Tuberculosis, Central Nervous System

药品名CRENESSITY (Crinecerfont)剂型胶囊规格25 mg, 50 mg, 100 mg使用途径口服Rx/OTCRx处方药适应症适应于糖皮质激素替代的辅助治疗，以控制4岁及以上患有经典先天性肾上腺增生的成人和儿科患者的雄激素最大日服用剂量200mgCrinecerfont属于新化学分子，其特性鉴定、纯度、杂质及生产工艺均通过适当质量管理体系和验证的分析方法得到有效控制。原料药在商业包装内于规定贮存期内稳定性良好。该新药为口服软胶囊剂型，辅料成分包括：中链甘油三酯、二辛酸/二癸酸丙二醇酯、月桂酰聚氧-32甘油酯及维生素E聚乙二醇琥珀酸酯。需说明的是二辛酸丙二醇酯虽首次应用于口服制剂，但根据药学/毒理学审评意见确认其在处方中的定量水平可接受。药品规格分为25mg、50mg和100mg三种，采用儿童防护盖的HDPE瓶包装。生产过程由cGMP合规生产设施的质量管理体系有效管控。从质量角度评估，拟定的控制策略能够充分保证产品在特性、规格、纯度、效价及稳定性方面的质量一致性。稳定性期间的IVR数据：使用拟定的溶出度方法/接受标准对三个规格的代表/临床批次进行了稳定性研究，如表8A–8C所示。主要稳定性数据是在长期（25°C/60% RH）、加速（30°C/65% RH）和更严苛的（40°C/75% RH）存储条件下生成的。FDA评估：  如上表7所示的溶出度方法和验收标准已建议在放行时及整个稳定性期间对药品进行质量控制。B.3. IVR方法的临床相关性及接受标准（如IVIVR/IVIVC、计算机建模、小规模体内研究）：FDA评估：申请人未进行IVIVR/IVIVC或任何模型研究。尽管拟定药物为速释制剂，其达峰时间范围从空腹状态7.0小时至餐后5.0小时。速释制剂较长的达峰时间可能归因于crinecerfont原料药属于低溶解度/低渗透性（BCS 4类）物质。基于申报数据，拟定的溶出度方法及接受标准未体现临床相关性，主要服务于保障批间一致性，此标准可接受。制剂的稳定性考察了3种规格各3批，稳定性条件是ICH常规的要求条件。虽生物等效性研究没有在25mg和50mg规格上进行，但稳定性研究不能省略，即使三种规格是完全等比例处方，但化学稳定性还是需要考察，没有使用括号法节省的方式。B.12. 制剂的桥接：审评员的评估：软明胶胶囊是最终的（TBM）商业经制剂。拟上市的TBM药品分为三种规格（25 mg、50 mg和100 mg）。下表9A显示了TBM制剂三种规格的组成。三种规格的胶囊填充制剂在组成成分上相互成比例。III期研究使用的是50毫克硬明胶胶囊。胶囊填充配方的定性和定量组成在III期胶囊配方和TBM配方中完全相同（表9B）。一项I期比较生物利用度研究（研究编号NBI-74788-1736）旨在桥接TBM制剂100 mg规格与III期50 mg硬明胶胶囊。药代动力学参数（Cmax、AUC0-tlast和AUC0-inf）几何平均值的90%置信区间符合0.8-1.25的接受标准范围（表10）。研究编号NBI-74788-1736的评估由OCP/临床药理学审评员负责。尽管2×50 mg III期胶囊与1×100 mg TBM胶囊的溶出数据比较显示f2<50（表10），FDA认为，由于比较溶出研究采用的是拟定溶出方法（表7），而该溶出方法是为TBM软明胶胶囊优化的方案，可能不适用于III期硬明胶胶囊。根据PK参数（Cmax、AUC0-tlast和AUC0-inf）的90%置信区间值符合0.8-1.25的接受标准范围，TBM产品100 mg规格（软明胶胶囊）可认为已成功桥接至III期临床用50 mg规格的硬明胶胶囊。对于其他/较低规格（25 mg和50 mg）的桥接研究：已对100 mg规格的TBM制剂进行了1期PK研究（研究编号NBI-74788-1736）。根据21 CFR 320.22(d)规定，申请人提出基于以下条件在25 mg和50 mg规格的TBM制剂与100 mg规格的TBM制剂之间建立桥接：1）单次口服crinecerfont胶囊制剂（25至200 mg）后，其暴露量参数（Cmax和AUC）在临床相关剂量范围内具有剂量比例性；2）BM胶囊100 mg、50 mg和25 mg规格的制剂生产工艺以及定性与定量组成具有比例关系；3）注册用25 mg和50 mg胶囊分别与100 mg TBM胶囊及2×50 mg三期临床胶囊具有相似的体外溶出曲线；4）比较使用的参比制剂（100 mg TBM胶囊）已在体内临床研究中证实与三期临床胶囊具有生物等效性。