The objective of SAFIR-IMPACT BTC is to see whether, combining or replacing the standard adjuvant chemotherapy with a targeted therapy matched to the person's cancer, is better than the standard treatment alone in delaying or preventing the return of the cancer.
Three different targeted therapies will be evaluated, each of which recognises a different type of abnormality in cancer cells:
* Ivosidenib - a drug which acts on a specific abnormality in a protein called IDH1.
* Futibatinib - a drug which acts on abnormalities in a protein called FGFR2
* Zanidatamab - a drug which acts on cancers that produce more than the usual quantity of a protein called HER2.
The trial is composed of two phases:
(i) An initial screening phase to identify a suitable patient population, during which a sample of the patient's tumour will be tested to see if it has one of the target abnormalities being studied (ii) a randomised comparative phase (for selected patients only) which consists of comparing two treatment options: some patients will receive the targeted therapy specific to the abnormality identified in their tumour, while others will receive the standard treatment. Patients will be assigned to one treatment or the other by a random draw: they will have a 2 in 3 chance of receiving the targeted therapy.
Randomised participants will:
* Take their assigned treatment for 6 months
* Visit the clinic once every 3 weeks for checkups and tests
* Keep a diary of their symptoms and the treatment they take at home Follow-up information will be collected for all participants until the end of the trial.

开始日期2027-01-02

申办/合作机构

UNICANCER

NCT07290985

/ Recruiting临床2期

AACR Adaptive Biomarker-Driven Organ Preservation Trial In Gastroesophageal Adenocarcinomas (AACR-ADOPT-GEA)

This study will test a new personalized treatment approach for patients with stomach or esophageal cancer. It will take place in two stages and aims to find the best combination of chemotherapy, immunotherapy, and targeted drugs based on each patient's tumor biomarkers.
Upon enrollment onto the study, patients will consent to tumor biomarker testing and may receive one cycle of standard chemotherapy while awaiting results. Those with a matching biomarker will join the corresponding treatment group that combines chemotherapy, an immune checkpoint inhibitor, and/or a targeted therapy. In Stage I of the study, treatment lasts about four months before surgery, followed by an additional eight months of therapy for a total of one year.
The most effective treatments from Stage I will be studied further in Stage II of the study to see whether some patients can safely avoid surgery. Those patients enrolled during Stage II will receive four months of the same combination treatment (chemotherapy, an immune checkpoint inhibitor, and/or a targeted therapy) but may be eligible to skip surgery if their cancer completely disappears after pre-surgery therapy. All patients will then receive an additional eight months of therapy and those who skipped surgery will be closely monitored with scans and endoscopies.

开始日期2026-07-20

申办/合作机构

American Association for Cancer Research

[+5]

NCT07494448

/ Not yet recruiting临床1/2期

Phase Ib/II Study to Evaluate Safety and Preliminary Efficacy of Zanidatamab in Combination With Tucatinib and Chemotherapy (Capecitabine or Eribulin Mesylate) in HER2-Positive Advanced Breast Cancer

The JAZMINE study is a multicenter, open-label, non-comparative, phase Ib/II clinical trial to evaluate safety and preliminary efficacy of zanidatamab in combination with tucatinib and chemotherapy (capecitabine or eribulin mesylate) in HER2-positive advanced breast cancer.

开始日期2026-07-01

申办/合作机构

Medica Scientia Innovation Research SL

100 项与泽尼达妥单抗相关的临床结果

登录后查看更多信息

100 项与泽尼达妥单抗相关的转化医学

登录后查看更多信息

100 项与泽尼达妥单抗相关的专利（医药）

登录后查看更多信息

项与泽尼达妥单抗相关的文献（医药）

2026-07-02·Journal of immunotherapy and precision oncology

Bispecific Antibodies in Solid Tumors: Mechanistic Insights, Clinical Advances, and Future Directions

Review

作者: Mendoza, Megan Macalalad ; Tang, Tin-Yun ; Stephen, Bettzy ; Almosa, Radiya

ABSTRACT:

A rapidly advancing class of engineered immunoglobulins, known as bispecific antibodies (bsAbs), that bind two distinct antigens offers new approaches for tumor targeting and immune modulation. BsAbs function as immune cell engagers, immune checkpoint modulators, or signaling pathway inhibitors. They differ in half-life, stability, and tissue penetration depending on whether they exist in crystallizable fragment (Fc)–based or fragment-based formats. Although bsAbs have shown strong efficacy in hematologic malignancies, their translation to solid tumors has been limited by antigen heterogeneity, off-tumor toxicity, and the immunosuppressive tumor microenvironment. Recent clinical advancements have led to eight approved bsAbs for solid tumors, including amivantamab for EGFR (epidermal growth factor receptor) exon 20 insertion–mutated non-small cell lung cancer (NSCLC), tebentafusp for uveal melanoma, cadonilimab for cervical cancer, tarlatamab for small cell lung cancer, ivonescimab for PD-L1 (programmed death–ligand 1)–positive NSCLC, zanidatamab for HER2 (human epidermal growth factor receptor 2)–amplified biliary tract cancer, zenocutuzumab for NRG1 (neuregulin 1) fusion–positive tumors, and catumaxomab for malignant ascites. These agents have demonstrated durable clinical benefit with manageable safety profiles. However, class-related toxicities such as cytokine release syndrome, immune effector cell–associated neurotoxicity syndrome, and on-target off-tumor effects remain important challenges. Advances in Fc silencing, affinity tuning, and tumor-restricted activation have improved therapeutic selectivity and tolerability. Ongoing innovations include bsAb-drug conjugates, proteolysis-targeting chimeras (PROTACs), and multispecific antibody platforms designed to reprogram the tumor microenvironment and enhance immune infiltration. Biomarker-driven patient selection and rational combination strategies are expected to further improve outcomes. As engineering technologies mature, bsAbs are expected to become integral to precision oncology, expanding safe and effective immunotherapy options for patients with solid tumors. This review aims to provide a comprehensive overview of the mechanisms, clinical applications, challenges, and future directions of bsAbs in solid tumors.

2026-07-01·Nature Reviews Clinical Oncology

First-line zanidatamab–chemotherapy with or without tislelizumab improves survival in advanced-stage HER2+ GEA

Article

作者: Romero, Diana

2026-06-01·CLINICAL CANCER RESEARCH

Zanidatamab, a Dual HER2-Targeted Bispecific Antibody, in Patients with Unresectable Locally Advanced or Metastatic HER2-Positive Salivary Gland Cancer: A Combined Analysis of Early-Phase Studies

Article

作者: Yeung, Kay T. ; Shah, Kavita V. ; Meric-Bernstam, Funda ; Doi, Toshihiko ; Lee, Keun-Wook ; Elimova, Elena ; Loro, Emanuele ; Shpektor, Diana ; Fuller, Douglas S. ; Samuel Nached, Theresa ; Beeram, Muralidhar ; Oh, Do-Youn

Abstract:

Purpose::

Human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) overexpression occurs in various subtypes of salivary gland cancers (SGC) and can be associated with treatment challenges and poor clinical outcomes. Zanidatamab is a dual HER2-targeted, bispecific antibody that has demonstrated antitumor activity across multiple HER2-positive tumor types. This combined analysis aimed to assess the efficacy and safety of zanidatamab in HER2-positive SGC.

Patients and Methods::

Adult patients with previously treated, unresectable locally advanced or metastatic HER2-positive SGC were enrolled in three early-phase trials of zanidatamab: a first-in-human phase I study (NCT02892123), a phase I study of patients in Japan (JRCT2031210161), and a phase Ib/II study evaluating zanidatamab plus evorpacept, a high-affinity CD47 inhibitor (NCT05027139). Confirmed objective response rate (cORR) and progression-free survival (PFS) were measured in each study. Outcomes with zanidatamab monotherapy were pooled for summary analysis.

