This phase II trial studies how well v-akt murine thymoma viral oncogene homolog 1 (Akt) inhibitor MK2206 works in treating patients with previously treated colon or rectal cancer that has spread from the primary site to other places in the body or nearby tissue or lymph nodes and cannot be removed by surgery. Akt inhibitor MK2206 may stop the growth of tumor cells by blocking some of the enzymes needed for cell growth.

开始日期2013-03-01

申办/合作机构

National Cancer Institute

NCT01783171

/ Completed临床1期IIT

A Phase I Trial of Dinaciclib (SCH727965) and MK-2206 in Metastatic Pancreatic Cancer With an Expansion Cohort in Advanced Pancreatic Cancer

This randomized phase I trial studies the side effects and best dose of dinaciclib and Akt inhibitor MK2206 in treating patients with pancreatic cancer that cannot be removed by surgery. Dinaciclib and Akt inhibitor MK2206 may stop the growth of tumor cells by blocking some of the enzymes needed for cell growth.

开始日期2013-01-15

申办/合作机构

National Cancer Institute

NCT01776008

/ Terminated临床2期IIT

A Phase II Trial of Neoadjuvant MK-2206 in Combination With Either Anastrozole if Postmenopausal or Anastrozole and Goserelin if Premenopausal in Women With Clinical Stage 2 or 3 PIK3CA Mutant Estrogen Receptor Positive and HER2 Negative Invasive Breast Cancer

This phase II trial studies how well Akt inhibitor MK-2206 (MK-2206) and anastrozole with or without goserelin acetate works in treating patients with stage II-III breast cancer. MK-2206 may stop the growth of tumor cells by blocking some of the enzymes needed for cell growth. Estrogen can cause the growth of breast cancer cells. Hormone therapy using anastrozole and goserelin acetate may fight breast cancer by blocking the use of estrogen by the tumor cells. Giving MK-2206, anastrozole, and goserelin acetate together may kill more tumor cells.

开始日期2013-01-01

申办/合作机构

National Cancer Institute

100 项与 MK-2206 相关的临床结果

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100 项与 MK-2206 相关的专利（医药）

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项与 MK-2206 相关的文献（医药）

2026-12-01·MOLECULAR BIOLOGY REPORTS

Cistanoside A decreases Tau hyperphosphorylation and neuronal apoptosis through the AKT/GSK3β pathway in okadaic acid-induced in vivo and in vitro models of Alzheimer’s disease

Article

作者: Zhang, Yueqi ; Cui, Huimin

BACKGROUND:

The multifactorial nature of Alzheimer's disease (AD) pathogenesis has driven the search for therapeutic agents with low toxicity that can act on multiple targets. Cistanoside A (Cis A), a bioactive compound derived from Cistanches Herba, exhibits anti-inflammatory, antioxidant, and antiapoptotic effects. Given that these processes are implicated in AD progression, we propose that Cis A may be a promising candidate for AD therapy.

METHODS:

We employed an okadaic acid (OA)-induced rat model in vivo and SH-SY5Y cells in vitro. Cognitive function was assessed using the Morris water maze and novel object recognition tests. Hematoxylin and eosin and Nissl staining were performed to evaluate histopathological changes. Neuronal damage was assessed using the Cell Counting Kit-8 assay for cell viability, TUNEL staining for apoptosis, and western blotting for protein expression. Mitochondrial damage was examined using JC-1 and MitoSOX Red staining.

RESULTS:

Cis A significantly improved cognitive deficits. It attenuated OA-induced apoptosis, restored mitochondrial membrane potential, and reduced reactive oxygen species levels in rats and SH-SY5Y cells by inhibiting hyperphosphorylation of Tau protein via the AKT/GSK3β pathway. Furthermore, the protective effect of Cis A was attenuated by MK-2206 and AKT knockdown in vitro.

CONCLUSION:

Cis A significantly improves cognitive function and reduces AD-related pathology, highlighting its potential as a therapeutic candidate for AD.

2026-09-01·JOURNAL OF ETHNOPHARMACOLOGY

Dendrobium officinale extends lifespan in yeast and Drosophila via context-dependent PI3K-AKT modulation

Article

作者: Zhao, Lichun ; Jiang, Min ; Li, Lei ; Sun, Zhengqiong ; Zhang, Lei ; Chen, Yongxing

ETHNOPHARMACOLOGICAL RELEVANCE:

Dendrobium officinale Kimura et Migo (Tiepi Shihu), a yin-nourishing tonic in traditional Chinese medicine, has been historically used for health maintenance and longevity promotion.

AIM OF THE STUDY:

We evaluated the anti-aging effects of D. officinale whole powder (DOP) and a non-polysaccharide fraction (DOE) and explored underlying mechanisms focusing on conserved PI3K-AKT signaling.

MATERIALS AND METHODS:

Network pharmacology was applied to predict aging-related targets and enriched pathways. Anti-aging activity was assessed in yeast (Saccharomyces cerevisiae) and female flies (Drosophila melanogaster) using lifespan and healthspan assays, a high-sugar diet challenge, and pathway readouts via qRT-PCR and Western blotting. In RAW264.7 macrophages, the PI3K inhibitor LY294002 and the AKT inhibitor MK-2206 were used to evaluate pathway dependence.

RESULTS:

Network pharmacology identified 355 overlapping targets, enriched in PI3K-AKT, MAPK, Ras, and HIF-1 pathways. We found that dihydroconiferyl alcohol, homovanillyl alcohol, and taxifolin extended yeast lifespan, and these effects were abolished in yeast mutants defective in key aging-related genes. In flies, DOP extended female lifespan, improved climbing performance, and mitigated high-sugar diet-induced lifespan loss and hyperglycemia, accompanied by reduced AKT phosphorylation under dietary stress and enhanced FOXO-associated responses. DOE also extended lifespan, increased AKT/S6K phosphorylation and reduced FOXO in flies. D. officinale was associated with context-dependent modulation of innate immune-related gene expression. However, DOE suppressed AKT activity and increased FOXO in RAW264.7 cells; co-treatment with MK-2206 abolished DOE-induced changes.

CONCLUSIONS:

D. officinale exerts anti-aging effects in yeast and Drosophila models, while mammalian macrophages support a mechanistic role for context-dependent PI3K-AKT signaling regulation. Its distinct fractions act in a context-dependent manner, with AKT serving as a central regulatory node and FOXO-associated responses, supporting its ethnopharmacological use as a longevity-promoting herb.

2026-08-01·MELANOMA RESEARCH

Novel uveal melanoma patient-derived cell line and organoid models show increased treatment resistance compared with commercially available cell lines

Article

作者: Armitage, James A. ; Dalvin, Lauren A. ; Ong, Hien ; Miley, David R. ; Burr, Stephanie D.

The objective of this study was to compare drug response of uveal melanoma patient-derived cell lines (PDLs) and patient-derived organoids (PDOs) with response of commercially available cell lines and contextualize laboratory outputs in terms of clinical trial results. Uveal melanoma commercial cell lines, PDLs, and PDOs were treated with drugs that were ultimately utilized in clinical trials. Four treatments were chosen for promising laboratory results that failed to yield clinical response, while darovasertib was a surrogate positive control given initial favorable clinical trial data in the neoadjuvant setting. Drug concentrations were matched to laboratory work that supported progression to clinical trials. Viability was measured using PrestoBlueHS Cell Viability Reagent. Commercial cell lines showed promising viability reduction similar to prior laboratory results with treatments, including 5-μM darovasertib, 700-nM selumetinib, 700-nM selumetinib + 1000-nM MK-2206, 500-nM sotrastaurin + 1000-nM alpelisib, and 100-nM trametinib, with overall viability reduced to 32.5% for all drugs. However, PDLs (viability 52.8%) and PDOs (viability 80.4%) showed more treatment resistance ( P < 0.05), better simulating ultimate lack of efficacy found in clinical trials. While uveal melanoma with BAP1 loss demonstrated greater treatment resistance under some conditions, other factors such as cell morphology or culture in a three-dimensional environment appeared to be more consistent drivers of therapeutic sensitivity. PDLs and PDOs may more accurately represent uveal melanoma clinical response. Demonstrating efficacy of novel therapeutics in these models could improve the likelihood of successful translation for future clinical trials, but future studies are needed to define clinically meaningful in-vitro response thresholds.