对比确证性临床所用50mg规格的硬胶囊时，100软胶囊的溶出数据与50mg硬胶囊不相似，f2<50. 原因是胶囊壳理化性质不完全一样，产生了不一样的溶出数据。根据体内的PK数据对比，两种性质的胶囊制剂可以达到0.8-1.25，因此根据体内的数据判断它们是可桥接的，不影响体内的性能表现。其它的不同规格桥接包括了体内PK数据，工艺对比，处方组成比例对比，体外的溶出对比，体内生物等效性数据对比。FDA评估：针对100 mg规格的TBM制剂进行了I期研究。根据21 CFR 320.22(d)(2)，为支持25 mg和50 mg规格TBM制剂与100 mg规格TBM制剂之间的桥接，申请人提交了以下数据证明：1）口服crinecerfont后暴露量参数（Cmax和AUC）在胶囊制剂（25至200 mg）的临床相关剂量范围内呈剂量比例关系2）100 mg、50 mg和25 mg规格TBM胶囊的灌装制剂生产工艺、定性定量组成均具比例关系（表9A）3）体外比对研究中使用的参比制剂（100 mg TBM胶囊）已通过体内临床研究（研究编号NBI-74788-1736；表10）证实与III期胶囊具有生物等效性4）表11显示了TBM 100 mg胶囊（1×100 mg）与注册规格TBM 25 mg（4×25 mg和1×25 mg[标示量%]）及50 mg（2×50 mg和1×50 mg[标示量%]）胶囊的体外溶出曲线数据比较（f2值）根据所提交的信息，100毫克（1×100毫克）TBM胶囊显示出与100毫克（4×25毫克）TBM胶囊相似的溶出曲线（f2＞50）。然而，100毫克（2×50毫克）TBM胶囊的溶出曲线与100毫克（1×100毫克）TBM胶囊存在差异（f2＜50）。FDA注意到，100毫克（1×100毫克）TBM胶囊的溶出曲线（按标示量%计）与25毫克（1×25毫克）及50毫克（1×50毫克）TBM胶囊存在差异（f2＜50）。为支持豁免TBM胶囊25毫克和50毫克规格的体内生物利用度研究，申请人在对IR#1（序列0009；附录2）的回复中申明：尽管2×50毫克注册胶囊（图2）的溶出曲线快于1×100毫克和4×25毫克注册胶囊，但2×50毫克注册胶囊的溶出曲线与2×50毫克III期胶囊相似（f2=61）——后者经证实与1×100毫克注册胶囊具有生物等效性（表10）。与1×100 mg和4×25 mg TBM胶囊相比（表12A和12B），2×50 mg III期和TBM胶囊观察到的更快溶出曲线可能归因于50 mg软胶囊更短的崩解时间（表12C）。基于2×50mg III期胶囊与1×100mg注册胶囊具有生物等效性的数据（表10），以及三种规格TBM胶囊均满足"Q=45分钟内溶出%"的接受标准，FDA认为观察到的2×50mg TBM胶囊与1×100mg及4×25mg TBM胶囊溶出曲线差异，预期不会对2×50mg注册胶囊给药后制剂的体内药代动力学参数产生不良影响。因此，基于所提交数据的整体性，本审评员认为25mg/50mg TBM制剂与100mg TBM制剂间的桥梁研究已充分建立，无需针对较低规格（25mg与50mg）进行额外的体内生物等效性研究。FDA对比于溶出对比，详细分析了数据，归纳为：100毫克（1×100毫克）TBM胶囊显示出与100毫克（4×25毫克）TBM胶囊有相似的溶出曲线（f2＞50），但100毫克（2×50毫克）TBM胶囊的溶出曲线与100毫克（1×100毫克）TBM胶囊存在差异（f2＜50）。这是同剂量条件下的溶出对比。对于不同剂量单粒条件下，100毫克（1×100毫克）TBM胶囊的溶出曲线（按标示量%计）与25毫克（1×25毫克）及50毫克（1×50毫克）TBM胶囊存在差异（f2＜50）。但2×50毫克注册胶囊的溶出曲线与2×50毫克III期胶囊相似（f2=61），后者已经证实与1×100毫克注册胶囊具有生物等效性。前面溶出不相似的原因是软硬胶囊的差异性。因此不需要再次确认注册批次的50mg规格与100mg拟定规格其体内的一致性。