Retinoblastoma

撰文丨王聪编辑丨王多鱼排版丨水成文致癌突变在正常人体组织中普遍存在，人体内有着数万亿个细胞，致癌突变在这些正常细胞中突变存在，然而，这些致癌突变通常并不会引起癌症，这也导致了癌症实际上并不常见。同样，在小鼠嵌合体中，携带致癌突变的细胞能为成年组织提供正常细胞，而不会引发癌症。那些通过正常发育而避开癌症的细胞谱系与少数最终罹患癌症的细胞谱系有何不同，目前尚不清楚。2025 年 4 月 30 日，四川大学华西医院陈大年教授作为第一作者，联合多伦多大学西奈山医院 Rod Bremner 教授团队在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为：Cell cycle duration determines oncogenic transformation capacity 的研究论文。该研究发现，细胞分裂周期在易患癌的细胞类型中更快，证实了细胞周期快是新发现的癌症易感性预测指标。肿瘤具有典型的癌症特征；因此，研究团队寻找了区分易患癌症的细胞谱系和抗性细胞谱系的特征。在这项最新研究中，研究团队发现，总细胞周期持续时间（Tc）可预测多种肿瘤类型的转化易感性。易患癌症的 Rb 和 p107 缺陷的视网膜（Rb 又称 Rb1， p107 又称 Rbl1）在细胞凋亡、衰老、免疫监视、血管生成、DNA 修复、极性和增殖等方面存在缺陷。干扰 SKP2-p27-CDK2/CDK1 轴能够阻断癌症，且不影响这些特征。因此，癌症的形成不仅仅取决于其标志性特征的存在。值得注意的是，研究团队测试的每一个肿瘤抑制突变都增加了 Tc，而视网膜母细胞瘤细胞起源细胞的 Tc 是耐药谱系的一半。Tc 还区分了 Rb-/- 垂体癌的起源细胞。在肺部，Rb 和 p53 的缺失会将神经内分泌细胞转化，而 KrasG12D 或 BrafV600E 突变则会将肺泡Ⅱ型细胞转化。最短的 Tc 始终能确定细胞起源，无论突变发生的时间如何。因此，相对 Tc 是一个标志，它在多种情况下区分了易患癌和抗癌的细胞谱系，解释了突变细胞如何在不引发细胞凋亡、衰老或免疫监视的情况下逃脱转化。总的来说，该研究发现了易患癌细胞的共同特征——它们的细胞分裂周期比抗肿瘤细胞更快。Nature 期刊同期配发了题为：The cell-division cycle is faster in cell types prone to forming cancer 的新闻与评论文章，该文章指出，易患癌的细胞相比抗癌细胞的分裂周期更快，细胞周期快可作为一种癌症易感性预测的新指标。论文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-025-08935-x设置星标，不错过精彩推文开放转载欢迎转发到朋友圈和微信群 微信加群 为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。点在看，传递你的品味

来自南加州大学通过研究开发了一种名为EchoBack-CAR T细胞，其有望成为实体肿瘤治疗的“游戏规则改变者”。 癌症治疗的战场上，免疫细胞如同机体的“特种部队”，而CAR-T细胞疗法则是近年来备受瞩目的“尖兵利器”。然而，面对狡猾的实体肿瘤，传统的CAR-T细胞疗法常常力不从心，就像战士们在战场上遇到了坚固的堡垒难以攻克。 近日，南加州大学的研究人员在《Cell》上发表了一项题为“Engineering sonogenetic EchoBack-CAR T cells”的研究报告，开发出了一种名为EchoBack-CAR T细胞的新技术，有望成为实体肿瘤治疗的“游戏规则改变者”。 癌症一直是医学界的“头号公敌”。诸如手术、化疗和放疗等传统治疗方法虽然在一定程度上能控制肿瘤，但往往伴随着巨大的副作用和身体损伤。近年来随着免疫学的飞速发展，免疫疗法逐渐崭露头角成为癌症治疗的新希望。其中CAR-T细胞疗法更是被誉为“活细胞药物”，其能通过改造患者自身的T细胞使其能够精准识别并攻击癌细胞。