项与 MK-2206 相关的新闻（医药）

2026-08-20

·中国实用妇科与产科杂志

GDF15单抗筛选及其联合卡铂逆转卵巢癌铂耐药的研究

本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》2026,42(5)：560-564 DOI：10.19538/j.fk2026050115 【引用本文】李泓瑶，孙怡，徐梦珂，等.GDF15单抗筛选及其联合卡铂逆转卵巢癌铂耐药的研究［J］.中国实用妇科与产科杂志，2026,42(5)：560-564. 作者：李泓瑶，孙怡，徐梦珂，赵丹基金项目：北京市自然科学基金（7252116）作者单位：国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院，北京 100021 通信作者：赵丹，电子信箱：zhaodan@cicams.ac.cn 卵巢癌作为女性生殖系统致死率最高的恶性肿瘤之一，因早期症状隐匿且易发生转移，多数患者在初诊时已处于晚期［1］。含铂化疗仍是当前卵巢癌一线治疗的基础方案，但肿瘤细胞对铂类药物的获得性耐药普遍发生，显著限制治疗获益并成为复发与死亡的主要原因［2］。因此，识别肿瘤微环境中参与耐药调控的关键分子并建立可转化的干预策略，是改善铂耐药卵巢癌预后的重要突破口［3］。生长分化因子15 （growth differentiation factor，GDF15）在最新研究中被认定为GDF家族的一个重要成员［4］。越来越多研究提示，GDF15参与卵巢癌铂耐药的发生与维持［5-6］。机制上，GDF15可激活磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）等信号通路，调控肿瘤细胞凋亡逃逸，使肿瘤细胞的耐药能力增强［7-9］。此外，靶向 GDF15 的单克隆抗体已在其他癌种进行研发与验证，相关研究提示其具有逆转耐药、增强治疗应答的潜力［10-11］。尽管针对 GDF15 及其受体通路的药物研发进展迅速，但不同抗体在疗效与安全性方面可能存在差异，仍需在与卵巢癌耐药高度相关的模型体系中进行系统筛选，以获得更具转化价值的候选分子。基于此，本研究构建铂类耐药卵巢癌细胞系SK-OV-3-R及患者来源异种移植（patient-derived xenograft，PDX）模型，对多种GDF15单抗开展体内外疗效与安全性综合评价，筛选获得最佳候选抗体，并进一步验证其与卡铂联用在体内外逆转卵巢癌铂耐药的效果。研究可为靶向 GDF15的联合治疗策略提供实验依据，并为后续临床转化奠定基础。 1 资料与方法 1.1 实验动物本研究于2025年4月至2026年1月在中国医学科学院化学研究所和中国医学科学院北京协和医院肿瘤医院完成。研究中使用5～6周龄的雌性BALB/c裸鼠，购自北京斯贝福生物技术有限公司。所有动物实验经中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院实验动物使用与管理委员会的批准（批号：NCC2024A490）。用于构建OV-PDX模型的卵巢癌组织由中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院提供。所有样本获取均符合伦理规范并取得知情同意。 1.2 卵巢癌患者来源异种移植（PDX）模型的建立收集铂类耐药的卵巢癌患者原发灶组织，将手术后获得的肿瘤组织切割成2~3 mm3的块状，再植入NOD/SCID小鼠皮下。当肿瘤体积生长达到约800 mm3时，继续进行移植培养，获得第三代肿瘤异种移植物。随后，将切割后大小约为2 mm3的新鲜肿瘤组织块移植到BALB/c裸鼠的右侧腰背部皮下。 1.3 候选GDF15单抗的遴选与体内外初筛方案以“靶向特异性强、具备肿瘤适应证且已进入临床试验”为标准，纳入5种候选单抗：Ponsegromab（PF-06946860）、Visugromab （CTL-002）、AV-380、NGM120 及AZD8853。体外筛选：在SK-OV-3-R细胞中，采用10 mg/L抗体处理48 h后行流式凋亡检测；并采用0~80 μmol/L浓度梯度进行二苯基四氮唑溴盐（MTT）法活力检测。体内评价：在 PDX 模型中，通过腹腔注射给药（10 mg/kg，3次/周），连续监测小鼠体重变化及肿瘤体积，计算肿瘤体积抑制率（TGI）。1.4 细胞实验 1.4.1 耐药细胞系SK-OV-3-R构建采用卡铂浓度梯度递增诱导法构建SK-OV-3-R细胞，以2 μmol/L卡铂对SK-OV-3细胞持续诱导，压力筛选6个月后获得稳定耐药细胞系，经历6个月诱导周期最终获得对卡铂显著耐受的耐药细胞系 SK-OV-3-R，其卡铂半数抑制浓度（IC50）达32 μmol/L。细胞培养条件为37 ℃、5% CO₂恒温培养箱，培养基为 McCOY’s 5A［含10%胎牛血清（FBS）］。 1.4.2 MTT实验将 SK-OV-3细胞（5×103/孔）接种于 96 孔板，培养12 h后加入不同浓度GDF15单抗及卡铂处理 48 h。每孔加入10 μL MTT 溶液孵育4～6 h，随后加入100 μL十二烷基硫酸钠（SDS）溶液溶解甲瓒12 h。于570 nm和650 nm测定各孔吸光度（OD）值。 1.4.3 细胞凋亡与通路验证实验将 SK-OV-3-R 细胞（3×105/孔）接种于12孔板，培养12 h后按分组给药处理 72 h。经异硫氰酸荧光素标记的膜联蛋白V/碘化丙啶（Annexin V-FIT/PI）双染后采用流式技术检测。通路干预方案：预处理时加入AKT激动剂 SC79（50 μmol/L）或抑制剂 MK-2206（50 μmol/L）。 1.4.4 克隆形成将SK-OV-3-R细胞（1×103/孔）接种于6孔板，培养24 h后按分组给药处理72 h。集落形成后磷酸盐缓冲液（PBS）清洗，4%多聚甲醛固定15 min，PBS 清洗3次，0.1%结晶紫染色 20 min，冲洗至背景透明。拍照记录并用 ImageJ 软件统计集落数。 1.4.5 DNA损伤检测将 SK-OV-3-R 细胞（3×105/孔）接种于12孔板，培养12 h后按分组分别给予PBS、卡铂（carboplatin）、CTL-002或联合用药处理 24 h。收集各组细胞悬液，经2500 r/min 离心3 min收集细胞沉淀。采用γ-H2AX免疫荧光流式检测DNA双链断裂水平，并通过平均荧光强度（MFI）进行定量分析；应用 FlowJo 软件分析以评估 DNA 双链断裂（DSB）损伤程度。 1.5 体内逆转铂耐药实验设计待接种 P3 代肿瘤组织的小鼠肿瘤体积达到约100~150 mm3时，将其随机分为 4 组（每组5只），腹腔注射给药（3次/周）：分别为PBS组、卡铂组（Carboplatin，50 mg/kg）、GDF15单抗组（CTL-002，10 mg/kg）、联合治疗组（CTL-002+Carboplatin）。每2 d测量1次肿瘤长径（L）与短径（W），并按公式 V=（L×W2）/2计算肿瘤体积。 1.6 统计学方法使用GraphPad Prism 10软件进行统计分析。数据以均数±标准差表示。