生产场地与批量的桥接：  FDA评估：  采用单一场地生产了三种规格的TBM批次（附录1：表14）。TBM产品100 mg规格已开展I期研究。因此，无需进行生产场地桥接。  （附录1：表14）中所述三种规格TBM展示/临床批次的批量为胶囊形式。由于展示/临床批次间的批量差异在10倍范围内，基于I期研究数据桥接展示/临床批次可被接受。  拟上市三种规格商业批次的批量亦为胶囊形式。根据SUPAC-IR指南，鉴于展示/临床批次与拟上市商业批次的批量差异在10倍范围内（表13），建议通过体外溶出曲线比对桥接拟上市商业批次与临床批次。B.13. 生物豁免请求：FDA评估：根据为支持不同制剂、新增规格、生产场地和批次数之间的桥接而提交的总体信息，本审查员认为依据21 CFR 320.22(d)(2)条款提交的关于TBM制剂25 mg和50 mg规格免于体内生物等效性研究的数据是可接受的。无需进行额外的体内研究。25 mg和50 mg规格的疗效研究将由临床/临床药理学审查员进行评估。R. 区域信息：生命周期管理考虑及风险缓解策略FDA评估：拟定药品为速释制剂，其达峰时间（Tmax）范围为空腹状态下7.0小时至餐后5.0小时。速释制剂出现较长达峰时间可能与活性成分crinecerfont原料药属于低溶解度/低渗透性（BCS 4类）原料药特性相关。所申报溶出方法对关键辅料浓度变化的区分能力有限。申请人通过建立关键辅料的浓度范围及拟定/商定接受标准的方法，从生物药剂学角度将风险维持在较低水平。该风险评估基于所有适用于分装单元操作的药品生产质量管理规范均得到充分建立和持续执行的假设前提。crinecerfont软胶囊上市了三种规格，它们的处方比例相拟，拟上市的规格之间相同剂量的溶出，50mg规格与100mg规格之间有明显的差异，f2因子小于50%。但与III期临床批次所用50mg规格对比，拟上市50mg规格的溶出与其相似，而III期临床批次所用50mg规格与III期临床所用100mg规格之间的体内等效性得到了认定，因此拟上市规格50mg其体内的等效性得到了桥接，无需再次进行体内研究。拟上市的25mg规格，在等剂条件下与拟上市100mg规格溶出相似，因此也无需进行体内生物等效性研究，认定为已桥接。推荐文章：1. AI智能体发布大家都在用的“智能体小程序”质量标准建立讨论群建设中，供同行一起交流，主题为与新药质量研究与质量标准建立的相关讨论。加之前请添加助手微信： BeyondSelf_0001，邀请入群。作者精彩原创集锦1、创新药研发中原料药工艺与沟通交流常见难点2、创新药研发中「制剂工」常见难点3、创新药研发中「变更」相关难点4、创新药研发中「质量分析控制」相关难点（1）5、创新药研发中「质量分析控制」相关难点（2）6、创新药研发难点分析与CMC研究策略探讨7、《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）原料药变更的问答》浅析8、FDA：原料药中亚硝胺风险评估的最新观点9、亚硝胺「传奇」：5年来监管和制药界的反思10、【学习笔记】2023年度CDE审评报告11、FDA审评：吡托布鲁替尼的药学变更桥接(完)12、CDE：ICH指南在国内的实施概况13、「解读」FDA审评：repotrectinib胶囊5次CMC会议内容14、FDA：IND阶段CMC关注点15、药品注册检验难点与建议16、最新 FDA 人用药物亚硝胺杂质指南更新的「底层」参考17、不同国家地区注册检验差异对比曾文亮 博士  近20年药物研发经验，擅长新药研发与注册申报，近5年积累了近十个小分子新药中美IND申报成功和两个1类抗肿瘤新药上市申报成功经验。先后任职于某大型CRO医药研发公司、USP大中华区研发中心和港资原料药厂等，主导过MNC质量研究项目、USP各论更新和药厂QC实验室通过国家GMP检查和WHO审计。  受中国医药保健品进出口商会邀请在二十二届世界制药原料药中国展（CPHI）主导策划了“小分子创新药质量研究和注册策略”沙龙并发表主题演讲；同时受专业药学论坛邀请发表了《创新药质量研究要点和案例分析》、《中美新药申报沟通交流常见问题和案例分析》、《亚硝胺杂质的FDA和EMA控制策略》、《分析方法开发，验证和转移的统计学评价》和《FDA483中清洁验证的典型案例分析》等十余次主题演讲。  更多精彩内容可关注：▲ 关注文亮频道，探索未知世界