然而，尽管CAR-T细胞疗法在血液肿瘤治疗中取得了巨大成功，但在实体肿瘤治疗中却面临诸多挑战，如靶向错误、细胞耗竭和持久性不足等。 在这项研究中，研究人员通过创新性设计成功开发出了EchoBack-CAR T细胞，为实体肿瘤治疗带来了新的曙光。EchoBack-CAR T细胞的核心优势在于其独特的设计和卓越的性能。 研究人员筛选出一种超敏感的热休克启动子，并将其与CAR信号的正反馈环路整合，使得EchoBack-CAR T细胞能在聚焦超声（FUS）刺激下实现持久的CAR表达。以针对神经节苷脂GD2的EchoBack-hGD2CAR T细胞为例，其在3D胶质母细胞瘤（GBM）模型中展现出了强大的细胞毒性和持久性。在小鼠实验中，EchoBack-hGD2CAR T细胞能有效抑制GBM的生长，且没有出现靶向错误的毒性反应，同时还能表现优于传统的CAR T细胞的功能。 单细胞RNA测序进一步揭示了EchoBack-CAR T细胞相较于标准CAR T细胞具有更强的细胞毒性和更低的耗竭水平。此外，EchoBack设计还被成功应用于前列腺癌治疗，针对前列腺特异性膜抗原（PSMA）的EchoBack-PSMACAR T细胞也展现了持久的肿瘤抑制效果和最小的靶向错误毒性。 EchoBack-CAR T细胞的亮点可以概括为精准、持久和安全。首先，其能通过聚焦超声进行远程控制，精准定位到肿瘤位置并激活，避免了对健康组织的误伤。这种“指哪儿打哪儿”的能力就像给战士们配备了先进的导航系统，让其能精准地找到并攻击肿瘤细胞。 其次，EchoBack-CAR T细胞在激活后能够持续作战至少五天，而传统的CAR-T细胞通常只能维持24小时左右，这意味着患者在接受治疗时或许不再需要频繁地往返医院，大大减轻了治疗负担。最后，EchoBack-CAR T细胞在设计上具有独特的“回声”机制，其能感知肿瘤细胞的存在并做出反应，同时在离开肿瘤区域后会逐渐降解，并能避免对正常组织的攻击，这种“智能”设计让EchoBack-CAR T细胞在安全性和有效性之间达到了完美的平衡。 EchoBack-CAR T细胞的开发是南加州大学研究人员在癌症免疫治疗领域的一项重大突破。他们通过巧妙的基因工程和生物技术手段赋予了CAR-T细胞全新的功能。这些细胞就像是装备了“超声雷达”的“超级战士”，能在接收到超声信号后迅速启动并持续不断地攻击肿瘤细胞。这种技术的出现不仅解决了传统CAR-T细胞疗法在实体肿瘤治疗中的诸多问题，还为未来的癌症治疗提供了一种全新的思路。 在实验中，研究人员将EchoBack-CAR T细胞应用于包括前列腺癌和胶质母细胞瘤在内的多种肿瘤模型，研究结果表明，这些细胞在肿瘤抑制方面表现出了显著的优势。与传统的CAR-T细胞相比，EchoBack-CAR T细胞不仅能更有效地杀死肿瘤细胞，还能够保持更长时间的活性，同时还减少了细胞耗竭的现象。这就好比战士们在战场上不仅能够持续作战，还能够保持旺盛的战斗力，这对于抗击癌症这种“顽固敌人”来说至关重要。 此外，EchoBack-CAR T细胞的设计还具有很强的适应性，研究人员指出，这种技术可以作为一种模块化工具，应用于其他类型的实体肿瘤治疗，如乳腺癌和视网膜母细胞瘤等。这意味着EchoBack-CAR T细胞不仅能为当前的癌症患者带来希望，还可能在未来成为一种广泛适用的免疫治疗手段。 最后，研究者表示，EchoBack-CAR T细胞的出现让科学家们看到了癌症治疗的未来。这种“超级战士”细胞不仅具备精准打击肿瘤的能力，还能够持久作战并确保治疗的安全性，为那些难以治疗的实体肿瘤患者带来了新的希望。随着技术的不断发展和完善，我们有理由相信，EchoBack-CAR T细胞将成为癌症免疫治疗领域的一颗璀璨明珠，为人类战胜癌症的征程增添强大的动力。（生物谷Bioon.com） 参考文献： Longwei Liu,Peixiang He,Yuxuan Wang，et al. Engineering sonogenetic EchoBack-CAR T cells, Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.02.035.