Results::

Ten patients with HER2-positive SGC were enrolled across trials; six patients were previously treated with HER2-targeted therapy. Among patients who received zanidatamab monotherapy (n = 9), seven experienced zanidatamab-related adverse events (all grade 1/2), the most common being diarrhea and infusion-related reactions. The cORR [95% confidence interval (CI)] was 44% (14%–79%), the median (95% CI) PFS was 10.1 (3.8–not estimable) months, and the median (range) duration of response was not reached (9.4 to 42.3+ months). All patients experienced a reduction in tumor size. One patient who received zanidatamab plus evorpacept experienced a confirmed partial response and 18.4 months of PFS.

Conclusions::

Although the sample size is small, these findings support the clinical benefit of zanidatamab treatment for HER2-positive SGC.

1,278

项与泽尼达妥单抗相关的新闻（医药）

2026-08-19

·Biotech前瞻

同为胃癌表面靶点，HER2和CLDN18.2药物形态齐全，TROP2为何只跑通ADC？

点击蓝字关注我们本期看点引言在胃癌创新药管线中，HER2、CLDN18.2和TROP2经常被并列讨论。但三者的发展路径明显不同。 HER2已经形成单抗、双抗、小分子抑制剂和ADC等多种药物形态；CLDN18.2同样拥有单抗、ADC、双抗和CAR-T，并且已有单抗和CAR-T获批。TROP2虽然在多种上皮肿瘤中广泛表达，真正取得临床成功的产品却几乎全部是ADC。严格来说，TROP2并非从ADC才开始。早期研究已经开发过RS7等TROP2抗体，并探索过裸抗和放射免疫治疗。但这些产品没有像曲妥珠单抗或佐妥昔单抗一样建立独立的临床价值。直到RS7抗体与SN-38结合成为Sacituzumab govitecan，TROP2才真正进入肿瘤治疗主流。其中的原因不只是研发时间先后，而是三个靶点具有完全不同的生物学身份。判断一个细胞表面靶点适合做什么药，至少要回答三个问题：肿瘤细胞是否依赖这个靶点维持生长？正常组织中的靶点能否被药物接触？抗体结合后，靶点是否能够携带药物进入细胞？这三个问题，恰好将HER2、CLDN18.2和TROP2分成了三类。 01 HER2：抗体本身就能切断肿瘤生长信号 HER2属于ERBB受体酪氨酸激酶家族。与EGFR、HER3和HER4不同，HER2没有明确的内源性配体，却是ERBB家族最活跃的二聚化伙伴。当HER2发生基因扩增和蛋白过表达后，细胞膜表面会聚集大量HER2，并与HER3等受体形成强效信号复合物，持续激活PI3K–AKT、RAS–MAPK等通路，推动细胞增殖和存活。 HER2：受体二聚化与不同表位药物（根据相关文献改绘）在这类肿瘤中，HER2既是细胞表面的抗原，也是维持肿瘤生长的功能性驱动因子。因此，抗体即使不携带载荷，也可以产生治疗作用。单抗曲妥珠单抗结合HER2胞外结构域Ⅳ，一方面干扰HER2相关信号和受体剪切，另一方面通过Fc段募集NK细胞，产生抗体依赖的细胞介导细胞毒作用。帕妥珠单抗结合胞外结构域Ⅱ，主要抑制HER2与其他ERBB受体形成异二聚体。这也是HER2能够首先从裸抗走向临床的原因：抗体可以干预肿瘤赖以维持的信号系统。不过，胃癌中的HER2表达比乳腺癌更加异质。同一肿瘤内部可以同时存在HER2高表达、低表达和阴性细胞，部分患者接受曲妥珠单抗后还会发生HER2表达下降。此时，单纯阻断信号的覆盖范围开始受到限制，HER2的另一项价值——作为ADC递送入口——随之变得重要。 ADC T-DXd进入肿瘤细胞后释放拓扑异构酶Ⅰ抑制剂载荷，载荷还可以扩散至邻近的HER2低表达细胞。HER2由驱动靶点进一步转化为递药靶点，扩大了靶向治疗能够覆盖的细胞范围。因此，同一个HER2在不同患者中可能具有两种身份：在HER2扩增、IHC 3+肿瘤中，它既是驱动因子，也是ADC递送入口；在部分HER2低表达肿瘤中，其驱动作用减弱，更多承担药物定位功能。这也解释了为什么HER2低表达肿瘤可能对ADC敏感，却未必能从曲妥珠单抗单药阻断中获益。双HER2表位双抗，为什么可能优于简单增加一种抗体？ Zanidatamab和KN026均可同时结合HER2胞外结构域Ⅱ和Ⅳ，覆盖与帕妥珠单抗、曲妥珠单抗相近的两个表位。其价值并不只是将两种抗体装进同一个分子。 HER2在细胞膜上的排列、交联角度和抗体价数，会影响受体能否继续自由移动和形成二聚体。适当设计的双表位抗体可以同时抓住不同HER2分子，促进受体形成高阶聚集体，使其失去正常二聚化和信号传导能力，随后进入内吞和溶酶体降解通路。 Zanidatamab的临床前研究显示，其作用包括阻断信号、促进HER2内吞和下调，同时增强ADCC和补体依赖性细胞毒作用。这也意味着，双表位抗体的效果高度依赖分子几何结构。能够同时结合两个表位，并不必然意味着能够有效诱导受体聚集。抗体结合角度、臂长、价数和表位间距，都会影响HER2能否被真正“锁住”并清除。 HER2双抗的竞争，本质上是在比较谁能更彻底地关闭并移除HER2，而不仅是比较抗体结合数量。 02 CLDN18.2：抗体并不负责阻断信号，而是召集免疫系统 CLDN18.2与HER2存在根本差异。它是一种四次跨膜的紧密连接蛋白，主要参与胃上皮屏障、细胞极性和细胞间连接，并不是典型的生长因子受体，也没有可以被抗体直接关闭的激酶结构域。在正常胃黏膜中，CLDN18.2主要位于相邻上皮细胞之间的紧密连接区域，部分表位被细胞连接结构遮挡。胃上皮发生恶性转化后，细胞极性和紧密连接受到破坏，原本位于细胞间隙的CLDN18.2表位更容易暴露在肿瘤细胞表面。需要强调的是，这一过程主要改变的是空间位置和可接近性，并不等同于所有胃癌细胞都出现CLDN18.2高表达。 CLDN18.2作用机制正常紧密连接受限 → 肿瘤细胞极性破坏、表位暴露 → 单抗介导ADCC/CDC。（根据相关文献改绘）因此，佐妥昔单抗结合CLDN18.2后，不是通过切断一条明确的致癌信号杀伤肿瘤，而是利用Fc段招募NK细胞和补体，分别产生ADCC和CDC。