点击“蓝字”关注我们 概述：薄基底膜肾病（TBMN）指以肾小球基底膜（GBM）显著弥漫变薄为特征，临床上以持续性镜下血尿为主要表现的一种与遗传密切相关的肾小球疾病。TBMN是导致儿童和成人持续性镜下血尿的最常见病因，其人群患病率约为1%，其中30%~50%的患者有明确的血尿家族史。TBMN由McConville于1966年首先报道，该组患儿中大部分有血尿家族史，临床上以孤立性持续性血尿为特点，泌尿系统影像学无显著异常，因此被称为“良性家族性血尿”。随后1973年Rogers在一个4代34例患者的家系中发现患病成员电镜可见GBM弥漫变薄。此后，陆续有学者开始从病理学角度将该病命名为TBMN。20世纪90年代开始，国外学者运用基因测序和连锁分析发现约40%的TBMN患者携带Ⅳ型胶原α3、α4链编码基因COL4A3、COL4A4杂合突变。近年来对TBMN患者进行长程随访后发现，TBMN患者的肾脏预后并非均为“良性”，有15%~30%的TBMN患者在平均50~60岁进展至终末期肾病（ESRD）[1]。由于我国临床医生对本病的认识不足，同时血尿、蛋白尿常引起患者的不适及医生的忧虑，常导致过度治疗和不合理用药，反而伤及肾脏。 一、发病率 TBMN并不少见，是儿童和成人血尿最主要的病因之一（最高分别约占其中的15%和30%）。来自自体肾或移植肾活检病理资料显示，TBMN占所有肾活检病例的3.7%~9%。据国外文献报道，TBMN的发病率较高，学龄前儿童的发病率可达0.5%~2.0%，是较常见的肾脏疾病。国内报道TBMN的发病率也较高，但低于国外，可能与国内肾活检的比例较低及以往对该病的认识不足有关[2]。近年来，随着对TBMN认识的不断提高、临床和病理的结合不断加强，以及合理的诊断标准的建立，国内对TBMN的确诊率不断提高，接近国外诊断水平。 二、发病机制 遗传因素在TBMN的发病中起重要作用。TBMN的遗传方式多为常染色体显性遗传，致病基因是位于2号染色体的Ⅳ型胶原α3和α4链编码基因COL4A3和COL4A4。约40%的TBMN患者可检出COL4A3/COL4A4基因杂合突变。但也有学者发现，TBMN并不完全与COL4A3/COL4A4基因连锁，提示可能存在其他致病基因。此外文献报道LMX1B、MYH9、COL4A1、FN、WT1、ITGA3、LAMB2基因发生突变亦可导致GBM病变。除遗传因素外，药物（如金制剂）或其他病理性原因（如继发于肺出血肾炎综合征）可引起GBM变薄[3]。 除了GBM弥漫变薄外，TBMN在光镜下常合并局灶节段性肾小球硬化（FSGS），其机制假说包括：①GBM病变影响邻近足细胞的黏附、导致足细胞骨架结构异常；②足细胞表面Ⅳ型胶原受体如α2β1整合素和盘状结构域受体通过识别异常Ⅳ型胶原与GBM互相作用，导致足细胞内多种促炎症因子和促纤维化因子如结缔组织生长因子、TGF-β1、MMP-2和MMP-9等表达上调；③COL4A3/COL4A4基因错义突变蛋白错误折叠后滞留于足细胞内质网触发内质网应激和未折叠蛋白反应。 三、临床特点 TBMN可发生于任何年龄，根据已有的报道，最小年龄为1岁，最大年龄为86岁，以青中年最为常见；男女比例约为1∶（2~3）。 绝大部分TBMN患者以血尿为主要临床表现，其中大多数患者为持续性镜下血尿；肉眼血尿并不常见，少数患者偶在上呼吸道感染或剧烈运动后可出现肉眼血尿。儿童以无症状性单纯血尿常见，成人患者中有45%~60%合并轻度蛋白尿，亦有报道TBMN患者有大量蛋白尿或肾病综合征者，但对激素反应较好。多数研究表明，TBMN患者通常血压正常，但有报道部分成人患者（<20%）可有轻度高血压。绝大部分TBMN患者长期随访预后良好，肾功能可长期维持在正常范围。但少数患者（<10%）多年后可出现肾功能不全，而且极个别患者可发展为终末期肾功能衰竭而需要透析治疗。绝大多数患者尿红细胞位相显微镜检查为大小不一、多种形态的肾小球源性血尿，少数病人可有红细胞管型[2,4]。 四、病理特点 病理检查是TBMN确诊的依据，尤其是电镜检查具有高度特异性。根据国际版《Alport综合征以及薄基底膜肾病的诊治指南建议》，对不典型TBMN患者建议行肾组织活检：24 h蛋白尿>1.0 g或肾小球滤过率<90 ml/（min·1.73m2）；不能除外X连锁型AS；有显著肾小球或肾小管间质损害[5]。 