两组间均数比较采用非配对双侧t检验；多组间单因素评价（如终点瘤重、凋亡率比较）采用单因素方差分析及 Tukey’s 事后检验；体内肿瘤生长动力学曲线（体积随时间变化）采用重复测量双因素方差分析及 Sidak’s 事后检验。当P＜0.05为差异有统计学意义。 2 结果 2.1 耐药卵巢癌模型的建立与表征为模拟临床卵巢癌患者在化疗过程中产生的获得性耐药，采用卡铂浓度梯度递增诱导法，获得遗传表型稳定的铂类耐药细胞系 SK-OV-3-R（图1a）。MTT结果显示，在相同卡铂浓度处理下，SK-OV-3的卡铂 IC50 为6.3 μmol/L，而SK-OV-3-R的IC50升高至31.7 μmol/L，提示其对铂类药物具有显著耐受特征（图1b）。本研究中，蛋白质印迹（Western blot）结果显示SK-OV-3-R细胞中ABCB1蛋白表达明显升高（图1c）。此外，克隆形成实验结果显示，在卡铂处理条件下，SK-OV-3细胞的克隆形成能力显著受到抑制，而SK-OV-3-R细胞仍能形成较多克隆，进一步验证其对卡铂具有较强的耐受性（图1d）。为最大程度模拟卵巢癌患者体内的真实耐药微环境，本研究同步构建了临床来源的异种移植（PDX）模型（图 1e）。该模型较好的保留了患者肿瘤的异质性及微环境，为后续GDF15单抗的体内疗效与安全性评价提供可靠基础。 2.2 不同 GDF15单抗的体内外筛选及疗效与安全性评价首先在铂耐药卵巢癌细胞 SK-OV-3-R 中进行细胞凋亡检测，结果显示：各抗体促凋亡效应存在显著差异，其中 CTL-002 组凋亡率最高（18.57±2.60）%，显著高于其余候选抗体（图2a）。随后采用 MTT 法进一步评估细胞活力抑制作用，CTL-002 同样表现最优，IC50 为 30.85 μmol/L（图2b）。在 PDX 模型中进一步开展体内安全性与疗效评价。安全性方面，给药期间 CTL-002 组小鼠体重波动约7%，一般状态良好，未见明显毒副反应（图2c）。疗效方面，CTL-002 组终点肿瘤体积为（824.84±188.90）mm³，显著低于PBS组的（1517.88±230.60）mm³，TGI 为 45.66%（图2d）。综上，CTL-002 在逆转卵巢癌铂耐药的候选抗体中显示出更优的疗效-安全性综合表现。 2.3 CTL-002 与卡铂联用提高铂耐药卵巢癌的抑瘤效应 2.3.1 CTL-002通过增强DNA损伤并抑制PI3K/AKT通路逆转铂耐药卵巢癌细胞对卡铂的敏感性为评估GDF15单抗CTL-002对铂耐药卵巢癌细胞化疗敏感性的影响，本研究在SK-OV-3-R细胞中开展体外验证。流式细胞术结果显示（图3a），PBS、CTL-002及卡铂单药组凋亡率较低（3%～18%），而卡铂联合 CTL-002 凋亡率为（26.85±1.6）%（P＜0.0001），提示联合用药可有效诱导耐药细胞发生凋亡。MTT 结果显示，卡铂单药IC50为29.47 μmol/L，联合CTL-002后IC50为13.60 μmol/L，表明 CTL-002 可增强卡铂细胞毒性（图3b）。克隆形成实验进一步证实，联合处理组显著降低克隆数量与面积，提示其可抑制耐药细胞的长期增殖与克隆形成能力（图3c）。进一步通过流式细胞术检测γ-H2AX水平以评估DNA损伤程度（图3d～e）。结果显示，与卡铂单药组相比，联合CTL-002处理显著提高γ-H2AX的平均荧光强度（MFI）（由4.34×104 升高至 5.58×104 ，P＜0.0001），提示CTL-002可增强卡铂诱导的DNA双链断裂损伤。机制研究发现，进一步采用AKT激动剂SC79及抑制剂MK-2206进行干预（图3f）。结果显示，MK-2206与卡铂联用可模拟CTL-002的增敏效应［凋亡率为（23.27±7.6）%］，而SC79可显著逆转CTL-002增强卡铂诱导凋亡的作用［Carboplatin+CTL-002+SC79组凋亡率（17.67±2.1）%］，提示CTL-002通过抑制PI3K/AKT信号通路发挥其逆转耐药的作用。 2.3.2 CTL-002在体内增强铂类化疗的抑瘤效果在PDX模型中，通过尾静脉注射方式分别给予卡铂单用或卡铂联合GDF15单抗治疗。结果显示，与卡铂单用组相比，联合治疗组肿瘤生长显著受抑。终点时联合治疗组肿瘤体积为（170.37±17.72）mm³，显著低于卡铂单用组的（262.70±23.12）mm³。进一步计算TGI显示，联合治疗组 TGI 达到66.3 %，明显高于卡铂单用组的47.9 % （图3g）。 3 讨论铂类耐药是导致卵巢癌患者治疗失败及预后不良的核心因素，其机制涉及药物外排、抗凋亡信号激活及DNA 损伤修复增强等多个维度［12］。其中，DNA损伤修复的异常激活被认为是铂类耐药发生的关键分子基础［13］。此外，ABCB1蛋白不仅作为经典的药物外排转运蛋白发挥作用，亦被报道参与铂类耐药的形成［14］。本研究聚焦于生长分化因子GDF15，通过体内外实验证实了GDF15单抗CTL-002能够显著逆转卵巢癌的铂类耐受特征。不同于以往仅针对单一实验室自制抗体的基础研究，我们设立了“靶向特异性强、临床适应证明确”的初筛标准，纳入了包括CTL-002、Ponsegromab在内的5种前沿候选药物。实验数据表明，CTL-002在诱导SK-OV-3-R细胞凋亡及抑制肿瘤生长方面表现出最优的效能与安全性平衡，这为后续针对铂耐药卵巢癌的精准免疫治疗方案提供了直接的循证依据。在分子机制层面，PI3K/AKT 信号通路的异常激活是驱动肿瘤进展与耐药的核心节点［15］。已有研究表明，PI3K/AKT通路可通过抑制细胞凋亡并增强DNA损伤修复能力，从而促进肿瘤细胞对铂类药物的耐受［16］。既往报道GDF15在多种肿瘤中通过调控代谢及信号通路促进肿瘤进展［17］。课题组前期研究已证实，GDF15在卵巢癌中通过激活PI3K/AKT通路促进肿瘤的迁移与侵袭［6］。在此基础上通过引入AKT激动剂SC79，我们观察到 CTL-002增强卡铂诱导凋亡的作用被显著逆转，揭示GDF15阻断不仅能抑制磷酸化 AKT 的表达，更能显著削弱耐药细胞对卡铂诱导损伤的修复能力，这进一步证实了 PI3K/AKT通路在 GDF15介导的化疗耐药中发挥着关键的中枢作用［18］。γ-H2AX作为经典的DNA双链断裂标志物，已被广泛用于评估铂类药物诱导的DNA损伤水平。根据检测γ-H2AX的荧光强度结果，我们推测GDF15 诱导的PI3K/AKT通路激活可能通过代谢重编程与DNA损伤反应共同促进卵巢癌的铂类耐药。在体内层面，研究所使用的PDX组织均来源于临床确诊为铂类耐药进展期的卵巢癌患者。在该模型中，CTL-002联合卡铂展现出的抑瘤率（TGI 66.3%）远超单药组，这一发现与既往研究报道的结论高度一致［19］。综上，本研究提示GDF15中和抗体CTL-002与卡铂联用可显著增强铂耐药卵巢癌的治疗效应，表现为体外增敏及体内抑瘤改善，提示靶向GDF15可能成为逆转卵巢癌铂耐药的潜在干预方向。后续研究应利用更大规模的临床 PDX样本库，探讨不同驱动基因状态对GDF15靶向治疗敏感性的影响，以期精准界定最佳获益人群，为铂耐药卵巢癌的个体化治疗开辟新路径。利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突作者贡献声明李泓瑶：查阅文献、撰写初稿、文稿修改；孙怡，徐梦珂：协助完成实验；赵丹：提出选题、文稿修改、终稿审定参考文献略