这解释了佐妥昔单抗为何需要较高的表达阈值。当至少75%的肿瘤细胞呈中至强膜染色时，抗体可以在细胞表面形成较为密集、连续的覆盖，更有利于Fc受体交联、NK细胞激活和补体沉积。表达比例过低或高度异质时，裸抗依赖的免疫杀伤效率可能下降。换言之，HER2单抗的疗效包含“信号阻断+免疫杀伤”，CLDN18.2单抗则更加依赖“靶点识别+免疫杀伤”。这也是两种单抗不能仅凭表达阳性率进行横向比较的原因。为什么CLDN18.2又能做ADC、双抗和CAR-T？ CLDN18.2本身不是驱动蛋白，却具备另一项重要优势：正常组织分布相对集中，而且正常胃黏膜中的靶点可接近性受到紧密连接结构限制。这为多种免疫药物形态提供了治疗窗口。 CLDN18.2 ADC结合肿瘤细胞后，可以随抗原复合物进入内吞和溶酶体通路，释放MMAE或拓扑异构酶Ⅰ抑制剂等载荷。Sone-Ve、IBI343等产品的疗效不再完全依赖NK细胞和补体，而是由细胞毒载荷完成主要杀伤。CMG901的临床前和临床研究已经证明，CLDN18.2可以支持ADC内吞和载荷递送。这使ADC有机会覆盖表达比例低于佐妥昔单抗标准的患者。不过，能否真正降低表达阈值，还取决于内吞效率、载荷活性、旁观者效应和肿瘤异质性，不能简单认为ADC一定不依赖CLDN18.2表达水平。双抗和CAR-T利用的则不是CLDN18.2的生物学功能，而是它在肿瘤细胞表面的空间位置。 CLDN18.2/CD3双抗将T细胞直接拉到肿瘤细胞旁；CLDN18.2/4-1BB双抗把共刺激信号限制在靶点表达区域；CLDN18.2/CD47双抗通过解除巨噬细胞吞噬抑制增强先天免疫；CAR-T则让经过改造的T细胞直接识别并杀伤CLDN18.2阳性细胞。这些药物都不需要CLDN18.2承担致癌驱动功能，只要求它满足三个条件：位于细胞表面、肿瘤表达相对稳定、正常组织可接近性有限。当然，这种选择性并非绝对。药效越强、免疫激活越直接，越需要重新评估正常胃组织的承受能力。 03 TROP2参与肿瘤生长，为何裸抗仍然没有跑出来？ TROP2由TACSTD2基因编码，是一种单次跨膜糖蛋白，广泛存在于多种上皮细胞和上皮来源肿瘤中。它并非毫无生物学功能。TROP2的胞内短尾可以参与PIP2、钙离子、PKC和MAPK等信号调节；TROP2还可以发生蛋白水解，其胞内片段进入细胞核后影响β-catenin相关转录，促进细胞增殖和干性维持。但TROP2与HER2仍有明显区别。 HER2扩增可以形成清晰的致癌依赖，关闭HER2往往能够直接抑制肿瘤生长。TROP2更接近一个与上皮状态、增殖、迁移和肿瘤侵袭相关的调节蛋白，其功能具有明显的癌种和细胞背景差异。TROP2高表达通常与较差预后相关，但这不等于所有TROP2高表达肿瘤都依赖TROP2存活。因此，抗体占据TROP2胞外结构后，未必能够像曲妥珠单抗阻断HER2一样产生稳定而强烈的抑癌效应。 RS7等TROP2抗体在体外可以产生ADCC，也曾被用于放射免疫研究，但裸抗始终没有建立充分的临床疗效。真正让这一抗体产生治疗价值的，是在其后方连接细胞毒载荷。 TROP2最有价值的生物学特征，其实是内吞 RS7抗体结合TROP2后具有较强的内吞能力。早期研究估计，约50%的抗体可在70分钟内进入靶细胞。这使TROP2非常适合作为ADC的递送入口。RS7内吞研究 Sacituzumab govitecan将RS7与SN-38连接，抗体负责在肿瘤组织中富集，TROP2负责结合和内吞，SN-38负责完成主要杀伤。其可水解连接子还可以在肿瘤微环境中释放部分载荷，形成旁观者效应，减少疗效对每个肿瘤细胞均高表达TROP2的依赖。TROP2 ADC早期机制研究 TROP2 ADC作用机制 hRS7结合TROP2 → 内吞或胞外水解释放SN-38 → TOP1-DNA损伤 → 旁观者效应。（根据相关文献改绘）由此看，TROP2 ADC的逻辑与HER2单抗完全不同。曲妥珠单抗需要HER2参与肿瘤驱动；TROP2 ADC只需要TROP2能够把足够多的载荷带到肿瘤组织。即使TROP2不是决定肿瘤存活的核心信号，只要表达量、内吞速度和肿瘤正常组织差异能够支持足够的载荷暴露，它仍然可以成为有效靶点。这也解释了为什么TROP2 ADC经常采取相对宽松的生物标志物策略。其疗效不仅取决于TROP2表达，还受到内吞、连接子释放、旁观者效应、载荷敏感性和DNA损伤修复能力影响。单纯用IHC阳性细胞比例，未必能够完整预测疗效。为什么TROP2没有迅速复制CLDN18.2双抗和CAR-T？主要限制来自正常组织。 CLDN18.2主要集中于胃黏膜，且正常情况下部分表位位于紧密连接内部；TROP2则分布于肺、皮肤、胃肠道、肾脏等多种正常上皮组织。ADC产生的毒性可以通过抗体亲和力、给药剂量、连接子稳定性和载荷释放速度进行一定程度的调节。 CD3双抗和CAR-T的作用更直接，并且具有免疫放大效应。一旦正常组织上的TROP2达到激活阈值，T细胞可能持续攻击正常上皮。 2025年的一项研究显示，TROP2 CAR-T在普通移植瘤模型中表现出抗肿瘤活性，但在TROP2人源化免疫完整小鼠中引起了严重甚至致死性的靶向正常组织毒性，肺、肾和皮肤均出现损伤。这并不意味着TROP2永远不能开发双抗或CAR-T。低亲和力设计、掩蔽抗体、蛋白酶激活、双靶点逻辑门和局部给药都有可能改善治疗窗。但在现阶段，ADC的药效可控性明显优于持续扩增的T细胞杀伤，因此成为TROP2最先跑通的药物形态。 06 三个靶点，实际代表三套药物开发逻辑 HER2赛道的核心，是能否更充分地关闭、清除或利用一个致癌驱动受体。曲妥珠单抗负责阻断和ADCC，双表位双抗加强受体聚集与降解，ADC进一步处理HER2异质性和低表达细胞。 CLDN18.2赛道的核心，是如何利用一个肿瘤中暴露、正常组织中相对隐蔽的胃上皮谱系抗原。单抗依赖ADCC和CDC，ADC负责递送载荷，双抗和CAR-T则借助其相对受限的组织分布调动更强的免疫杀伤。 TROP2赛道的核心，是如何利用一个广泛表达、能够快速内吞的上皮肿瘤抗原，将细胞毒药物集中递送至肿瘤。现阶段不同TROP2产品之间的差异，主要来自抗体亲和力、表位、内吞效率、连接子、DAR和载荷，而不是谁对TROP2信号阻断得更彻底。因此，不能简单地把HER2定义为驱动靶点、CLDN18.2和TROP2都归入递送靶点。更准确的分类是： HER2兼具驱动因子和递送入口两种属性； CLDN18.2主要是组织受限的免疫识别标志； TROP2目前最成熟的价值是广谱ADC递送入口。这种生物学差异，最终决定了三个靶点为何形成完全不同的产品竞争格局。HER2已经进入单抗、双抗和ADC共同争夺治疗线的阶段；CLDN18.2正在比较Fc免疫杀伤、载荷杀伤和细胞杀伤的边界；TROP2的近期竞争仍将集中于ADC工程，而其长期突破则取决于能否解决正常上皮表达带来的治疗窗问题。风险提示：本文仅为医药产业观察与信息整理，不构成任何投资建议。文中涉及上市公司及相关产品信息，仅用于行业分析，不代表对任何证券、产品或治疗方案的推荐。医药研发和资本市场均存在不确定性，请读者独立判断并注意风险。 ★