1、光镜 可有少量系膜细胞增生和基质扩张，约30%患者合并FSGS和不同程度的肾小管纤维化。 2、电镜 GBM弥漫性变薄是TBMN唯一的或最重要的病理特征，肾小球内无电子致密物沉积，部分病例有节段性上皮细胞足突融合现象。TBMN肾小球毛细血管袢GBM呈广泛一致菲薄，如线状，不同毛细血管袢及同一毛细血管袢GBM厚度无明显差异；有的GBM局部极度变薄，十分纤细，但很少见GBM断裂；偶然观察到菲薄的GBM内有足突或内皮插入；部分病例可观察到足突呈节段性融合现象。电镜下GBM的厚度是诊断TBMN最重要的依据。但关于GBM的正常厚度国内外文献报道数据不一。多数文献认为TBMN患者GBM厚度约为正常GBM厚度的2/3~1/3。现在认为各年龄段应达到以下标准才能诊断：成人GBM厚度<250 nm；6~10岁儿童GBM厚度<200 nm；5岁以内儿童GBM厚度<150 nm。 3、免疫荧光 常规免疫荧光检查也没有明确的具有诊断意义的病理指标。大多数TBMN患者肾活检标本免疫荧光检查阴性，仅少数患者在系膜区有微量免疫球蛋白和补体C3沉积，提示免疫因素在该病的发生中不起主要作用。 4、Ⅳ型胶原α链免疫荧光或免疫组化染色 TBMN患者的肾脏和皮肤组织Ⅳ型胶原α链染色通常无异常，因此也是区别TBMN与AS的重要手段。 五、诊断及鉴别诊断 1、诊断 TBMN临床以单纯镜下血尿为主要表现，部分患者可合并轻度蛋白尿和肾功能减退。肾脏病理以>50%的GBM弥漫变薄为特征（成人GBM<250 nm，2~11岁儿童<180 nm），且无GBM厚薄不均、致密层撕裂或分层或虫蚀样等改变。基因检测除了明确TBMN患者有无携带COL4An基因突变外，还可帮助与其他以血尿为主要表现的遗传性肾脏病（如MYH9相关肾病、遗传性C3肾小球病等）进行鉴别。这里需指出的是，TBMN仅为病理学诊断，对于明确致病基因或其他病因的TBMN患者，需相应对诊断进行修正[3,6]。TBMN在青少年血尿患者中并不少见，需注意提高对该病的认识，对于青少年出现血尿，家族中有类似病例的，需行肾活检以排除，以免漏诊、误诊。 2、鉴别诊断 TBMN需要与以血尿为主要表现的遗传性肾小球疾病如AS以及原发性肾小球疾病如IgA肾病（IgAN）、原发性FSGS等进行鉴别诊断。 （1）AS：AS以持续性镜下血尿、进行性肾功能衰竭、合并耳聋及眼部病变等肾外表现为临床特征，同时具有明确的遗传方式（85%的患者呈X连锁显性遗传，10%的患者呈常染色体显性遗传，另有约5%的患者呈常染色体隐性遗传）和典型的肾组织病理学改变（GBM可见厚薄不均，致密层撕裂、分层、虫蚀样或篮网样改变）。肾组织和皮肤Ⅳ型胶原α链染色在诊断Alport综合征中有重要的辅助作用。儿童AS患者可仅表现为单纯性血尿且GBM变薄可为唯一病理改变。 （2）IgAN：IgAN是全球最常见的原发性肾小球疾病之一，特征性病理改变为以IgA为主的免疫球蛋白在肾小球系膜区沉积继而引起弥漫性系膜细胞增生及不同程度系膜基质增多。IgAN多见于男性，肉眼血尿、合并蛋白尿以及发生肾功能不全的比例均高于TBMN。近20%的TBMN患者可合并IgA肾病，此外10%~39%的IgAN可出现GBM弥漫性变薄或局部断裂分层增厚及双轨样改变。少部分IgAN患者呈家族聚集性，其中约30%的病因实质为COL4An基因突变所导致。 （3）原发性FSGS：FSGS是基于病理的诊断，近年来在FSGS尤其是在家族性FSGS中发现COL4An是其主要的致病基因。近30%的成人遗传性FSGS和5%~10%的散发性FSGS为COL4A3-COL4A5基因突变所致。与原发性FSGS相比，合并FSGS的TBMN患者除多数有家族史外，临床上以非肾病综合征范围蛋白尿为主，且对激素及免疫抑制剂治疗反应差，足突多为节段性融合。 （4）与其他肾脏疾病鉴别：TBMN还必须与外科性血尿（如结石、肿瘤、结核等）、泌尿系感染、某些以血尿为主要表现的原发性肾小球疾病（如系膜增殖性肾炎、急性链球菌感染后肾炎等）以及继发性肾小球疾病（如紫癜肾、狼疮肾、血管炎肾损害等）相鉴别，可依据上述各病的临床特点、实验室检查和病理改变一一加以排除。 六、治疗 绝大部分TBMN呈良性肾小球疾病过程，预后良好。