2026-08-17

·武汉生物样本库

样本赋能| 依托组织芯片解析非小细胞肺癌致癌通路：c-MET-AKT双靶联合干预的抗肿瘤效应研究

一、研究背景肺癌致死率常年位居恶性肿瘤首位，c-MET异常活化可持续激活下游AKT促肿瘤生存通路，既加速肿瘤进展，也是MET靶向单药疗效受限的核心原因。现有研究多单独分析两条通路的生物学功能，缺乏大样本临床标本验证二者的表达关联，联合靶向干预的抑瘤效果也缺少多维度实验证据。为明确临床肿瘤组织中c-MET与AKT通路的表达相关性及预后价值，该研究引入组织芯片技术开展批量样本检测，结合公共数据库、体外细胞模型与体内动物模型，系统探究双通路的调控机制与联合干预效果。图1 参考文献二、研究方法 1.整体设计该研究构建“临床组织样本—体外细胞实验—体内荷瘤动物”三级递进研究体系，依托组织芯片实现肺癌临床标本的蛋白表达定量分析，探究c-MET对AKT促肿瘤生存通路的调控机制，对比单药与联合用药的抗肿瘤效应，验证双靶点协同抑制作用，为非小细胞肺癌靶向耐药优化方案提供实验依据。 2.样本与模型情况临床样本：来源于沙特费萨尔国王专科医院自建临床回顾性肺癌队列的97例肺癌术后FFPE病理标本，统一制备组织芯片；调取TCGA肺腺癌（LUAD）公共数据集开展预后外部验证。细胞模型：选用A549、COLO-699、H2030三株人非小细胞肺癌细胞开展体外功能与机制实验。动物模型：采用6周龄雌性NU/J裸鼠，构建A549皮下异种移植瘤模型，每组4只，共16只。 3.实验方法与分析 ①临床样本分析：采用免疫组化检测组织芯片中c-MET、p-AKT的表达水平，以H-score完成c-MET表达定量评分；利用卡方检验分析蛋白表达与病理特征的关联，采用Kaplan–Meier法绘制生存曲线，对数秩检验比较预后差异。图2 c-MET、p-AKT在肺癌组织中的表达特征及与患者总生存期的关联分析（A：肺癌组织芯片c-MET免疫组化染色结果；B：不同c-MET表达组p-AKT表达分布统计；C：c-MET高低表达组肺癌患者生存曲线；D：不同风险分层肺癌患者生存预后曲线。） ②细胞功能实验：使用c-MET抑制剂PHA665752（PHA）和AKT抑制剂 MK2206，开展MTT细胞活力检测、克隆形成实验、流式细胞凋亡检测、Western blot蛋白检测及c-MET siRNA沉默实验；借助Chou-Talalay公式计算联合指数（CI），以联合指数CI值小于1判定为药物协同效应。图3：肺癌细胞中抑制c-MET对AKT通路及凋亡相关蛋白表达的调控作用（A：梯度PHA干预后c-MET、AKT通路蛋白表达变化；B：c-MET沉默后通路蛋白表达改变；C、D：药物干预后凋亡调控蛋白与凋亡执行蛋白表达检测结果。） ③动物药效实验：采用A549皮下异种移植瘤模型，设置空白对照、c-MET抑制剂（PHA665752，20mg/kg，腹腔注射）单药、AKT抑制剂（MK2206，120mg/kg，口服灌胃）单药及联合给药4组，每周给药3次，连续给药4周。定期记录肿瘤体积与小鼠体重；实验终点称量瘤重，并检测肿瘤组织中通路蛋白的表达水平。图4：PHA与MK2206联用对A549裸鼠移植瘤的体内抑制效果及通路验证（A：各组离体移植瘤实物图B：4周内肿瘤体积生长曲线；C：各组移植瘤重量统计对比；D：移植瘤组织c-MET、AKT通路蛋白WB检测结果。） ④统计学分析：采用单因素方差分析比较多组间差异，对数秩检验比较生存差异；双侧P＜0.05判定差异具有统计学意义。三、研究结论 1.临床队列研究结论：基于97例肺癌回顾性队列的组织芯片分析证实，c-MET高表达与AKT通路异常活化显著正相关；内部队列显示c-MET高表达患者有生存期缩短趋势，TCGA外部验证进一步证实高MET表达与总生存期缩短显著相关。提示c-MET与AKT联合高表达是非小细胞肺癌不良预后的潜在分子标志物。 2.细胞分子机制结论：c-MET是AKT促肿瘤生存通路的上游关键调控分子，其异常活化可加速肿瘤细胞增殖、抑制细胞凋亡；c-MET抑制后AKT通路仍存在持续性活化，是MET靶向单药耐药的核心机制之一；c-MET与AKT抑制剂联用可在多株肺癌细胞中产生协同抑制效应，协同阻断肿瘤细胞恶性生物学行为。 3.体内动物药效结论：裸鼠荷瘤模型证实，与单药治疗相比，双靶点联合抑制可显著抑制肿瘤增殖、缩减瘤体体积，且未观察到明显体重下降等毒副反应，可有效逆转MET靶向耐药，具备良好的体内抗肿瘤安全性与有效性。四、总结该研究依托组织芯片完成批量肺癌临床样本同步检测，提升了蛋白表达筛查与临床关联分析效率，证实c-MET高表达可激活AKT信号通路，二者共同高表达与肺癌不良预后相关；两种抑制剂联用可协同抑制肿瘤、逆转耐药，安全性良好。该研究结果可为肺癌预后分层、耐药机制研究及临床干预方案设计，提供可靠的实验数据与理论支撑。参考文献： Pratheesh Kumar Poyil, Rafia Begum, Saravanan Thangavel, Khadija Al-Obaisi, Abdul K Siraj. c-MET Overexpression Drives AKT Activation, and Combined Inhibition Synergistically Enhances Therapeutic Sensitivity in Non-Small-Cell Lung Cancer.Cells, Volume 15, Issue 13, June 2026,。文案丨卞玉烁编辑丨马千里审校丨许秀勤 More... 点击链接查看往期精彩特色资源服务| 人源体液类空白生物基质研究样本资源服务特色资源服务| 皮肤癌组织芯片助力药物研发与机制探索特色资源服务| 合规质控脑组织样本资源，全面支撑阿尔茨海默病机制探索研究特色资源服务| 全流程合规可控！32类正常人体组织助力组织交叉反应研究特色资源服务| 提供合法合规质量可控的脑组织样本满足AD生物标志物发现与验证特色资源服务| 提供合法合规质量可控的脑组织样本满足AD抗体药物筛选与药效评价特色资源服务| 提供合法合规质量可控的32种正常人体组织满足组织交叉反应特色资源服务| 提供合法合规质量可控的脑组织样本满足AD疾病机制探索性研究样本赋能| 阿尔茨海默症研究总走弯路？高质量合规的脑组织切片是关键！样本赋能| Cell新发现：泛神经退行性疾病蛋白质组图谱揭示疾病亚型与分子特征样本赋能| 纳米孔微球阵列（NiMA）：数字化SERS血清精准诊断类风湿关节炎的新策略样本赋能| 一站式空白生物基质解决方案样本赋能| Nature子刊新发现：ULK1是阿尔茨海默病潜在治疗靶点与生物标志物样本赋能| AD脑组织切片及染色检测—标准化病理服务方案样本赋能| 骨骼肌疾病迈入细胞治疗新时代：16项临床试验开展+首款iPSC疗法获批，领域关键进展综述样本赋能| 基于组织芯片挖掘胃肠道间质瘤新一代潜在治疗靶点样本赋能| Cell子刊：DCPS调控P颗粒，为神经退行性疾病提供治疗新思路样本赋能| Nature重磅｜肿瘤“遥控”大脑抑制免疫：肺腺癌的神经-免疫逃逸新通路样本赋能丨中国黑色素瘤多模态专病队列研究：构建治理与临床病理特征解析样本赋能| 阿尔茨海默病早期预警新发现！脑脊液蛋白图谱揭秘脑白质完整性奥秘样本助力| 自身免疫性疾病及国内外发病情况与研究动态简介样本助力| 低剂量白细胞介素-2治疗轻中度阿尔茨海默病的随机临床试验文献分享样本助力| RA治疗新选择：皮下注射托珠单抗单药疗法获证！大型中国人群研究登顶JAMA子刊样本助力| 哮喘与慢性阻塞性肺疾病患者的过敏性致敏状态分析样本助力| 肺组织T细胞在非小细胞肺癌患者的慢性阻塞性肺病中被激活的新发现样本助力| 肥胖与特发性肺纤维化之间的共同致病机制样本助力| 运动通气效率：识别预后不良的轻中度慢阻肺病患者的又一新途径样本助力| 深入解析鼻病毒T细胞疫苗研究：从队列设计到样本资源的价值样本助力| 中国 C-BIOPRED 哮喘队列研究：qCT 聚类与痰液蛋白质组学解析气道重塑机制样本助力| 系统综述：急性呼吸窘迫综合征肺微生物组的组成与多样性样本助力| 中国支气管扩张症最新大数据出炉！10324 例患者研究揭秘疾病特征与地域差异样本助力| 如何有效识别血清阴性RA的新型生物标志物——风湿免疫领域亟待解决的世界性难题样本助力| 生命之液的科研远征：一份血清血浆样本的完整使命之旅样本助力| 生物样本保藏全流程解密系列：石蜡组织的定格与石蜡切片的绽放样本助力| 肺腑之液的征途：一份肺泡灌洗液从采集到解读的完整叙事样本助力| 生物样本保藏全流程解密系列：速冻组织与冰冻切片的科学与艺术样本助力| 我从哪里来，一份PBMC样本从诞生到谢幕的生命之旅样本助力——解锁唐氏综合征阿尔茨海默病之谜——年龄与性别如何影响大脑病理样本助力——炎症性肠病的单细胞组学：最近的见解和未来的临床应用样本助力——具有视网膜再生能力的人类视网膜干细胞的鉴定与特征分析样本助力——CDE发布局部仿制药IVRT/IVPT新指南：机遇、挑战与应对之道样本助力——探索营养不良小胶质细胞与阿尔茨海默氏症神经病理学传播之间的联系样本助力——探索微生物组在类风湿性关节炎中的作用样本助力——中国斑秃疾病负担报告出炉，基于全球疾病负担研究样本助力——甲状旁腺功能亢进症的病理机制、诊疗策略及解剖病理学特征研究进展样本助力——神经退行性疾病中的外周蛋白病样本助力——利用多维循环游离DNA片段组学实现多种癌症的早期检测样本助力——炎症性肠病的综合分子、组织病理学和临床图谱样本助力——挖掘人类遗传资源样本价值，助力神经退行性疾病转录组图谱比较研究样本助力——衰老、阿尔茨海默病及突触核蛋白病中tau蛋白、淀粉样蛋白和突触核蛋白的病理模式样本助力——生物样本库联合AI：破解实体肿瘤样本的精准医学密码样本助力——类风湿性关节炎：遗传标志物、新兴疗法和个性化医学的全面概述样本助力——治愈银屑病的曙光：氘可来昔替尼（TYK2抑制剂）在亚洲人群中的惊艳表现样本助力——人脑组织中RNA质量指标分析样本助力——18000 + 肿瘤样本研究：雌激素受体在肿瘤领域的惊人表现样本助力——外周血单个核细胞：整合单细胞与T/B细胞受体测序及质谱流式，揭示人类外周免疫细胞衰老动态轨迹样本助力——肺组织样本，特发性肺纤维化治疗新突破的核心基石样本助力——根据吸烟状况分析慢性阻塞性肺疾病的临床特征样本助力——利用人脑组织样本研究，为阿尔茨海默病的复杂性提供了新的研究方向样本助力——人脑组织芯片：阐明皮质神经血管与亨廷顿病的关系的关键所在样本助力——ADC药物治疗胃癌获得重大成果，人类遗传资源样本功不可没样本助力——血清中前列腺素A2新型生物标志物在肝细胞癌临床诊断中的潜力研究