2026-08-19

·抗体密码

ADC未来的方向

AbAnalyzer Pro — 抗体序列分析平台已经重磅上线了《AbAnalyzer Pro ：让抗体设计更高效！》，九大核心功能，解决抗体一线研发中的痛点，助力抗体药物开发。 ADC的原理很简单：让抗体把细胞毒性载荷精确递送到癌细胞内部。Trastuzumab deruxtecan（T-DXd）在HER2阳性转移性乳腺癌中确实改变了临床格局——DESTINY-Breast02中PFS 17.8 vs 6.9个月（HR 0.36, P<0.0001）。但同样这款药物，在HER2低表达群体中获益幅度就缩小到PFS 9.9 vs 5.1个月（HR 0.50）。Sacituzumab govitecan在预处理三阴性乳腺癌中的PFS改善为4.8 vs 1.7个月（HR 0.41），OS 11.8 vs 6.9个月（HR 0.51）。这些数字说明了一个问题：ADC在转移性癌中的单药获益总体是modest的。定量分析进一步揭示了一个严峻事实：仅约1%的给药剂量最终到达肿瘤间室。有限的肿瘤递送可归因于多个因素——循环中的过早载荷释放、正常组织上的抗原表达、ADC的组织穿透受限、以及Fcγ受体介导的免疫细胞清除。其中"结合位点屏障"（binding-site barrier）已被临床前模型证实：血管周围高表达靶抗原的肿瘤细胞会饱和结合ADC，阻止其向肿瘤深部渗透。后续ADC如何改进才能深度地发挥ADC潜能呢？，最近法国顶尖肿瘤研究机构 Gustave Roussy专家 F. Mosele等在Nature medicine发文认为：ADC化学创新的产出速度已经超过了临床试验的评估能力，而任何单一化学改进在隔离状态下只能带来增量获益。突破瓶颈需要将多项化学创新整合进单个药物或合理的组合方案，同时建立新的临床开发框架来筛选赢家。患者层面的机制认知仍然空白要优化ADC设计，首先需要理解ADC在患者体内到底如何工作——而这恰恰是最薄弱的环节。下图罗列了需要在患者样本中回答的十个优先问题，覆盖了从药代动力学到耐药的全链条：❶ 药代动力学：过早载荷释放和正常组织受体摄取的定量数据 ❷ 肿瘤穿透：ADC在肿瘤内的穿透程度和空间分布 ❸ 靶点识别：靶抗原的细胞定位、表达水平和空间分布，定义"最优靶点"的标准 ❹ 内吞与溶酶体裂解：内体/溶酶体内吞和裂解的分子决定因素（基于患者样本） ❺ 载荷效应：发现新靶点、评估bystander效应的临床贡献 ❻ TME调控：ADC对肿瘤微环境中免疫系统的影响 ❼ 耐药——靶点层面：抗体靶点表达是否被治疗调控 ➑ 耐药——载荷层面：载荷耐药与靶点丢失的相对贡献 ❾ 药效学标志物：定义ADC的药效学标志物 ➓ payload释放的验证：组织蛋白酶依赖性裂解在肿瘤中是否确实优于正常组织——目前缺乏直接的人体验证数据。关于bystander效应（旁观者杀伤），临床前证据很有说服力，但其在人体中的存在和定量贡献仍然unknown。这直接影响靶点选择和ADC设计：如果bystander效应在临床上不显著，那么靶向异质性表达抗原的ADC设计逻辑就需要重新评估。关于耐药，已描述的机制包括靶抗原表达降低、DNA损伤修复通路基因调控变化、载荷靶点（包括TOP1）突变、以及多药耐药外排泵上调。值得注意的是，靶点表达下调具有药物特异性——HER2在T-DXd耐药时降低，HER3在patritumab deruxtecan给药后即降低，但并非所有ADC都出现这一现象。抗体骨架的多样化 ADC的抗体那半边正在经历从单一单克隆抗体到多种格式的扩展。双特异性与双表位ADC：双表位抗体（如zanidatamab）通过诱导跨膜受体聚集来增强内化。双特异性ADC可靶向两个不同蛋白或同一蛋白的两个表位，在共表达两个受体的癌细胞中提高选择性。Izalontamab brengitecan（BL-B01D1，EGFR×HER3双特异性ADC）在121例HER2阴性转移性乳腺癌患者中ORR达42.1%。替代骨架：Bicycle toxin conjugates（约4 kDa双环肽）在临床前模型中优于Nectin-4靶向的常规ADC；BT8009（Nectin-4-MMAE）在49例重度预处理实体瘤患者中ORR为24%。Peptide–drug conjugates如177Lu-DOTATATE（靶向生长抑素受体）在胃肠胰神经内分泌肿瘤中PFS HR=0.21。条件性活性生物（CAB）：在生理条件下失活，在特定TME微环境中激活。CAB-AXL和CAB-ROR2已进入临床（NCT03504488, NCT03425279）。 Fc工程化：通过LALA突变等修饰消除Fcγ受体结合，降低脱靶毒性（包括免疫相关不良事件），改善靶点选择性和药代可预测性。Bicycle toxin conjugates因无Fc结构域天然规避了这一问题。 Linker化学的模块化设计现代ADC linker应被视为模块化的"双侧架构"：一侧定义linker如何嫁接到抗体上，另一侧连接载荷并编码"何时、如何释放药物"。偶联位点与化学：半胱氨酸偶联（经maleimide化学）仍是主流，可产生更均一的DAR分布。位点选择性偶联策略和替代性半胱氨酸反应性linker化学正在替代经典maleimide。PEG或寡核苷酸模块嵌入linker可增强稳定性。可裂解linker的多样化：组织蛋白酶可裂解的二肽（Val-Cit）或四肽（Gly-Gly-Phe-Gly）linker仍是主力。替代策略包括酸敏感性腙、氧化还原敏感二硫键、酯酶敏感碳酸酯。双机制linker需要两步连续生物加工才能释放载荷，进一步提高选择性。 Traceless vs non-traceless：这一区分有直接的治疗意义——traceless linker释放的是未修饰的游离药物，可跨膜扩散并通过bystander效应杀伤邻近抗原阴性癌细胞；non-traceless linker释放的药物保留linker残余，bystander效应受限。载荷与DAR的重新定义新一代ADC的载荷空间正在从传统细胞毒素向多种机制扩展：免疫刺激抗体偶联物（ISACs）：如TLR7/TLR8激动剂经抗HER2抗体递送，在肿瘤内激活树突状细胞，将"冷肿瘤"转化为"热肿瘤"蛋白降解剂：靶向传统小分子无法触及的胞内过程DNA损伤修复抑制剂：NMT1抑制剂等高效载荷已与抗HER2抗体偶联多载荷ADC：最具前瞻性的方向。已有ADC同时搭载TOP1+PARP、TOP1+ATR/CHK1/CHK2/WEE1抑制剂；STING+TOP1和TOP1+tubulin的组合也在开发中。