对于仅表现为血尿，而血压正常、肾功能正常的患者，无需特殊药物治疗；而对于出现大量蛋白尿或肾病综合征者，可用激素治疗；如合并有高血压，应将血压控制在正常范围；已有慢性肾功能衰竭者，可按肾衰治疗。避免感冒和过度劳累，定期监测血压和肾功能，避免不必要的治疗和肾毒性药物的应用，对本病无疑是有益的[7]。 七、预后 TBMN的预后虽较之AS相对较好，但相较普通人群发生高血压、蛋白尿以及肾功能进展的风险显著增加。TBM女性患者在生育前需临床评估有无高血压、蛋白尿或肾功能损害，并建议行基因检测明确有无携带致病基因突变。 参考文献 （上下滑动可查看） [1] Savige J, Rana K, Tonna S, Buzza M, Dagher H, Wang YY. Thin basement membrane nephropathy.Kidney Int. 2003;64(4):1169-1178. [2] Tryggvason K, Patrakka J. Thin basement membrane nephropathy.J Am Soc Nephrol. 2006;17(3):813-822. [3] Hirabayashi Y, Katayama K, Mori M, et al. Mutation Analysis of Thin Basement Membrane Nephropathy.Genes (Basel). 2022;13(10):1779. Published 2022 Oct 2. [4] Ramakrishnan M, Leslie SW. Thin Basement Membrane Nephropathy (Benign Familial Hematuria). In:StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; August 2, 2023. [5] Foster K, Markowitz GS, D'Agati VD. Pathology of thin basement membrane nephropathy.Semin Nephrol. 2005;25(3):149-158. [6] Kashtan CE. The nongenetic diagnosis of thin basement membrane nephropathy.Semin Nephrol. 2005;25(3):159-162. [7] Savige J, Gregory M, Gross O, Kashtan C, Ding J, Flinter F. Expert guidelines for the management of Alport syndrome and thin basement membrane nephropathy.J Am Soc Nephrol. 2013;24(3):364-375.  声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。 最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！ （来源：《肾医线》编辑部）

▎药明康德内容团队编辑 得益于有效的抗逆转录病毒疗法（ART），许多艾滋病毒（HIV）感染者可达到正常或接近正常的预期寿命。近年来，随着初始治疗方式的增加、转换治疗新方法的出现以及合并感染的有效管理，临床对于HIV感染的管理也在不断完善。 近期，国际抗病毒协会-美国分会（IAS-USA）根据最新临床循证医学证据进展，更新了《IAS-USA共识：抗逆转录病毒药物用于预防和治疗成人艾滋病毒感染（2024年）》，为临床艾滋病的预防、治疗、临床管理提供了最新专家建议。此外，该共识针对HIV实验室检测、高危风险人群的治疗，以及HIV预防提出了相关推荐建议，再次强调HIV感染者快速抑制病毒对个体健康的好处（检测不到=不会传播）。该共识发表于《美国医学会杂志》（JAMA）。《医学新视点》为您整理该共识核心内容，以飨读者。 