编者按：对于那些对卡介苗（BCG）治疗无应答的非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC），临床医生与研究人员正积极探寻新的治疗策略。其中溶瘤病毒疗法作为一种新兴手段，已展现出一定潜力。在2025年欧洲泌尿外科协会年会（EAU25）上，南加州大学（USC）Siamak Daneshmand教授介绍了两项溶瘤病毒相关研究（BOND-003 P队列和PIVOT-006研究）。《肿瘤瞭望-泌尿时讯》特邀Siamak Daneshmand教授分享这种溶瘤病毒的作用机制，以及该方案的安全性与疗效，并对未来的研究方向进行展望。01《肿瘤瞭望-泌尿时讯》您在大会上分享了两项关于Cretostimogene grenadenorepvec的研究。作为一种特异性靶向尿路上皮癌细胞的溶瘤病毒，该药物的分子机制是什么？Siamak Daneshmand 教授：大家好，我是来自美国南加州大学（USC）的Siamak Daneshmand。在此次会议上，我们分享了两项摘要，一项是BOND-003研究中的P队列，专门针对BCG无应答的乳头状病变患者；另一项是PIVOT-006研究。Cretostimogene grenadenorepvec是一种条件性复制的溶瘤腺病毒。它通过结合膀胱癌细胞上广泛表达的柯萨奇病毒受体（Coxsackie and adenovirus receptor，CAR）进入肿瘤细胞。该病毒携带GM-CSF基因，并通过Rb-E2F1通路发挥作用。病毒进入肿瘤细胞后，在细胞内选择性复制并导致细胞裂解，从而释放肿瘤相关抗原，进而激活免疫系统产生继发性抗肿瘤反应。也就是说，该药物通过“溶瘤+免疫激活”的双重机制起效。在以往的研究中，该药物在治疗高级别、BCG无应答的NMIBC患者中表现出良好的疗效。而BOND-003 P队列研究的独特之处在于，它首次聚焦于仅有乳头状病变、无CIS的患者群体。Dr. Siamak Daneshmand：Hi everyone, this is Siamak Daneshmand from USC in Los Angeles, California. Yes, we presented two abstracts here. One was the BOND-003 study, Cohort P, which is a new cohort specifically for patients with BCG-unresponsive papillary disease. The other study was PIVOT-006.To answer your question, Cretostimogene grenadenorepvec is a conditionally replicating oncolytic adenovirus. It targets bladder cancer cells by binding to the Coxsackie and Adenovirus Receptor (CAR), which is highly expressed on most urothelial cancer cells. This virus is engineered to encode the GM-CSF gene and works through the Rb-E2F1 pathway.Once the virus enters the cancer cell, it replicates selectively, leading to tumor cell lysis. This process releases tumor-associated antigens, which activate the immune system and trigger a secondary immune-mediated antitumor effect. In essence, the drug operates via a dual mechanism: direct destruction of cancer cells and induction of an anti-tumor immune response.Previous trials have already shown its clinical activity in high-grade, BCG-unresponsive NMIBC. What makes the BOND-003 Cohort P trial unique is its focus on papillary-only disease, excluding CIS, which was the main population studied in earlier trials.02《肿瘤瞭望-泌尿时讯》该药物在中高危NMIBC患者中的疗效和安全性如何？Siamak Daneshmand 教授：BOND-003研究已经开展了一段时间，我们对该药物的安全性已有较好的了解。整体耐受性非常好，未观察到3级或4级的不良事件。最常见的不良反应是局部膀胱症状，如排尿疼痛、尿频等，这在常规膀胱腔内治疗中都比较典型。关于中危患者的疗效，目前我们正在通过PIVOT-006研究进一步评估。根据AUA的风险分类，中危NMIBC包括复发性、低级别乳头状肿瘤、直径大于3 cm的肿瘤、以及小的高级别Ta病灶。虽然最终数据尚未公布，但根据既往研究结果，我们对其安全性已有信心，疗效也展现出良好前景。正在进行的试验将有助于确认其在更广泛患者群体中的作用。