SPARC平台通过linker核心组装多载荷模块，可实现DAR 20–30，且TOP1抑制剂与DNA损伤修复药物的比例可编程 DAR没有"万能最优值"。高DAR适用于载荷驱动疗效、靶点低表达低内化的场景，但高DAR增加游离载荷量和脱靶毒性，且疏水性载荷在肝肾蓄积。低DAR配合高稳定性linker适合需要保留抗体治疗特性、载荷作为"校准附加"的场景。化学的进步应使高DAR-低毒性成为可能。从杀伤癌细胞到调控TME ADC不仅可以直接杀伤癌细胞，还可以靶向肿瘤微环境中的免疫抑制细胞群或基质成分。清除Treg：PF-08046032（抗CD25 ADC）通过亲和力工程化选择性清除肿瘤内调节性T细胞（而非全身性Treg），在人淋巴瘤PDX模型中显示疗效。靶向基质：针对细胞外基质蛋白（Gal-3-BP、LRG1、MMP）的ADC使用可裂解linker在TME中直接释放载荷，无需细胞内吞——可能克服高度纤维化肿瘤（如胰腺导管腺癌）中常规ADC效力不足的问题。Micvotabart pelidotin（MICVO/PYX-201，靶向纤连蛋白 extradomain-B）在多瘤种中ORR达26%（31例可评估患者）。组合策略的四条路径文章系统梳理了四类组合策略： ❶ 改善穿透与递送：ADC与未偶联骨架抗体共给药（如T-DM1+trastuzumab），通过竞争效应让部分ADC不被血管旁细胞饱和结合，从而到达肿瘤深部（NCT06572319正在验证）。ADC+EGFR TKI（如T-DXd+osimertinib）通过EGFR抑制增强ADC内化。 ❷ 克服耐药：TOP1抑制剂载荷与PARP/ATM/ATR抑制剂组合——PARP抑制增强TOP1敏感性已在临床前验证，且不限于同源重组修复基因突变肿瘤。多药耐药外排泵和自噬介导的耐药也可通过组合靶向。 ❸ 与免疫治疗协同：EV+pembrolizumab在尿路上皮癌一线治疗中OS HR=0.47（P<0.001）；术前EV+pembro的pCR达57%；SG+pembro在TNBC中PFS HR=0.65。Deruxtecan类ADC可诱导I型T细胞免疫应答（经cGAS-STING通路），但尚未在患者中证实T细胞扩增或T细胞priming。 ❹ ADC序贯：T-DXd耐药时HER2表达降低，Patritumab deruxtecan给药后HER3降低——提示序贯使用不同靶点ADC的合理性。但现有临床证据表明简单序贯不是最优策略。EV+SG联合在铂类耐药尿路上皮癌中ORR达70%（n=23）。临床试验的结构性瓶颈 ADC化学创新的速度远超临床评估能力。每一项化学改进在隔离状态下都只能带来增量获益，不太可能在传统Phase 1试验中产生有意义的疗效信号。文章提出了系统性解决方案：临床前筛选——PDO与PDX：患者来源类器官（PDO）可逐一评估ADC各组分（抗体结合/内化、linker裂解、载荷细胞毒性）。Tan等分析了60例实体瘤PDO，发现EV的活性主要由靶点表达驱动，而SG和T-DXd的活性-靶点表达关联较弱。PDX补充PDO，尤其适用于验证linker稳定性策略和免疫治疗组合。早期临床——Master Protocol：当前"每个ADC一个独立Phase 1"的范式已不适配。需要在大规模临床-转化基础设施中用master protocol测试多个ADC，整合纵向采样（基线-治疗中-治疗后活检），系统验证三个问题：①新化学/组合的机制在人体中是否operative；②是否产生预期的药效学调控；③是否有早期疗效信号。Phase 0试验可用于验证化学创新是否产生了预期的药效学变化。个性化ADC：四种策略没有任何单一策略能完美预测ADC疗效，多维复合评分可能是方向——整合AI辅助IHC评估靶点表达与亚细胞定位、RNA/蛋白载荷敏感性检测、linker裂解预测标志物、空间技术评估瘤内异质性。分子影像可补充评估多病灶间靶点表达的差异。早期药效学评估（如ICARUS-BREAST01）是药物敏感性的最强预测因素之一。新人群与新适应症 Tissue-agnostic开发：T-DXd在267例HER2表达实体瘤（含子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、膀胱癌、胆道癌、胰腺癌等）中ORR达37.1%。但tissue-agnostic面临两个障碍：某些瘤种（如结直肠癌）早期已接受TOP1抑制剂，存在载荷交叉耐药；"庇护所"部位（如CNS）ADC穿透有限。早期治疗：T-DXd和EV+pembro已进入早期乳腺癌和尿路上皮癌的新辅助/辅助治疗。DESTINY-Breast05中T-DXd对比T-DM1，iDFS HR=0.47。但DESTINY-Breast11的数据提示复杂度：4周期T-DXd序贯化疗的pCR率高于标准化疗，但8周期T-DXd单药未能改善pCR。生活质量与可持续性：T-DXd在DESTINY-Breast09中中位PFS达40.7个月——长期用药对医疗资源的压力显而易见。改善方向包括：MRD指导的治疗时长调整、皮下注射制剂（从静脉输注转向家庭给药）、降低毒性以改善生活质量。皮下给药并非"即插即用"——需要克服透明质酸基质对对流运输的限制、透明质酸酶增强渗透的短窗口期、以及2–4 mg/kg体重剂量在可接受体积内的递送挑战。总结这篇文章的判断可以浓缩为两条： 1）ADC化学创新的"组合整合"是必然路径。双载荷ADC（如TOP1+PARP）、多特异性抗体骨架+新型载荷+双机制linker——这些化学进步只有在整合到单个药物或合理的组合方案中时，才可能产生临床意义上的获益。单一改进的增量效应在传统Phase 1试验中难以被检测到。 2）临床开发框架的升级是前置条件。大规模PDO/PDX平台筛选候选分子、master protocol同时测试多个ADC、on-treatment活检验证机制——这套基础设施不是可选项，而是将化学创新转化为临床影响的前提。最终愿景是构建"ADC Library"：针对同一载荷的不同DAR版本、不同抗体-载荷组合的ADC库，由预测工具指导为每位患者选择最优ADC和DAR，实现真正意义上的个性化ADC治疗。我们已经建立抗体密码读者交流群，有兴趣的可以扫描下方二维码添加微信进群，请主动备注姓名-公司-职位（高校-专业），非诚勿扰！往期精彩回顾抗体密码文章合集双特异抗体平台靶点相关双特异抗体作用机制综述，行业概览抗体筛选技术相关公司技术汇总医药资讯因为你的分享、点赞、在看我足足的精气神儿！声明本公众号所发表文章以宣传知识为目的，因此不构成投资，病人用药等建议。如果文章侵您的权益及时联系小编进行删除！欢迎扫码交流/咨询/合作= 参考文献 https://doi.org/10.1038/s41591-026-04543-y