截图来源：JAMA 所有HIV感染者均需要接受抗逆转录病毒疗法 所有HIV感染者均应接受抗逆转录病毒治疗，具体启动治疗推荐如下： 建议在确诊后尽快接受抗逆转录病毒治疗，理想情况下7天内应接受治疗，若个体已准备好就诊且未怀疑其合并有机会性感染的可能，则这7天包含了确诊当天或首次门诊就诊的时间（证据等级：AⅢ）； 应采用循证医学策略来解决以下问题：抗逆转录病毒治疗延迟（包含当天），存在影响或持续影响患者接受接受抗逆转录病毒治疗的情况，以及患者存在治疗依从性障碍的问题（证据等级：AⅡa）； 建议急性HIV感染或孕期女性接受抗逆转录病毒治疗（证据等级：AⅡa）； 对于大多数机会性感染患者，建议启动治疗2周内就进行抗逆转录病毒治疗： ——对于并无结核性脑膜炎证据的活动性肺结核患者，应在开始结核治疗后2周内开始抗逆转录病毒治疗，特别是CD4+细胞计数低于50个/μL的患者（证据等级：AⅠa）； ——对于结核性脑膜炎患者，应在确诊时立即开始大剂量皮质类固醇和结核病治疗，并在结核性脑膜炎得到控制时，根据患者临床改善和脑脊液参数情况，在2~4周内开始抗逆转录病毒治疗（证据等级：BⅠa）； ——对于隐球菌性脑膜炎患者，若存在可密切监测和治疗的颅内压升高和免疫重建炎症综合征（IRIS，艾滋病患者在抗逆转录病毒治疗后免疫恢复过程中出现的一组临床综合征），建议在开始抗真菌治疗后2~4周开始抗逆转录病毒治疗；若患者临床症状改善、颅内压得到控制、抗真菌治疗后脑脊液培养阴性，可继续密切监测的患者，建议在抗真菌治疗后2周开始抗逆转录病毒治疗；若未达到上述标准，则在抗真菌治疗4周后，开始抗逆转录病毒治疗（证据等级：BⅢ）； ——对于无症状的隐球菌抗原血症且腰椎穿刺阴性的抗逆转录病毒初始治疗患者，建议立即开始抗逆转录病毒治疗，优先考虑使用氟康唑（证据等级：BⅢ）； 对于新确诊癌症的HIV感染者，应立即开始抗逆转录病毒治疗，并注意用药时的药物相互作用影响（证据等级：AⅡa）； 初始抗逆转录病毒疗法方案的选择 在推荐的初始抗逆转录病毒治疗方案方面，本次共识建议与前一版本相同，大体如下： 对于大多数HIV感染者，初始治疗多推荐比克替拉韦（bictegravir）、多替拉韦（DTG）、整合酶抑制剂（InSTIs）的组合治疗方案，因为该方案具有高病毒抑制率、良好耐受性、罕见毒副作用、有限的药物相互作用、高耐药屏障和低药物负担（证据等级：AⅠa）； 初始抗病毒治疗方案中核苷类或核苷类反转录酶抑制剂（NRTI）重要构成，包括丙酚替诺福韦（TAF）或替诺福韦（TDF），以及恩曲他滨（FTC）或拉米夫定（3TC）（证据等级：AⅠa）； 初始抗病毒治疗复方单片制剂推荐多替拉韦或拉米夫定（DTG/3TC）（证据等级：AⅠa）。但如果检测到患者拉米夫定耐药，或HIV RNA水平≥500000 copies/ml，或合并乙肝病毒感染，则不建议使用DTG/3TC（证据等级：AⅠa），因此，如果没有上述相关检查结果，则不建议使用DTG/3TC作为初始治疗方案。此外，由于妊娠期使用DTG/3TC的临床数据有限，不建议在此期间使用；类似地，对于CD4+细胞计数＜200个/μL的个体，初始治疗使用DTG/3TC的数据也比较有限。 在耐药检测结果出来之前，若怀疑患者整合酶抑制剂耐药，则建议使用含达芦那韦（DRV）加强方案，特别是既往接受长效卡替拉韦（CAB-LA）作为暴露前预防（PrEP）的个体（证据等级：AⅡb）。若排除耐药性，则可替换为整合酶抑制剂或非核苷类反转录酶抑制剂为基础的治疗策略。 对于使用丙酚替诺福韦或替诺福韦/恩曲他滨或拉米夫定作为暴露前预防期间感染HIV-1的感染者，在获得耐药性结果之前，可考虑使用比克替拉韦联合丙酚替诺福韦或替诺福韦/恩曲他滨或拉米夫定。但耐药结果出来后，应根据实际情况告知患者应使用哪种治疗方案。 图片来源：123RF 体重增加和合并心脏代谢风险的HIV感染者治疗 不同抗逆转录病毒药物带来的体重变化存在差异，大部分情况下，接受抗逆转录病毒治疗的患者体重变化＜5%，也有少部分患者体重会增加10%。目前，临床正在探索关于用药后体重增加的预测和决定因素，以及用药后体重增加能否逆转（临床实际较少观察到患者体重恢复至用药前）。