siRNA核酸药物

2026-08-07

·乳腺王医生Tumour Time

PI3K/AKT/mTOR信号通路的活化机制、靶向药物与临床研究进展

引言磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路——简称PAM通路——是高等真核细胞中高度保守的信号转导网络，在促进细胞存活、生长和增殖中发挥着核心作用。该通路响应外部生长因子等刺激信号，通过级联磷酸化反应将信号从细胞膜传递至细胞核，调控细胞代谢、蛋白质合成、自噬、凋亡及免疫调节等一系列关键生物学过程。然而，PAM通路也是人类癌症中最常被异常激活的信号通路。据估计，约50%的肿瘤中存在PAM通路的异常改变。通路的过度激活不仅驱动肿瘤的发生与进展，还广泛参与治疗耐药的产生。正因如此，PAM通路的三个关键节点——PI3K、AKT和mTOR——已成为抗肿瘤药物研发中最受关注的靶点之一。本文将从活化机制、靶向药物及临床试验三个维度，系统梳理PAM通路的研究现状。一、PAM通路的活化机制1.1 通路的启动：PI3K的激活 PAM通路的激活始于细胞膜水平。当生长因子（如胰岛素、胰岛素样生长因子、表皮生长因子等）与细胞表面的受体酪氨酸激酶（RTK）或G蛋白偶联受体结合后，受体发生二聚化和自磷酸化，产生磷酸化酪氨酸位点。这些位点成为PI3K的p85调节亚基的SH2结构域的结合平台，将PI3K的p110催化亚基招募至细胞膜附近。 PI3K家族中，I类PI3K是PAM通路激活的核心成员。I类PI3K由调节亚基（p85）和催化亚基（p110，包括p110α、p110β、p110δ和p110γ四种异构体）组成。被招募至细胞膜的PI3K催化磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP₂）转化为磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP₃）。PIP₃作为第二信使，在细胞膜上形成“停靠位点”，招募含有PH结构域的蛋白，其中最重要的便是AKT和PDK1。值得注意的是，PIP₃的水平受到PTEN（磷酸酶与张力蛋白同源物）的负向调控——PTEN将PIP₃去磷酸化回PIP₂，从而终止信号传导。PTEN的功能缺失是PAM通路异常激活的最常见机制之一。1.2 信号的中枢：AKT的磷酸化与活化 AKT（又称PKB）是PAM通路的核心激酶，在哺乳动物中存在AKT1、AKT2和AKT3三种亚型。AKT通过其PH结构域与细胞膜上的PIP₃结合，被招募至细胞膜。在细胞膜上，AKT首先在Thr308位点被PDK1磷酸化，随后在Ser473位点被mTORC2磷酸化。两个位点的完全磷酸化才能使AKT达到最大活性。活化的AKT从细胞膜释放至细胞质和细胞核，通过磷酸化超过100种底物来调控广泛的生物学功能。这些底物包括：促进细胞存活的BAD和Caspase-9（抑制凋亡）、调控代谢的GSK3β和FoxO转录因子、以及最重要的——激活下游mTOR信号通路的TSC2和PRAS40。1.3 信号的执行：mTOR复合物的功能 mTOR是PAM通路的终端效应器，以两种不同的复合物形式存在：mTORC1和mTORC2。 mTORC1对雷帕霉素敏感，由mTOR、Raptor、mLST8等亚基组成，主要调控细胞生长和代谢。AKT通过磷酸化并抑制TSC1/TSC2复合物（TSC2是mTORC1的负调控因子），以及磷酸化PRAS40（解除其对mTORC1的抑制），双重机制激活mTORC1。活化的mTORC1磷酸化其下游两个关键底物——S6K1和4E-BP1，从而促进核糖体生物合成和蛋白质翻译，驱动细胞生长和增殖。 mTORC2对雷帕霉素不敏感，由mTOR、Rictor、mLST8等亚基组成，主要调控细胞增殖、存活和迁移。mTORC2的主要功能之一是磷酸化AKT的Ser473位点，构成一个正反馈环路。此外，mTORC2还参与调控细胞骨架组织和细胞存活。1.4 通路异常激活的分子机制 PAM通路在癌症中的异常激活主要通过以下几种机制实现： PIK3CA功能获得性突变：PIK3CA基因编码p110α催化亚基，其突变导致PI3Kα持续活化。PIK3CA突变在乳腺癌（尤其是HR+/HER2-亚型）、卵巢透明细胞癌、子宫内膜癌和结直肠癌中高频出现。 PTEN功能缺失：PTEN是PAM通路最重要的负调控因子，其失活导致PIP₃堆积和AKT过度激活。 AKT的激活突变或扩增：AKT1的E17K突变可导致AKT持续定位于细胞膜并被异常激活。上游RTK的过表达或激活突变。1.5 通路的负反馈调控与耐药机制 PAM通路内部存在复杂的负反馈调节网络，这也是靶向治疗耐药的重要机制之一。当使用mTOR抑制剂（如依维莫司）抑制mTORC1时，会解除对上游PI3K的负反馈抑制，导致AKT反馈性过度激活，从而削弱抗肿瘤效果。类似地，AKT抑制剂单药治疗时，mTOR信号通路的恢复被证实是早期驱动耐药的主要机制。最新研究表明，在PTEN缺失的前列腺癌中，AKT抑制后mTOR信号的恢复可通过多种分子改变实现，导致mTOR负调控因子的缺失，而联合mTOR抑制剂可恢复对AKT抑制的敏感性。此外，抑制PAM通路的反馈环还会导致包括PI3K、AKT和ERK在内的多条代偿通路过度激活，进一步加剧耐药。这些发现为联合靶向策略提供了重要的理论依据。二、基于PAM通路开发的靶向药物基于上述活化机制，研究者针对PI3K、AKT和mTOR三个节点开发了多类抑制剂。截至2026年，已有多个药物获批上市，更多候选药物处于不同阶段的临床开发中。2.1 PI3K抑制剂 PI3K抑制剂根据靶向范围可分为泛PI3K抑制剂和亚型选择性抑制剂。（1）亚型选择性PI3Kα抑制剂 Alpelisib（BYL719 是首个获批的选择性PI3Kα抑制剂，在美国、欧洲和中国获批用于PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌。然而，PI3Kα抑制剂存在固有的“类效应”毒性，包括高血糖、腹泻和皮疹等，其中高血糖症尤其限制了糖尿病或糖尿病前期患者的使用。 Inavolisib（伊那利塞）是罗氏开发的新一代PI3Kα抑制剂，于2025年3月在中国获批上市。INAVO120研究数据显示，伊那利塞联合CDK4/6抑制剂和内分泌治疗显著延长了患者的中位无进展生存期，降低了57%的疾病进展或死亡风险。伊那利塞也是中国首个且目前唯一获批的高选择性PI3Kα抑制剂。瑞索利塞（CYH33）是由海和药物自主研发的高选择性PI3Kα抑制剂，于2025年6月获得日本厚生劳动省孤儿药认定，用于治疗携带PIK3CA基因突变的卵巢透明细胞癌（OCCC）。这是全球首个用于OCCC的单药靶向治疗药物。其上市许可申请基于CYH33-G201关键II期研究的有效性和安全性数据。临床前研究显示，CYH33可高效、特异地抑制PI3Kα激酶活性，对PIK3CA突变的肿瘤模型具有强效抗肿瘤作用。 Tersolisib（LY4064809/STX-478）是一种口服、变构、可穿透中枢神经系统的泛突变选择性PI3Kα抑制剂。PIKALO-1试验的最新数据显示，截至2026年1月6日，共193例PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者接受了治疗。值得注意的是，54%的患者伴有糖尿病或糖尿病前期。Tersolisib单药或联合氟维司群±CDK4/6抑制剂展现了良好的耐受性，PI3K抑制剂类毒性（皮疹和口腔炎）发生率较低，且在基线血糖正常的患者中未观察到3级高血糖事件。在疗效方面，Tersolisib联合氟维司群的客观缓解率达35%，疾病控制率达87%。基于这些积极数据，III期PIKALO-2试验（NCT07174336）正在计划中。 JYP0035 是嘉越医药研发的新一代高选择性PI3Kα抑制剂，其独特之处在于兼具PI3Kα抑制剂和突变型PI3Kα降解剂的双重功能。这种机制有望通过降低对野生型PI3Kα的影响来减少高血糖等副作用。2025年3月，JYP0035联合氟维司群（伴或不伴哌柏西利）治疗PIK3CA突变、HR+/HER2-乳腺癌的临床试验获NMPA批准。 JS105 是君实生物与润佳医药合作开发的PI3Kα口服小分子抑制剂，主要用于PIK3CA突变的实体瘤治疗，包括乳腺癌、宫颈癌等妇科肿瘤。 ETX-636 是昂胜医药开发的泛突变选择性PI3Kα抑制剂，其全球I/II期临床研究已在中国完成首例患者给药，用于评估其在携带PIK3CA突变的晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效。（2）PI3Kδ选择性抑制剂 Leniolisib（CDZ173）是PI3Kδ选择性抑制剂，主要用于活化PI3Kδ综合征（APDS）的治疗，已在美国获批用于12岁及以上APDS患者。2.2 AKT抑制剂 AKT处于PAM通路的核心枢纽位置，抑制AKT可同时阻断上游PI3K信号和下游mTOR信号。 Capivasertib（卡匹色替，Truqap）是全球首个获批的AKT激酶抑制剂，可同时抑制AKT1、AKT2和AKT3三种亚型。其获批适应症为PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变的HR+/HER2-晚期乳腺癌。2026年6月12日，美国FDA进一步批准Capivasertib联合阿比特龙和泼尼松用于PTEN缺陷的转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）成人患者，使其成为首个且唯一获批用于该适应症的靶向治疗药物。常见不良反应包括血糖升高、腹泻及皮肤反应，多为1～2级，总体可耐受。2025年12月，卡匹色替被纳入中国国家医保目录。 Afuresertib（LAE002）是一种口服AKT强效抑制剂，可抑制所有三种AKT亚型（AKT1、AKT2及AKT3），是全球两种处于晚期临床开发阶段的针对乳腺癌的AKT抑制剂之一。