2026-08-18

·网易号

胃智大咖说丨探靶点之微，筑全程之基，共话胃癌精准治疗新格局

*仅供医学专业人士阅读参考长安论道，破局有术，只为胃癌患者更长、更好的生存！近年来，随着精准医学理念不断深化，胃癌治疗模式正加速从传统经验治疗迈向以分子分型为基础的精准分层和全程管理新时代。当前，HER2、CLDN18.2等关键生物标志物不断取得突破，抗体药物偶联物（ADC）、双特异性抗体、CAR-T等创新治疗模式持续涌现。新靶点的不断发现与创新药物的快速迭代，不仅拓展了胃癌精准治疗的边界，也为突破既往治疗瓶颈、扩大获益人群、优化全程治疗策略提供了新的可能。与此同时，2026版《中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南》（以下简称《指南》）的更新以及2026年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会公布的一系列前沿研究成果，为临床规范化诊疗和治疗策略优化提供了重要循证依据，也进一步推动胃癌治疗向更加精准、高效、个体化的方向迈进。在此背景下，医学界肿瘤频道特邀四位胃癌诊疗专家——西安交通大学第一附属医院李恩孝教授、空军军医大学西京医院卢瑗瑗教授、陕西省人民医院刘屹教授以及西安市第三医院王童非教授，立足指南更新与前沿研究进展，从关键靶点突破、创新药物应用、多靶点共表达背景下的治疗决策等多个维度深入分享，促进循证证据与临床经验的深度融合，以期为广大临床同道提供更多具有实践价值的思考与启示。聚焦HER2阳性胃癌精准治疗新进展，T-DXd引领二线治疗格局革新卢瑗瑗教授随着创新药物和临床研究不断突破，HER2阳性胃癌治疗格局正在加速重塑。在一线治疗领域，2026 ASCO公布的HERIZON-GEA-01研究[1]显示，泽尼达妥单抗+化疗±替雷利珠单抗方案较标准治疗可进一步改善患者无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），且不同PD-L1表达状态患者均观察到一致的获益，为HER2阳性胃癌一线治疗提供了新的治疗思路。与此同时，RC48-C027研究[2]结果显示，维迪西妥单抗+特瑞普利单抗+化疗±曲妥珠单抗方案在HER2高、中、低表达患者中均展现出良好疗效。在二线治疗领域，DESTINY-Gastric04（DG04）研究[3]作为全球首个在HER2阳性晚期胃癌二线治疗取得阳性结果的Ⅲ期临床试验，结果显示德曲妥珠单抗（T-DXd）可显著改善患者生存，中位OS达到14.7个月，确立了全球二线治疗的生存标杆。此外，KC-WISE研究[4]显示KN026联合化疗方案在OS和PFS方面均达到研究终点，也为二线治疗策略探索提供了新的方向。结合最新循证进展，《指南》[5]对HER2阳性胃癌治疗推荐进行了更新：一线治疗中，HER2高表达患者新增泽尼达妥单抗+替雷利珠单抗+化疗方案（1A类，Ⅱ级推荐）；HER2中低表达或不表达患者新增XELOX联合瑞拉芙普α注射液方案（1A类，Ⅰ级推荐，CPS≥1分）。在二线治疗中，T-DXd凭借DG04研究的突破性结果，被《指南》纳入HER2高表达患者唯一推荐方案（1A类，Ⅰ级推荐），进一步巩固了其二线治疗地位。ADC，双抗药物治疗兴起的时代下，如何对HER2阳性胃癌进行全程管理，一二三线药物如何布局以最大化患者获益？刘屹教授一线治疗阶段，双抗药物通过同时结合HER2不同结构域，能够增强对HER2阳性肿瘤细胞的识别与杀伤，提供了新的治疗选择。进入二线治疗后，对于经再次活检仍保持HER2阳性的患者，ADC药物凭借精准靶向、强效细胞毒作用及旁观者效应等机制展现出重要价值。其中，T-DXd已在我国获批用于HER2阳性晚期胃癌二线治疗，并被《指南》纳入HER2高表达患者唯一Ⅰ级推荐（1A类证据）[5]。此外，对于一线已接受双抗治疗的患者，从作用机制角度出发，以T-DXd为代表的新一代HER2 ADC可有效克服潜在耐药，成为后续治疗的重要选择。在三线及后线治疗中，《指南》进一步强化了HER2 ADC的推荐地位，其中T-DXd和维迪西妥单抗（RC48）均获Ⅰ级推荐，为HER2阳性晚期胃癌患者提供了更加丰富的治疗路径。李恩孝教授目前，HER2阳性胃癌治疗已逐步形成基于指南推荐和循证证据指导下的分线治疗模式。值得强调的是，在二线治疗领域，ADC药物凭借显著的疗效突破带来了新的生存希望。DG04研究显示，T-DXd可将患者中位OS显著延长至14.7个月，突破了既往后线治疗生存不足1年的瓶颈，死亡风险显著降低30%（HR=0.70，P=0.0044），2年OS率更是实现翻倍提升（29.0% vs 13.9%），充分凸显了ADC药物在HER2阳性胃癌后线治疗中的重要价值。与此同时，DG05及AG01等研究[6,7]正积极探索T-DXd联合免疫及化疗在一线治疗的应用潜力，有望推动ADC治疗布局进一步前移。HER2阳性胃癌一线治疗中，ADC药物联合化疗/单抗/免疫，或去化疗模式在积极探索中，您如何看待其未来临床应用？王童非教授在一线策略探索方面，HER2阳性胃癌治疗正朝着更加精准、高效、低毒的方向迈进。ADC药物凭借精准靶向、强效杀伤及旁观者效应等优势，能够在发挥HER2靶向作用的同时，进一步克服肿瘤异质性带来的治疗挑战。同时，ADC联合化疗、单抗或免疫治疗等多模式联合方案也有望成为重要探索方向，但不同药物组合及最佳治疗顺序仍需更多临床研究进一步验证。对于“去化疗”模式，其核心并非简单减少或完全摒弃化疗，而是在精准分层基础上的“有选择、有策略”的治疗优化，在保证疗效的同时降低治疗毒性，将进一步提升患者生活质量，实现更具人性化的全程管理。HER2低表达人群治疗如何优化？选择抗HER2治疗还是免疫或联合化疗？卢瑗瑗教授HER2低表达患者占HER2阳性胃癌人群的较大比例，如何进一步挖掘这一群体的治疗潜力，是当前精准诊疗领域的重要探索方向。目前，HER2低表达人群的治疗仍应以指南推荐的免疫联合化疗或化疗方案为基础，并结合患者PD-L1表达等生物标志物进行个体化决策。而新一代HER2 ADC凭借精准靶向、高效杀伤及旁观者效应等优势，有望突破HER2表达异质性带来的治疗限制，将获益人群进一步扩展至HER2低表达患者。同时，通过探索ADC与免疫治疗、化疗等多模式联合策略，有望为HER2低表达胃癌治疗带来新的突破。此外，临床实践中还需加强分子检测，积极关注CLDN18.2等其他潜在治疗靶点，通过精准分层为患者提供更加个体化的治疗选择。CLDN18.2靶向治疗迎来多元探索，Sone-Ve开启ADC治疗新篇章卢瑗瑗教授近年来CLDN18.2靶向治疗领域不断迎来创新突破，推动胃癌精准治疗进入多元化发展阶段。SPOTLIGHT和GLOW研究证实[8,9]，佐妥昔单抗联合化疗相比单纯化疗可进一步改善CLDN18.2阳性胃癌患者生存获益。CT041-ST-01研究[10]则首次证实了CAR-T疗法在实体瘤治疗中的突破潜力。与此同时，ADC药物也进一步拓展了CLDN18.2靶向治疗的应用边界。2026 ASCO公布的CLARITY-PanTumor01研究[11]初步验证了CLDN18.2 ADC药物Sone-Ve（AZD0901）的治疗潜力，在CLDN18.2阳性（≥25%肿瘤细胞，任意染色强度）晚期/转移性胃癌患者中，单药治疗客观缓解率（ORR）达到28.4%，中位缓解持续时间（DoR）尚未达到，中位PFS达到4.2个月。与此同时，CLARITY-Gastric01研究[12]作为全球首个抗CLDN18.2 ADC用于二线治疗的Ⅲ期研究，近期已宣布达到OS主要终点，后续数据预计将于2026年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）正式公布，有望将CLDN18.2靶向治疗获益人群进一步覆盖至中低表达患者。值得注意的是，当前不同CLDN18.2靶向药物和研究采用了不同的阳性阈值标准。基于SPOTLIGHT和GLOW研究结果，NCCN指南将CLDN18.2阳性定义为≥75%的肿瘤细胞呈现中等（2+）至强（3+）膜染色[13]。而Sone-Ve相关研究则采用更宽泛的入组标准，将CLDN18.2阳性定义为IHC≥1%，且至少25%的肿瘤细胞出现膜染色，这也是目前已开展的CLDN18.2靶向治疗临床研究中最低的入组阈值。基于此，《指南》对CLDN18.2检测提出进一步标准化、精细化要求，要求报告CLDN18.2染色强度（1+/2+/3+）及阳性肿瘤细胞比例[5]。这不仅有助于突破传统“阳性/阴性”二分类，更全面地反映肿瘤生物学特征，也为未来基于CLDN18.2表达水平优化治疗策略提供了重要支持。2026 CSCO指南推荐对CLDN18.2染色强度（1+/2+/3+）与阳性比例分别进行详细报告，临床工作中如何落实推动这一精细化报告读出？