共识相关建议如下： 对于开始或转换使用整合酶抑制剂或丙酚替诺福韦方案的个体，建议在基线时，以及每6个月测量和记录一次体重和体重指数，以识别体重过度增加的个体（证据等级：AⅡa）； 建议在每次临床访视时测量血压，以及时诊断和治疗高血压（证据等级：AⅢ）； 不建议因体重增加（证据等级：BⅠa）、高血压（证据等级：BⅢ）或胰岛素抵抗（证据等级：BⅢ）而更改治疗方案； 对于高风险或患有心血管疾病且正在接受阿巴卡韦的患者，如有其他可用有效方案，应改用不含阿巴卡韦的治疗方案（证据等级：AⅡb）； 对于开始抗逆转录病毒治疗的患者，特别是接受整合酶抑制剂、丙酚替诺福韦方案后体重增加（证据等级：AⅢ），以及由于高血压、胰岛素抵抗/糖尿病、吸烟、其他因素导致心血管疾病风险增加（证据等级：AⅢ），建议进行相关潜在心脏代谢并发症和改变生活方式（运动和饮食）的咨询。 10年心血管疾病风险≥20%或低密度脂蛋白胆固醇水平≥4.92 mmol/L（190 mg/dl）的HIV感染者，应接受高强度他汀治疗；糖尿病患者应至少接受中等强度他汀治疗（证据等级：AⅠa）； 年龄40~75岁，10年心血管疾病风险5%~20%（低或中等风险）的HIV感染者，应接受至少一种中等强度他汀治疗，如4 mg匹伐他汀（证据等级：AⅠa）、20 mg阿托伐他汀（证据等级：AⅡa）、10 mg瑞舒伐他汀（证据等级：AⅡa）。 对于10年心血管疾病风险＜5%的HIV感染者，仍建议使用中等强度他汀治疗（证据等级：CⅠa），支持这一建议主要是考虑到存在心血管疾病风险增加因素、HIV风险增强因素（延迟抗逆转录病毒治疗启动史、当前/最低CD4+细胞计数＜350个/μL、HIV治疗失败、代谢综合征、脂肪代谢障碍、脂肪肝相关疾病、合并丙肝感染）。 抗逆转录病毒疗法和预防HIV感染的未来趋势 新的长效抗逆转录病毒疗法即将问世。2024年10月时，仅有一种长效注射抗逆转录病毒疗法（长效卡替拉韦联合长效利匹韦林）获批上市，用法为每月一次或每两月一次。其他临床方案也正在研发中，如每周一次的islatravir联合lenacapavir。一项2期随访研究发现，每周接受较低剂量（2 mg）的islatravir治疗，第48周时可达到与比克替拉韦/丙酚替诺福韦/恩曲他滨相当的病毒高抑制率，且不影响淋巴细胞计数水平。 目前，已开展几项关于广谱中和抗体（bNAb）应用于HIV感染者，以维持HIV RNA抑制的探索性研究，如2种广谱中和抗体与lenacapavir联用，以及单种广谱中和抗体与卡替拉韦联用。简化抗逆转录病毒疗法是过去十多年来一贯的目标，每日一片的lenacapavir/比克替拉韦临床3期研究正在进行中。 MK-8527是一种核苷类反转录酶易位抑制剂，目前正在进行每月口服一次剂量的相关2期临床试验。静脉注射和皮下批注长效广谱中和抗体组合（被动免疫）正在研发中，用于预防HIV感染。一种间隔4个月肌内注射的长效卡替拉韦也正在开展相关临床试验。 小结 随着HIV感染疗法的不断改进，临床提出了更多方案，如耐受性良好和高效的口服方案，以及针对那些不愿意接受治疗或难以坚持日常治疗的人提供的长效注射方案。此外，针对HIV感染者维持健康的新策略也在更新，如扩大他汀类药物的适应证，以减少心血管事件的发生等。每日口服暴露前预防口服药物或长效注射剂，是预防和早日终结艾滋病的关键。 附：该共识相关推荐建议强度和证据等级说明 点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问JAMA官网阅读完整论文。 推荐阅读 欢迎投稿：学术成果、前沿进展、临床干货等主题均可，点此了解投稿详情。 参考资料 [1] Gandhi RT, Landovitz RJ, Sax PE, et al. Antiretroviral Drugs for Treatment and Prevention of HIV in Adults: 2024 Recommendations of the International Antiviral Society–USA Panel. JAMA. Published online December 01, 2024. doi:10.1001/jama.2024.24543 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医学新视点」微信公众号留言联系。 如有其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com 分享，点赞，在看，传递医学新知