其III期临床试验AFFIRM-205（联合氟维司群治疗HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌伴PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变患者）已于2025年12月完成入组。来凯医药计划于2026年上半年公布顶线数据，并于同年提交新药上市申请。2025年11月，来凯医药与齐鲁制药签订了最高可达20.45亿元的中国地区独家许可协议。Afuresertib有望成为首个国产AKT抑制剂。 Ipatasertib（GDC-0068）是另一种泛AKT抑制剂。TAKTIC Ib期研究探索了Ipatasertib联合氟维司群和哌柏西利在CDK4/6抑制剂经治的HR+/HER2-转移性乳腺癌中的疗效。研究显示，中位无进展生存期为5.5个月，联合方案显示了初步临床疗效及可接受的安全性。此外，NCI-MATCH试验的子方案Z1K正在评估Ipatasertib在携带AKT基因突变癌症患者中的疗效。 TAS-117（Pifusertib）是一种口服、选择性、非ATP竞争性变构AKT抑制剂，在I期研究中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。其II期研究在携带胚系PTEN失活突变的晚期实体瘤患者中评估了安全性和临床获益，推荐II期剂量为16 mg每日一次。 MK-2206 是变构性AKT抑制剂，在急性髓系白血病的临床前研究中显示出活性，但单药临床抗白血病活性不足。 ATV-1601 是Atavistik Bio开发的变构选择性AKT1 E17K抑制剂，专门针对携带AKT1 E17K突变的实体瘤患者，已于2025年启动I期临床试验。2.3 mTOR抑制剂（1）第一代mTOR抑制剂（雷帕霉素类似物） Everolimus（依维莫司）和Temsirolimus（替西罗莫司）是雷帕霉素的衍生物，主要抑制mTORC1。Everolimus联合内分泌治疗在HR+乳腺癌中显示了临床获益（基于BOLERO-2试验）。Temsirolimus已在美国和欧洲获批用于晚期肾细胞癌的治疗。此外，mTOR抑制剂在结节性硬化症（TSC）相关难治性癫痫的治疗中也显示出潜力。值得关注的是，mTOR抑制剂在延缓衰老、预防慢性疾病和延长健康寿命方面的潜力也正在被积极探索。（2）第二代mTOR抑制剂（ATP竞争性抑制剂，靶向mTORC1/2） TAK228（Sapanisertib）是一种强效、高选择性的ATP竞争性mTORC1/mTORC2抑制剂。在铂耐药卵巢癌中，早期研究提示TAK228与紫杉醇存在协同作用。DICE试验正在评估TAK228联合紫杉醇周疗在晚期/复发性上皮性卵巢癌中的疗效。此外，多节点抑制策略提示同时靶向mTORC1、mTORC2和PI3Kα可能是更优的选择。 Onatasertib（ATG-008）是口服mTORC1/2双重抑制剂，在TORCH-2试验中联合特瑞普利单抗治疗CPI耐药宫颈癌患者，客观缓解率达22.2%，疾病控制率达85.2%。最新研究进一步显示，mTORC1/2抑制剂联合PD-1抗体在晚期实体瘤中具有协同增效作用，且在宫颈癌等适应症中显示出优势。（3）mTORC1选择性抑制剂 RMC-5552 是一种双作用（bi-steric）、mTORC1选择性抑制剂，可强效抑制mTORC1底物4E-BP1和S6K的磷酸化，同时对mTORC2具有选择性。其I期临床试验已在晚期实体瘤中完成。研究验证了RMC-5552在临床中选择性抑制mTORC1的可行性，克服了传统mTOR抑制剂因mTORC2抑制导致的高血糖副作用。未来需进一步在II期试验中评估其单药或联合治疗的疗效。2.4 多靶点PAM通路抑制剂 Gedatolisib 是一种强效的多靶点PAM通路抑制剂，可同时靶向所有四种I类PI3K亚型（α、β、δ、γ）以及mTORC1和mTORC2，实现PAM通路的全面阻断。与仅靶向通路中单一节点的药物相比，Gedatolisib具有更优越的临床前效力和细胞毒性。目前，Gedatolisib已在美国递交新药申请（NDA），用于治疗HR+/HER2-/PIK3CA野生型晚期乳腺癌患者，FDA预计于2026年7月17日做出审评决定。 Paxalisib 是一种具有血脑屏障穿透性的PI3K/mTOR双重抑制剂，正在开发用于多种脑部肿瘤的治疗。此外，该药也在探索联合奥拉帕利或帕博利珠单抗治疗晚期乳腺癌。 Omipalisib（GSK2126458）是PI3K/mTOR双重抑制剂，已完成I期临床试验。三、关键临床试验进展3.1 PI3K抑制剂相关临床试验 INAVO120 是伊那利塞的关键III期试验，基于该研究中无进展生存期具有统计学意义和临床意义的显著改善，FDA和NMPA批准了伊那利塞联合哌柏西利和氟维司群用于PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌。伊那利塞进入临床实践后，正在改变PIK3CA突变乳腺癌的治疗格局。此外，INAVO123研究正在探索伊那利塞在已扩散的乳腺癌中的疗效。 EPIK-O/ENGOT-ov61（NCT04729387）是一项III期临床试验，旨在评估Alpelisib联合奥拉帕利对比单药化疗在铂耐药或难治、无BRCA突变的高级别浆液性卵巢癌中的疗效。该试验于2025年报告了主要分析结果。 CYH33-G201 是一项多国、多中心、开放的II期单臂临床试验，评估瑞索利塞（CYH33）用于既往化疗后进展或复发的PIK3CA突变卵巢透明细胞癌患者的疗效和安全性。基于该研究的积极数据，瑞索利塞已在日本申请上市许可。 PIKALO-1 是一项I/II期试验，评估Tersolisib在PIK3CA突变晚期实体瘤中的安全性和疗效。截至2026年1月6日，193例患者接受了治疗，Tersolisib展现了良好的耐受性和有前景的临床活性，支持进入III期PIKALO-2试验。 JYP0035联合用药试验于2025年3月获NMPA批准，将评估JYP0035联合氟维司群（伴或不伴哌柏西利）治疗PIK3CA突变、HR+/HER2-乳腺癌的疗效与安全性。3.2 AKT抑制剂相关临床试验 CAPItello-291 是一项全球、多中心、双盲、随机对照的III期临床试验，共纳入708例HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。结果显示，在总人群中，卡匹色替联合氟维司群组中位PFS为7.2个月，而安慰剂联合氟维司群组为3.6个月（HR=0.60，p＜0.001）。在伴有AKT通路改变的患者中，两组中位PFS分别为7.3个月和3.1个月（HR=0.50）。基于此研究，Capivasertib获得FDA和NMPA批准。2025年12月，卡匹色替被纳入中国国家医保目录。 CAPItello-281 是基于CAPItello-291研究的积极结果，支持了Capivasertib在PTEN缺陷的前列腺癌中的进一步探索。2026年6月12日，FDA正式批准Capivasertib联合阿比特龙和泼尼松用于PTEN缺陷的转移性激素敏感性前列腺癌。 FAKTION研究是一项II期试验，评估卡匹色替联合氟维司群治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌。在ITT人群中，中位PFS分别为10.3个月和4.8个月（HR=0.56）；在PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变的患者中，中位PFS分别为12.8个月和4.6个月（HR=0.44）。 AFFIRM-205 是Afuresertib（LAE002）的关键III期临床试验，评估其联合氟维司群治疗HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌伴PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变患者。该试验已于2025年12月完成入组，计划于2026年上半年公布顶线数据。Afuresertib有望成为首个国产AKT抑制剂。 TAKTIC研究是一项Ib期临床研究，评估Ipatasertib联合抗雌激素药物（联合或不联合哌柏西利）治疗CDK4/6抑制剂经治的HR+/HER2-转移性乳腺癌。结果显示，推荐II期剂量为Ipatasertib 400 mg联合哌柏西利100 mg和氟维司群，中位PFS为5.5个月。该研究发表于《Lancet Oncology》。 IPATential150 是一项III期试验，评估Ipatasertib联合阿比特龙治疗转移性去势抵抗性前列腺癌。在PTEN缺失的患者中，联合治疗显著降低了疾病进展风险。 NCI-MATCH（Z1K）是一项II期治疗试验，测试Ipatasertib在携带AKT基因突变癌症患者中的疗效。3.3 mTOR抑制剂相关临床试验 BOLERO-2 是Everolimus的关键III期试验，证实了依维莫司联合内分泌治疗在HR+晚期乳腺癌中的获益。 evERA（NCT05306340）是一项III期试验，评估口服SERD药物Giredestrant联合Everolimus对比标准内分泌治疗联合Everolimus在ER+/HER2-晚期乳腺癌中的疗效。该试验于2025年ESMO大会报告了结果，显示Giredestrant联合Everolimus显著改善了PFS，尤其在ESR1突变患者中获益更为明显。 UNIRAD试验评估了在高危早期luminal乳腺癌患者中，内分泌治疗基础上加用2年Everolimus的辅助治疗效果，但未能显示总体获益。 DICE试验是一项国际多中心随机II期研究，在134例铂耐药卵巢癌患者中比较紫杉醇周疗联合TAK228与紫杉醇周疗单药的疗效。主要终点为PFS。 TORCH-2试验评估ATG-008（mTORC1/2抑制剂）联合特瑞普利单抗治疗CPI耐药宫颈癌，ORR达22.2%，DCR达85.2%。最新研究进一步证实了mTORC1/2抑制剂联合PD-1抗体在晚期实体瘤中的协同增效作用。 