Dr. Siamak Daneshmand：The BOND-003 trial has been running for quite some time, so we have a good understanding of the safety profile of this agent. It’s very well tolerated, with no grade 3 or 4 adverse events reported. The most common side effects are local bladder symptoms, such as dysuria, urinary frequency, and irritation—very typical of any intravesical therapy.When it comes to efficacy in intermediate-risk patients, that’s where the PIVOT-006 trial comes in. According to the AUA classification, intermediate-risk NMIBC includes recurrent low-grade papillary tumors, tumors over 3 cm, and small high-grade Ta lesions. Although final data are still pending, we already know from earlier studies that the therapy is safe and shows promise, and the ongoing trials will help confirm its role in this broader patient population.03《肿瘤瞭望-泌尿时讯》是否存在分子标志物（如PD-L1、TMB）可以预测Cretostimogene grenadenorepvec在BCG无应答NMIBC中的疗效？Siamak Daneshmand 教授：是的，这正是目前的难点所在。目前我们尚未找到任何可以可靠预测疗效的分子标志物。这是未来研究中亟需突破的关键点。我们知道该病毒靶向的受体（即CAR）在大多数膀胱癌细胞中都有表达，这也解释了其在广泛患者群体中的疗效。但我们还没找到能帮我们判断这种治疗（或其他治疗）是否更适合某个患者的生物标志物。这类信息对未来制定治疗方案的先后顺序至关重要，能帮助我们判断哪些患者更适合某种治疗方案，而排除其他方案。这是优化患者治疗效果和实现个性化护理的关键一步。Dr. Siamak Daneshmand：Yes, that’s the issue right now. The problem is that we don’t currently have any molecular markers that reliably tell us who will respond and who won’t. I think that’s something we really need to focus on moving forward. For now, we do know that the receptors targeted by this therapy are present in most bladder cancer cells, which explains why we’re seeing efficacy across a broad patient population. But we haven’t yet identified biomarkers that can help us determine whether this treatment—or another—would work better for an individual patient. This kind of information will be very important for future sequencing of therapies, helping us determine which patients are appropriate candidates for one option over another. It's a critical next step in optimizing patient outcomes and personalizing care.04《肿瘤瞭望-泌尿时讯》您和团队未来会围绕这一疗法开展哪些研究探索？Siamak Daneshmand 教授：未来还有很多值得探索的领域。我们的重点之一是评估该疗法在低级别病变中的疗效，这正是PIVOT-006研究的目标。同时，我们也希望进一步了解耐药机制，有的患者虽然表达了CAR受体，却无应答。此外，我们也在进行多项基于尿液的相关性研究，以寻找可能预测疗效的生物标志物。这些研究将为量身定制治疗方案提供关键依据，并可能在不久的将来改变我们治疗NMIBC的方式。每一项新试验和数据集都将提供证据，我们希望优化这种治疗方法，为患者提供更个性化、更有效的治疗选择。Dr. Siamak Daneshmand：There’s still so much more to investigate. One of our top priorities is to understand its efficacy in low-grade disease, which is being addressed in PIVOT-006. Another area of interest is unraveling mechanisms of resistance—why some patients don’t respond, despite having the CAR receptor.We’re also conducting several urine-based correlative studies to identify biomarkers that may predict treatment response. These studies will provide critical insights for tailoring therapy and could transform how we approach NMIBC in the near future. With every new trial and dataset, we hope to refine this therapy and offer more personalized, effective options for our patients.