王童非教授病理科是肿瘤精准治疗的重要基础和决策依据，在CLDN18.2这一新兴靶点的判读过程中，需要建立更加规范、标准化的检测流程，准确报告染色强度（1+/2+/3+）及阳性肿瘤细胞比例，从而为临床治疗选择提供可靠依据。同时，考虑到消化道肿瘤具有较强异质性，尤其是晚期常伴随多发转移，临床应重视规范取材和多部位评估，结合原发灶及转移灶样本进行检测，以更全面反映肿瘤真实的分子特征。未来，通过外科、病理科及肿瘤科等多学科协作，进一步完善取材标准和质量控制体系，才能实现CLDN18.2靶点获益人群的精准筛选，推动精准治疗真正惠及更多患者。CLDN18.2作为胃癌最具潜力的新兴靶点，多款药物在积极探索中，针对不同CLDN18.2药物的作用机制和cut off值存在差异，临床该如何选择（可及情况下）？卢瑗瑗教授以佐妥昔单抗为代表的大分子单抗药物主要依赖靶点高表达实现有效结合和抗肿瘤作用，因此临床研究采用了较为严格的入组标准，即要求≥75%的肿瘤细胞呈现中高强度CLDN18.2膜染色。而以Sone-Ve为代表的CLDN18.2 ADC药物相关研究采用了更宽泛的阳性标准（≥25%肿瘤细胞，任意染色强度），有望进一步覆盖中低表达患者。在临床实践中，CLDN18.2靶向治疗选择应结合患者治疗线数、靶点表达水平及既往治疗情况进行动态决策。对于一线治疗阶段的CLDN18.2高表达患者，可优先考虑以佐妥昔单抗为代表的CLDN18.2靶向治疗；而在进入二线治疗后，若患者CLDN18.2表达降低或呈低表达状态，此时Sone-Ve由于旁观者效应，理论上能够突破表达异质性限制而更具治疗优势。目前，CLARITY-Gastric01研究已宣布达到OS主要终点，期待后续研究结果的正式公布，以进一步明确Sone-Ve在CLDN18.2阳性胃癌二线治疗中的临床价值。李恩孝教授值得关注的是，CLDN18.2 ADC与免疫检查点抑制剂的联合应用也展现出一定的探索价值。ADC通过靶向递送细胞毒载荷杀伤肿瘤细胞，在诱导肿瘤细胞死亡的同时，可能促进肿瘤抗原释放并进一步调节肿瘤免疫微环境，与免疫检查点抑制剂形成潜在协同，从而进一步增强抗肿瘤免疫效应。尤其对于CLDN18.2中低表达、单纯靶向治疗获益可能有限的患者，这一联合策略有望拓展其治疗获益空间。当然，ADC联合免疫的最佳适用人群、治疗时机及具体组合策略仍需更多高质量前瞻性研究加以验证，未来有望成为突破CLDN18.2表达限制、进一步拓宽靶向治疗获益边界的重要探索方向。目前CLDN18.2治疗上，存在哪些未满足的临床需求？刘屹教授CLDN18.2已成为继HER2等经典靶点之后备受关注的新兴治疗靶点。然而，当前CLDN18.2检测仍面临标准化不足的问题。由于不同检测中心在免疫组化抗体选择、检测平台及判读标准等方面存在差异，可能导致检测结果一致性不足，进而影响患者精准分层及治疗决策。因此，当前亟需推动CLDN18.2检测流程和质量控制体系的规范化，促进不同中心间检测结果的统一，为临床应用提供更加可靠的依据。通过更加精准、标准化的检测体系，结合多模式治疗探索，有望进一步扩大CLDN18.2靶向治疗获益人群，推动胃癌精准诊疗迈向更高水平。解锁胃癌罕见靶点治疗潜力，持续拓展胃癌精准治疗边界卢瑗瑗教授目前，CSCO、NCCN及ESMO等权威指南均推荐开展多靶点检测，以实现患者精准分层和个体化治疗。对于经组织病理学确诊的胃癌患者，应进一步完善HER2、PD-L1、MSI/MMR、CLDN18.2等关键生物标志物检测，并结合分子特征制定相应治疗策略。同时，对于罕见但仍具有潜在治疗价值的靶点，也应给予充分关注，以进一步拓展精准治疗获益人群。2026 ASCO公布的一项Ⅱ期研究显示[14]，MET扩增胃癌患者接受后线赛沃替尼单药治疗后，ORR达到32.3%，疾病控制率（DCR）达到63.1%，中位DoR达到9.7个月，中位PFS为4.0个月，中位OS为6.9个月，为MET扩增胃癌患者精准治疗带来了新的希望。此外，FGFR2b在胃癌患者中的过表达比例约为30%，Ⅲ期FORTITUDE-101研究显示FGFR2b抑制剂已展现出一定疗效获益，但仍有待进一步探索[15,16]。与此同时，尽管NTRK融合在胃癌中的发生率仅4.4%[17]，但仍具有明确的靶向治疗价值。晚期胃癌进入精准靶向治疗模式，HER2，MSI/MMR，PD-1，CLDN18.2均为优先一级推荐，临床治疗决策时如何布局；针对同时多个靶点共表达的情况下，又该如何决策？卢瑗瑗教授整体而言，免疫联合化疗已成为晚期胃癌一线治疗的重要基础。因此在治疗方案制定前，应首先综合评估患者MSI/MMR状态及PD-L1表达水平等关键免疫标志物，筛选潜在免疫获益人群。在此基础上，HER2仍是胃癌领域最成熟的精准治疗靶点之一，由于抗HER2治疗具有明确疗效且整体耐受性较好，对于HER2阳性患者，临床通常倾向于采用抗HER2联合免疫及化疗的治疗模式。对于CLDN18.2等新兴靶点，也可根据最新循证证据探索靶向联合免疫或其他治疗策略。面对多靶点共表达的复杂临床场景，治疗选择不仅需要关注靶点表达水平，还需综合考虑不同药物潜在不良反应及患者个体情况，制定最优治疗组合，从而最大化临床获益。李恩孝教授目前，HER2靶向治疗经过十余年的临床探索，已形成了较为成熟的治疗体系，在不同治疗线次均积累了丰富的循证医学证据，并获得指南推荐支持。同时，围绕HER2靶点已形成从单抗、双抗到ADC药物的治疗布局，为临床提供了更加丰富的治疗选择。因此，对于HER2与CLDN18.2共表达患者，在当前治疗背景下，可优先考虑抗HER2治疗，CLDN18.2靶向治疗可作为后续治疗的重要储备。在免疫治疗决策方面，则需综合评估MSI/MMR、PD-L1及TMB等生物标志物。对于dMMR/MSI-H患者，尤其是伴随PD-L1高表达的患者，免疫治疗往往具有较为明确的获益潜力。MET抑制剂在晚期胃癌治疗中迎来突破，您如何看待其临床价值及潜力？刘屹教授针对后线MET扩增胃癌患者，赛沃替尼单药治疗已取得良好的疗效获益。近日，赛沃替尼在我国获批用于治疗既往接受至少两种系统治疗后仍发生疾病进展，且伴有MET基因扩增的晚期胃癌或胃食管连接部腺癌患者，为这一分子亚型患者提供了首个靶向治疗选择。从肿瘤发生发展机制来看，基因层面的异常改变可能更直接反映肿瘤驱动特征。值得注意的是，MET异常不仅包括基因扩增，还可表现为突变、融合及蛋白高表达等多种形式，不同分子亚型可能具有不同的治疗敏感性。因此，在条件允许的情况下，建议对晚期胃癌患者积极开展NGS等多维度分子检测，以识别MET等潜在治疗靶点。FGFR2b，NTRK等少见突变靶点，未来临床前景如何？您觉得在未来胃癌诊疗中，还有哪些值得探索的方向？王童非教授FGFR2b、NTRK等少见靶点的探索，体现了胃癌精准治疗不断向更精细化分层发展的趋势。近年来，部分靶向药物已在其他瘤种中取得突破，并逐步探索其在胃癌中的应用价值。然而，对于这类罕见分子亚型，目前仍面临循证证据不足等挑战，未来仍需进一步优化药物设计以及获益人群筛选标准。同时，胃癌诊疗的发展不仅依赖于新靶点和新药物的突破，也需进一步关注联合治疗模式的优化。对于部分免疫或靶向治疗获益有限的患者，联合局部介入等治疗手段可能通过改善肿瘤微环境，为后续系统治疗创造良好条件；对于初诊时处于局晚期或转移阶段的胃癌患者，转化治疗及根治性手术仍具有重要探索价值。总结李恩孝教授本次圆桌会议围绕HER2、CLDN18.2等关键治疗靶点的最新研究进展展开深入交流，不仅系统梳理了胃癌精准诊疗领域的重要突破，也进一步聚焦了临床实践中治疗决策优化和未来探索方向。可以看到，精准诊疗的价值不仅在于不断发现新的治疗靶点、推动创新药物研发，更重要的是如何将循证证据转化为临床实践，真正实现患者获益。未来，胃癌治疗将进一步迈向以分子分层为基础的全程管理模式，通过规范化检测、动态评估疾病变化，并结合不同药物的作用机制优化联合与序贯治疗策略，为患者制定更加精准、个体化的治疗方案。随着更多创新疗法和临床证据不断积累，期待胃癌治疗边界进一步拓展，帮助患者获得更长生存和更高生活质量。专家简介李恩孝教授西安交通大学第一附属医院肿瘤内科学科带头人主任医师，教授，医学博士，博士研究生导师陕西省抗癌协会肿瘤生物治疗专业委员会主委CSCO 理事CSCO胆道肿瘤专委会副主委、NET专委会副主委国家卫健委能力建设和继续教育肿瘤学专委会委员中国老年医学学会肿瘤学分会副会长中国康复医学会肿瘤康复专委会常委中国研究型医院协会精准医学与肿瘤MDT专业委员会副主委中国医疗保健国际交流促进会消化肿瘤综合诊疗学分会和NET专委会副主委CACA肿瘤分子靶向治疗专业委员会和NET专业委员会常委《现代肿瘤医学》《中国肿瘤临床与康复》《临床肿瘤学杂志》编委专家简介卢瑗瑗教授空军军医大学西京医院消化内科副主任消化系肿瘤整合防治全国重点实验室PI 美国Vanderbilt大学博士后国家自然科学基金青A、青B获得者中国抗癌协会常务理事、青年理事会副理事长中华医学会消化病学分会消化道肿瘤协作组副组长CSCO胃癌、肠癌专家委员会委员Cancer Letters、Cellular Oncology期刊编委长期从事消化系肿瘤尤其是胃肠道肿瘤的基础和临床研究，在靶向治疗和免疫治疗方面积累了较多经验。