RMC-5552 I期试验评估了双作用mTORC1选择性抑制剂RMC-5552在晚期实体瘤中的安全性、耐受性和初步疗效。研究验证了选择性抑制mTORC1的可行性，并显示其克服了传统mTOR抑制剂因mTORC2抑制导致的高血糖副作用。3.4 多靶点PAM通路抑制剂临床试验 VIKTORIA-1 是Gedatolisib的关键III期临床试验，也是首个证明全面阻断PAM通路相较于仅靶向单一节点可显著改善患者预后的III期研究。 PIK3CA野生型队列的结果于2025年ESMO大会首次公布。该队列共纳入392例HR+/HER2-/PIK3CA野生型晚期乳腺癌患者。中位随访10.1个月。三联方案（Gedatolisib+哌柏西利+氟维司群）组中位PFS为9.3个月，而氟维司群单药组为2.0个月（HR=0.24，p＜0.0001）。双联方案（Gedatolisib+氟维司群）组中位PFS为7.4个月（HR=0.33，p＜0.0001）。客观缓解率在三联组为32%（含1例完全缓解），双联组为28.3%，而单药组仅为1%。中期总生存期分析显示，三联组HR为0.69，双联组HR为0.74。安全性方面，≥3级治疗相关不良事件包括中性粒细胞减少症（三联组62.3% vs. 双联组0.8%）、口腔炎（19.2% vs. 12.3%）、皮疹（4.6% vs. 5.4%）和高血糖症（两组均为2.3%）。因治疗相关不良事件停药率较低（三联组2.3%，双联组3.1%）。这些数据支持Gedatolisib联合方案可能成为HR+/HER2-/PIK3CA野生型晚期乳腺癌二线治疗的新标准。 PIK3CA突变队列的结果于2026年ASCO年会公布。该队列共入组700多例患者。双联方案（Gedatolisib+氟维司群）组中位PFS为11.3个月，而标准治疗（Alpelisib+氟维司群）组为5.6个月（HR=0.51，即疾病进展或死亡风险降低49%）。三联方案（Gedatolisib+哌柏西利+氟维司群）组中位PFS为11.1个月（HR=0.50）。客观缓解率方面，双联组为35.7%，三联组为48.9%，而标准治疗组为26.0%。中位缓解持续时间在双联组为24.2个月，三联组为15.7个月，标准治疗组为7.5个月。安全性方面，因治疗相关不良事件导致停药的比例在三联方案组为2.6%，两联方案组为3.8%，均低于Alpelisib组的7.1%。Jefferies分析师指出，这种程度的PFS改善“将改变临床实践”。Celcuity公司已向FDA递交gedatolisib的上市申请，预计2026年7月17日做出审评决定。 VIKTORIA-2（NCT06757634）是另一项正在进行的III期临床试验，旨在评估Gedatolisib联合CDK4/6抑制剂和氟维司群作为HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗的疗效。 CELC-G-201 是一项I/II期试验，评估Gedatolisib联合雄激素受体通路抑制剂Darolutamide治疗转移性去势抵抗性前列腺癌。PAM通路抑制剂与雄激素受体通路抑制剂的联合可能在前列腺癌中产生协同抗肿瘤效应。 NTQ1062 是中国生物制药旗下南京正大天晴开发的AKT抑制剂，已于2026年3月完成III期临床首例患者入组给药。随着精准治疗的发展，NCCN/CSCO指南均推荐CDK4/6抑制剂经治后患者按PAM通路突变状态进行后线治疗。结语 PI3K/AKT/mTOR信号通路作为细胞生命活动的核心调控网络，其在肿瘤中的异常激活为靶向治疗提供了坚实的理论基础。从PI3K抑制剂Alpelisib、Inavolisib、瑞索利塞、Tersolisib，到AKT抑制剂Capivasertib、Afuresertib、Ipatasertib，再到mTOR抑制剂Everolimus、TAK228、RMC-5552，以及多靶点抑制剂Gedatolisib，针对PAM通路的药物研发已从“单个节点阻断”走向“全面通路抑制”的新阶段。VIKTORIA-1研究的成功标志着全面阻断PAM通路的治疗策略在临床上获得了验证。 2025年至2026年，PAM通路靶向治疗迎来了多个里程碑式的进展：Capivasertib获批用于PTEN缺陷前列腺癌；伊那利塞和卡匹色替被纳入中国国家医保目录；Gedatolisib在PIK3CA突变和野生型两个队列中均取得阳性结果；Afuresertib完成III期入组，有望成为首个国产AKT抑制剂；Tersolisib等新一代PI3Kα抑制剂展现了更优的安全性特征。然而，PAM通路抑制剂仍面临诸多挑战：固有的“类效应”毒性（如高血糖、皮疹、腹泻）限制了药物的耐受性和治疗窗口；通路内和通路间的代偿性反馈激活导致耐药性的产生；以及如何通过生物标志物精准筛选获益人群。未来，开发更具选择性的新一代抑制剂（如突变选择性PI3Kα抑制剂和mTORC1选择性抑制剂）、探索合理的联合治疗策略、以及基于基因检测指导下的精准治疗，将是PAM通路靶向治疗的研究重点。参考文献 1. He Y, Sun MM, Zhang GG, et al. PI3K/AKT/mTOR signaling transduction pathway and targeted therapies in cancer. *Molecular Cancer*, 2023, 22: 138. 2. The PI3K/Akt/mTOR Signaling Pathway: An In-depth Technical Guide to Its Role in Human Diseases. BenchChem, 2025. 3. PI3K/Akt/mTOR信号通路在调控细胞增殖、分化等关键生物学过程中的作用. *中南药学*. 4. 史蕤, 张艳华. 乳腺癌治疗新药AKT抑制药——Capivasertib. *中国临床药理学杂志*, 2025(06): 886-889. 5. 海和药物高选择性PI3Kα抑制剂瑞索利塞出海——正式申请日本上市许可. *phirda.com*, 2025. 6. 嘉越医药新一代PI3Kα抑制剂JYP0035胶囊联合用药临床试验获批准. *pharnexcloud.com*, 2025. 7. 临研寻踪丨吹尽狂沙始到金，从临床研究看卡匹色替的乳腺癌探索之路. *medlive.cn*, 2025. 8. Hurvitz SA, et al. Gedatolisib + fulvestrant ± palbociclib vs fulvestrant in HR+/HER2-/PIK3CA wild-type advanced breast cancer: First results from VIKTORIA-1. *Annals of Oncology*, 2025, 36(Suppl 2): S1562-S1563. 9. 激素受体阳性/HER2阴性/PIK3CA野生型晚期乳腺癌 gedatolisib联合氟维司群加或不加哌柏西利治疗均获益. *J Clin Oncol*, 2026年3月9日在线版. 10. Gedatolisib + fulvestrant ± palbociclib vs standard of care in HR+/HER2−/PIK3CA-mutant advanced breast cancer (VIKTORIA-1 Study 2). ASCO, 2026. 11. Jhaveri K, et al. A phase 1/2 trial of tersolisib (LY4064809/STX-478), a pan-mutant-selective PI3Kα inhibitor, in PIK3CA-mutant advanced solid tumors: Updated results from PIKALO-1. ASCO, 2026. 12. 来凯LAE002 (AFURESERTIB) III期临床试验完成入组. *pharnexcloud.com*, 2025. 13. Wander SA, et al. TAKTIC study: Ipatasertib plus fulvestrant and palbociclib in heavily pretreated HR+/HER2− metastatic breast cancer. *Lancet Oncol*, 2026, 27: 580. 14. FDA approves capivasertib with abiraterone and prednisone for PTEN-deficient prostate cancer. FDA, 2026. 15. Uncoupling of Akt and mTOR signaling drives resistance to Akt inhibition in PTEN loss prostate cancers. *Science*, 2025. 16. Schram AM, Naqash AR, Haura EB, et al. The Bi-steric, mTORC1-Selective Inhibitor, RMC-5552, in Advanced Solid Tumors: A Phase 1 Trial. *Clin Cancer Res*, 2025. 17. HR+晚期乳腺癌后CDK4/6i时代，从机制到临床研究看靶向PI3K-AKT-mTOR的治疗格局. *medlive.cn*, 2024. 18. PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂相关高血糖的管理. *medlive.cn*, 2026. 19. 医药生物行业靶向PAM通路潜在百亿美元市场. *stock.finance.sina.com.cn*, 2026. 20. 中国生物制药NTQ1062完成Ⅲ期临床首例患者入组给药. *bydrug.pharmcube.com*, 2026.

