晚期早产儿和足月儿的影响，显示在注射后150天内，Nirsevimab组与安慰剂相比，MALRTI减少了75%，而入院率没有变化。这些差异在整个研究期间以及RSV亚型中都是一致的。重要的是，Nirsevimab的安全性被报告与帕利珠单抗相似。最近，Nirsevimab在欧盟获得批准，用于预防新生儿和婴儿在他们的第一个RSV季节的RSV疾病。 进一步研究这些单克隆抗体(mABs)的有效性将有助于指导预防工作，因为一种长半衰期的产品，可以消除重复给药的需求，这是非常吸引人的。在此期间，正在进行努力使mAB产品更实惠，并使用无针注射技术使其更易于给药。 总结来说，目前有许多针对母亲和婴儿的RSV疫苗处于不同的临床试验阶段，同时也在不断评估新的单克隆抗体，其中一些研究显示出有希望的结果。未来RSV预防管理可能会结合主动和被动免疫的不同策略。在新生儿和早期婴儿期，免疫目标可能通过被动单克隆抗体给药或母亲疫苗接种，或两者的结合来实现。随着被动获得的免疫反应随时间减弱，通过疫苗的主动免疫将为年龄较大的儿童和成人群体提供补充保护。 5.专家评论 尽管我们对呼吸道病毒感染的理解取得了巨大进展，但这些病原体仍然是全球发病率和死亡率的主要原因。一般来说，针对任何呼吸道病毒的特异性治疗有限，管理的重点是预防。这种范式也反映在RSV中，虽然缺乏有效的RSV特异性治疗仍然是一个关注点，但当前的情况让我们提出三个具体评论。 首先，预防胜于治疗。从这篇综述中，我们可以看到，现有的预防RSV的措施是有效的，未来的策略（疫苗，长效单克隆抗体）也提供了进一步的潜力。COVID-19大流行在全球范围内凸显了预防的巨大效果。具体来说，为了减少SARS-CoV-2的传播而实施的社会措施也影响了其他呼吸道病毒，包括RSV。因此，在加拿大的一项研究中，例如，RSV在2020-2021季节基本上被消除了。然而，这种形式的预防导致了几乎没有或没有对这些病毒的免疫力的群体，如果社会隔离措施减少，2022-2023病毒季节可能会显示出高感染率。因此，预防疾病需要与疾病保护（即免疫力）相关联，以确保未来的保护。疫苗提供了改善与RSV相关的发病率和死亡率的最佳选择。 其次，经过许多努力后缺乏RSV治疗引发了关于治疗RSV的可行性的问题。可以想象，在典型环境中RSV感染的临床表现使其极其难以治疗。为了说明这一点，考虑2014年，在多年的临床前工作之后，GS-5806，一种RSV融合抑制剂，在人类RSV挑战模型中进行了测试，并被证明是一种有效的RSV治疗。这导致了进一步的投资和一系列临床试验，旨在研究GS-5806在现实世界中的潜力。2020年，一项综述总结了四项presatovir（GS-5806）试验的结果，并发现该治疗在任何试验中都没有达到研究终点。因此，虽然在受控环境中这种新疗法有效，但在临床情况下，没有显示出益处。在现实世界中，当人们出现症状性RSV或其他呼吸道感染时，上皮细胞的感染往往已经发展到这样的程度，以至于进一步的病毒感染抑制的影响有限。因此，为了增加未来治疗的潜在益处，将需要新策略，以便更早地识别感染，或者作为替代方案，在高风险个体中考虑接触后预防模型。目前用于治疗出现症状的患者的治疗策略将限制现有和未来的治疗。 最后，从这篇综述中，很明显，虽然缺乏特异性治疗，现有的预防策略提供了巨大的潜力，但RSV感染的最佳治疗仍然是支持性护理。这并不意味着在RSV环境中支持性护理没有益处。RSV在低收入和中等收入国家与发达国家之间的死亡率差距部分凸显了现有方法可以减少死亡。RSV每年在全球导致超过10万名婴儿死亡，但约97%的这些死亡发生在低收入和中等收入国家。为了最大化对RSV发病率和死亡率的影响，与其投资开发新的（通常昂贵的）疗法，不如更好地、更道德地将资源用于改善低收入和中等收入国家的现状。 目前疫苗研发仍然面临着一些挑战，如多种重要的病原体尚无有效疫苗、病原体的变异不断出现需要通用型疫苗等。为了推动人用及兽用疫苗行业交流，共同探讨该领域的最新研发进展、产业化现状及未来发展趋势，生物制品圈联合四叶草会展将于2024年8月16日-17日在苏州共同举办“第三届新型疫苗研发峰会”。诚邀全国相关领域专家、学者和企业家共享学术盛会。现将有关事宜通知如下。 名称：2024第三届新型疫苗研发峰会 时间：2024年8月16-17日（周五-周六） 地点：苏州（酒店定向通知） 主办单位：四叶草会展、生物制品圈 媒体支持：药时空、抗体圈、细胞基因研究圈 会议费用：点击二维码即可查询。 报名方式：扫描下方二维码或点击文章最底部“阅读原文”→ 填写表格 → 报名成功（报名志愿者，免交报名费，承担一定工作任务）！ 转发分享福利：疫苗研发企业、科研院校和监管机构人员，前30位报名人员转发分享会议信息可免费参会（不含餐饮）报名后，扫描下方二维码加工作人员微信后，发送截图即可。 组委会获得报名信息后，根据报名信息进行初筛，并进一步与报名者沟通确认，实现精准邀请，最终有机会进入大会微信群（严格审核通过）。 大会日程 已经确定的报告人 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。