研究简介01BOND-003 队列 P—— 一项膀胱内输注 cretostimogene grenadenorepvec 治疗高危单纯乳头状卡介苗无应答非肌层浸润性膀胱癌的多国单臂研究（进行中的试验）研究背景高危卡介苗无应答非肌层浸润性膀胱癌（HR BCG-UR NMIBC）患者的治疗选择有限。目前，美国食品药品监督管理局（FDA）仅批准了针对合并原位癌（CIS）的BCG无应答患者的治疗方案。因此，临床上对安全有效且耐受性良好的保膀胱治疗方案存在显著未满足需求，这对单纯乳头状BCG无应答患者（可能占多数BCG-UR NMIBC患者）尤为重要。Cretostimogene grenadenorepvec 是一种具有双重作用机制的溶瘤免疫疗法。Cretostimogene grenadenorepvec可选择性地在视网膜母细胞瘤（Rb）-E2F通路异常的膀胱癌细胞内复制并裂解癌细胞，随后释放病毒及肿瘤特异性抗原启动抗肿瘤免疫反应，同时通过粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）转基因（一种强效细胞因子）进一步增强免疫激活。该药物已获FDA针对合并CIS的BCG-UR高危NMIBC的快速通道及突破性疗法认定。基于上述资料，BOND-003队列P研究（NCT044552591）设计为多国单臂临床试验，旨在评估膀胱内输注cretostimogene grenadenorepvec治疗高危单纯乳头状 BCG-UR NMIBC的有效性和安全性。研究方法纳入标准：年龄≥18岁，ECOG体能状态评分0-2，研究入组前90天内组织学确诊为BCG无应答的高级别Ta/T1期乳头状病变（无 CIS）。末次足量BCG治疗后6个月内复发高级别Ta/T1肿瘤，或单次诱导疗程BCG后复发高级别T1肿瘤的患者符合入组条件。治疗前需确认无残留膀胱癌。膀胱内输注cretostimogene grenadenorepvec将联合DDM（一种增强腺病毒递送的辅料），诱导期每周1次共6剂，随后每季度1次共3剂维持治疗至第12个月，之后每6个月1次至第36个月，允许再诱导治疗。主要疾病评估包括系列膀胱镜检查、尿细胞学、轴向影像学检查及第12个月强制性活检（病理样本集中审核）。主要终点为全因无事件生存期（EFS），次要终点包括无复发生存期、无进展生存期、无根治性膀胱切除生存期、膀胱癌特异性生存期、安全性及至下次干预时间。探索性终点包括患者报告的生活质量和生物标志物分析。研究已在美国和日本选定了35+临床中心，筛查及患者入组工作已启动。02PIVOT-006 - 一项3期随机研究，比较膀胱内注射cretostimogene grenadenorepvec辅助治疗与监测中危非肌层浸润性膀胱癌的效果（进行中的试验）研究背景美国国家综合癌症网络（NCCN）膀胱癌指南建议对确诊为中危非肌层浸润性膀胱癌（IR NMIBC）的患者进行辅助膀胱灌注治疗或监测。尽管如此，高达60%的患者会出现复发，而且IR NMIBC疾病的治疗普遍缺乏一级证据。因此，对于IR-NMIBC患者，既存在知识缺口，也存在改进疗法的医疗需求。Cretostimogene grenadenorepvec是一种具有双重作用机制的溶瘤免疫疗法。它选择性地在视网膜母细胞瘤(Rb)-E2F通路改变的膀胱癌细胞中复制并裂解这些细胞。随后释放病毒和肿瘤特异性抗原，启动抗肿瘤免疫激活，而强效细胞因子GM-CSF转基因会进一步增强这种激活。Cretostimogene grenadenorepvec已获得美国FDA快速通道和突破性疗法认定，用于治疗伴有原发性膀胱癌(CIS)的高危、BCG无反应性非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)。基于这些数据的有力支持，PIVOT-006 (NCT06111235) 被设计为一项多国随机 3 期临床试验，旨在评估 Cretostimogene grenadenorepvec在 IR NMIBC 患者中辅助治疗与监测治疗的疗效和安全性。研究方法入选标准包括随机分组后90天内经组织学确诊为IR-NMIBC（符合AUA/SUO指南的定义）。分层因素包括是否接受单剂量围手术期化疗和肿瘤分级。患者（约364例）将按1:1的比例随机分配，接受TURBT术后随访或膀胱灌注Cretostimogene grenadenorepvec治疗。如果在随访组中发现IR-NMIBC复发，则患者将有资格接受膀胱灌注Cretostimogene grenadenorepvec治疗。膀胱内注射cretostimogene grenadenorepvec与DDM（一种增强腺病毒递送的赋形剂）联合使用，诱导期每周给药6次，随后在第3个月和第6个月进行3周维持治疗，最终在第9个月和第12个月进行单次膀胱内注射。主要疾病评估包括连续膀胱镜检查、尿液细胞学检查、轴向成像和病理样本的集中审查。主要结果指标是无复发生存期（RFS）。次要结果指标包括安全性、无进展生存期和下次干预时间。探索性结果指标包括健康相关生活质量和生物标志物分析。该试验获得了SUO-临床试验联盟（SUO-CTC）和膀胱癌宣传网络（BCAN）的支持。已选定90多个临床中心。患者筛选和入组工作正在进行。Siamak Daneshmand 教授美国南加州大学(USC)泌尿肿瘤学主任复杂生殖细胞肿瘤管理和晚期睾丸癌化疗后保留神经的腹膜后淋巴结清扫术(RPLND)方面的领先权威，并且是美国治疗该疾病最多的外科医生之一。AUA非肌层浸润性膀胱癌指南专家组成员，也是AUA睾丸癌指南专家组成员。目前担任SUO临床试验联盟 (SUO-CTC) 膀胱部门的主席。现任AUA西部分会秘书。连续13年被评为“美国顶级癌症医生”之一。（来源：《肿瘤瞭望-泌尿时讯》编辑部）声 明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。