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
粘液腺癌	临床2期	美国	National Cancer Institute	2013-03-01
复发性结肠癌	临床2期	美国	National Cancer Institute	2013-03-01
印戒细胞癌	临床2期	美国	National Cancer Institute	2013-03-01
胆囊腺癌伴鳞状化生	临床2期	-	National Cancer Institute	2013-01-01
晚期胆道癌	临床2期	-	National Cancer Institute	2013-01-01
肝外胆管癌	临床2期	-	National Cancer Institute	2013-01-01
肝细胞癌	临床2期	-	National Cancer Institute	2013-01-01
PIK3CA阳性/ER阳性/HER2阴性乳腺癌	临床2期	美国	National Cancer Institute	2013-01-01
转移性胰腺癌	临床2期	美国	National Cancer Institute	2012-08-01
胰腺导管腺癌	临床2期	美国	National Cancer Institute	2012-08-01

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临床结果

适应症

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT01251861 (E2809, Pubmed \| Prostate)	临床2期	前列腺癌	108	MK-2206 200 mg 2x/weekBicalutamide (Bic), 50 mg daily + MK-2206 200 mg 2x/weekBicalutamide (Bic), 50 mg daily	艱衊糧鹽觸衊願顧獵艱(蓋醖襯醖壓構獵淵衊鏇) = 鑰襯襯窪蓋繭觸襯夢窪網積觸齋簾餘積夢鏇範 (夢糧積襯鹹餘鬱構積構 ) 更多	积极	2026-01-29
				Bicalutamide (Bic), 50 mg daily	艱衊糧鹽觸衊願顧獵艱(蓋醖襯醖壓構獵淵衊鏇) = 蓋願膚淵積淵積鹹餘鹽網積觸齋簾餘積夢鏇範 (夢糧積襯鹹餘鬱構積構 ) 更多
NCT01604772 (Alliance A091104, Pubmed \| Cancer)	临床2期	腺样囊性癌 MYB	16	MK-2206 150 mg	鹹觸襯醖觸觸齋製餘窪(膚餘廠鏇齋鹽窪築襯襯) = 13% 衊遞遞蓋壓選積觸構獵 (糧鹹糧憲顧衊憲艱膚廠 ) 更多	不佳	2024-03-01
NCT01306045 (CTgov)	临床2期	家族性胸腺瘤 \| 小细胞肺癌 \| 晚期非小细胞肺癌 ... 更多	647	Erlotinib+Selumetinib (AZD6244)+Lapatinib+MK-2206+Sunitinib (Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC))	遞鬱襯遞衊夢鹽選艱願 = 壓願獵網繭選餘餘憲襯選範願獵餘窪遞淵齋顧 (壓鏇淵網襯鹽憲窪窪獵, 築積顧範鑰鏇衊餘積餘 ~ 繭遞夢範憲艱觸觸鏇鹽) 更多	-	2023-04-11
				Erlotinib+Selumetinib (AZD6244)+Lapatinib+MK-2206+Sunitinib (Small Cell Lung Cancer (SCLC))	遞鬱襯遞衊夢鹽選艱願 = 遞構積壓繭網衊願壓範選範願獵餘窪遞淵齋顧 (壓鏇淵網襯鹽憲窪窪獵, 鑰範夢網製淵觸餘簾製 ~ 蓋糧壓製壓鏇廠襯築選) 更多
NCT01042379 (I-SPY2, ASCO2022) 人工标引	临床2期	三阴性乳腺癌新辅助 HER2 Negative \| ER Negative \| PR Negative	363	pembrolizumab (Immune+ TNBC)	構繭製繭醖選壓鹽廠鬱(選蓋夢鏇糧鑰鏇製壓願) = 鹹憲鬱窪選製製繭窪糧範糧築願醖壓範襯鹽鬱 (憲願壓襯鑰衊窪範憲窪 )	积极	2022-06-02
				carboplatin (VC) (Immune+ TNBC)	構繭製繭醖選壓鹽廠鬱(選蓋夢鏇糧鑰鏇製壓願) = 製餘築襯繭壓鏇襯蓋遞範糧築願醖壓範襯鹽鬱 (憲願壓襯鑰衊窪範憲窪 )
NCT01042379 (I-SPY2, ASCO2022)	临床2期	早期乳腺癌新辅助 HER2- \| High-Risk 70-gene MammaPrint profile	69	Pembrolizumab	網繭廠簾艱鑰選選網襯(壓繭夢鏇醖願鑰膚糧鬱) = A signature of 53 genes, named ImPrint, was identified with overall sensitivity and specificity > 90% and > 80% for predicting pCR to pembrolizumab in all patients. Sensitivity and specificity in TN were > 95% and ≥70%, and in HR+HER2- > 80% and > 85%, respectively. The Positive Predictive Value (PPV) is 77% for the HR+HER2- subgroup. 鹽鹽艱鹹窪構製膚製齋 (鏇蓋鬱網糧廠淵糧醖膚 )	积极	2022-06-02
				No Pembrolizumab
NCT01248247 (BATTLE-2, CTgov)	临床2期	晚期非小细胞肺癌	334	Erlotinib (Arm 1 - Erlotinib)	艱窪願糧簾顧窪鹹築衊 = 鏇襯選繭簾鹹網積淵艱鬱簾鬱遞膚窪衊積醖醖 (鬱襯鏇繭窪獵鹽積襯窪, 繭構遞廠築夢餘廠鏇選 ~ 範淵顧鏇鏇獵遞壓簾憲) 更多	-	2022-01-12
				Erlotinib+MK-2206 (Arm 2 - Erlotinib + MK-2206)	艱窪願糧簾顧窪鹹築衊 = 壓網範鑰淵壓範襯積壓鬱簾鬱遞膚窪衊積醖醖 (鬱襯鏇繭窪獵鹽積襯窪, 艱衊鏇糧憲觸窪獵鹹鏇 ~ 簾鬱艱夢範鑰網鏇蓋願) 更多
NCT01783171 (Pubmed \| Clin Transl Sci) 人工标引	临床1期	胰腺癌	39	MK-2206+Dinaciclib	鏇艱範鏇蓋窪築鬱願蓋(觸積醖夢獵醖淵鬱廠艱) = dinaciclib 9 mg/m2 and MK-2206 135 mg 遞衊鹽壓簾窪範遞獵餘 (醖憲糧醖網簾夢夢蓋鬱 ) 更多	不佳	2020-11-01
NCT01307631 (Pubmed \| Int J Cancer) 人工标引	临床2期	复发性子宫内膜癌 PIK3CA Mutation	36	MK-2206	醖糧艱壓衊艱鏇製糧繭(鏇鑰網艱積選艱餘廠廠) = 繭廠蓋積觸壓廠蓋選鑰壓簾齋壓膚觸壓觸齋膚 (糧製憲鏇簾製築選廠蓋 ) 更多	不佳	2020-07-15
NCT01251861 (E2809, CTgov)	临床2期	复发性前列腺癌	108	Clinical Observation+bicalutamide (Arm A (Observation and Bicalutamide))	積鑰壓鹹憲壓願簾醖鬱 = 淵鏇網壓膚憲夢簾顧願鬱齋壓積醖艱構獵夢簾 (窪構選醖範夢夢衊鹹衊, 簾鏇襯蓋窪窪膚餘憲鹽 ~ 願壓製膚蓋餘衊鏇壓獵) 更多	-	2019-12-05
				Laboratory Biomarker Analysis+Akt Inhibitor MK2206+bicalutamide (Arm B (Akt Inhibitor MK2206 and Bicalutamide))	積鑰壓鹹憲壓願簾醖鬱 = 製鑰選鹹鏇夢淵選齋鬱鬱齋壓積醖艱構獵夢簾 (窪構選醖範夢夢衊鹹衊, 膚遞膚鏇顧窪構鑰鹽淵 ~ 蓋鏇遞願鹽襯窪齋鏇築) 更多
NCT01277757 (Pubmed \| Breast Cancer Res) 人工标引	临床2期	晚期乳腺癌 PIK3CA mutations \| AKT mutations \| PTEN mutation	27	MK-2206 (PIK3CA/AKT1 mutation)	艱築齋範積窪鏇繭鏇鏇(醖選膚築憲選觸衊夢願) = 醖鏇觸齋糧艱醖襯鬱糧憲簾願淵鏇選積構鑰鏇 (網遞廠艱膚獵糧齋網憲 ) 更多	不佳	2019-07-05
				MK-2206 (PTEN loss/mutation)	艱築齋範積窪鏇繭鏇鏇(醖選膚築憲選觸衊夢願) = 鏇鹽鏇積觸窪積夢構選憲簾願淵鏇選積構鑰鏇 (網遞廠艱膚獵糧齋網憲 ) 更多