以第一/通讯作者在Cell、Nature Medicine、J Clin Invest、Mol Cancer、JITC等期刊发表SCI论著50余篇，编撰专著12部，编撰临床肿瘤指南11部。负责国家自然科学基金6项，国家十四五重点研发项目课题负责人，获陕西省科技进步一等奖、空军高层次科技人才、陕西省三秦学者、肿瘤青年科学家奖专家简介刘屹教授陕西省人民医院陕西省人民医院肿瘤内科业务副主任副主任医师医学博士硕士生导师陕西省青年科技工作者中国癌症康复CACA指南解读会诊专家中国抗癌协会头颈肿瘤整合康复委员会委员中国抗癌协会整合医学委员会青年委员中国研究型医院学会分子诊断医学专业委员会青年委员陕西省抗癌协会科普专业委员会副主任委员陕西省抗癌协会整合肿瘤临床免疫专业委员会常务委员陕西省抗癌协会转化医学专委会常务委员陕西省抗癌协会癌痛专业委员会青委会常务委员陕西省保健协会肝脏疾病防治委员会常务委员发表SCI 论文10余篇，目前为《现代肿瘤医学》、《Aging Pathobiology and Therapeutics》、《Phenomics》、《肿瘤》青年编委，Aging-US；Anti-cancer Drugs；Frontiers in Cell and Developmental Biology审稿人。主持国家自然科学基金1项，省部级项目10余项。曾多次在ASCO；ESMO；CSCO；WCLC等多个肿瘤学年会中进行口头汇报及壁报交流。专家简介王童非教授西安市第三医院（西安市肿瘤医院）肿瘤内科主任肿瘤学博士副主任医师硕士研究生导师中国抗癌协会青年理事中国抗癌协会康复分会副秘书长中国抗癌协会头颈整合康复专委会常务委员中国抗癌协会肿瘤热疗专委会委员中国医师协会放疗分会热疗学组委员中国临床肿瘤学会青年专家委员会委员中国临床肿瘤学会生物统计学专家委员会委员西安市肿瘤医学质量控制中心副主任委员西安市医学会肿瘤内科分会副主任委员参考文献[1] Sun Young Rha, et al. Zanidatamab + chemotherapy (CT) 6 tislelizumab for first-line HER2-positive (HER2+) locally advanced or metastatic gastroesophageal adenocarcinoma (mGEA): PD-L1 subgroup analysis from HERIZON-GEA-01. ASCO 2026. Abstract 4010.[2] Zhi Peng, et al. Disitamab vedotin (DV) plus toripalimab (Tor) and chemotherapy (Chemo)/trastuzumab (Tra) for first-line (1L) HER2-expressing locally advanced or metastatic (la/m) gastric cancer (GC): Updated results from the RC48-C027 trial. 2026 ASCO. Abstract LBA4026.[3] Shitara K, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs ramucirumab (RAM) + paclitaxel (PTX) in second-line treatment of patients (pts) with human epidermal growth factor receptor 2-positive (HER2+) unresectable/metastatic gastric cancer (GC) or gastroesophageal junction adenocarcinoma (GEJA): Primary analysis of the randomized, phase 3 DESTINY-Gastric04 study. 2025 ASCO. LBA4002.[4] Jianming Xu, et al. KN026 in combination with chemotherapy for previously treated HER2-positive gastric or gastroesophageal carcinomas (GC/GEJC): Interim analysis of KC-WISE. ESMO 2025, Abstract LBA78.[5] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南（2026）[M]. 北京: 人民卫生出版社, 2026.[6] Kohei Shitara, et al. An open-label, randomized, multicenter, phase 3 study of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) + chemotherapy (chemo) ± pembrolizumab (pembro) versus chemo + trastuzumab ± pembro in first-line metastatic HER2+ gastric or gastroesophageal junction (GEJ) cancer: DESTINY-Gastric05.ASCO 2025;TPS4207.[7] Ruihua Xu, et al. ARTEMIDE-Gastric01: A phase 3 randomized study ofrilvegostomig with fluoropyrimidine and trastuzumab deruxtecan (T-DXd) as first-line (1L) treatment for locally advanced or metastatic HER2-positive gastric or gastroesophageal junction cancer (GC/GEJC).ASCO 2025;TPS4204.[8] Shitara K, et al. Zolbetuximab plus mFOLFOX6 in patients with CLDN18.2-positive, HER2-negative, untreated, locally advanced unresectable or metastatic gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (SPOTLIGHT): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet. 2023;401(10389):1655-1668.[9] Shah MA, et al. Zolbetuximab plus CAPOX in CLDN18.2-positive gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: the randomized, phase 3 GLOW trial. Nat Med. 2023;29(8):2133-2141.[10] Changsong Qi, et al. Claudin18.2-specific CAR T cells (Satri-cel) versus treatment of physician's choice (TPC) for previously treated advanced gastric or gastroesophageal junction cancer (G/GEJC): Primary results from a randomized, open-label, phase II trial (CT041-ST-01). ASCO 2025, Abstract 4003[11] Kohei Shitara, et al. Sonesitatug vedotin (Sone-Ve) monotherapy in patients (pts) with claudin 18.2–positive (CLDN18.2+) advanced or metastatic gastric or gastroesophageal junction (GEJ) cancers: Data from CLARITY PanTumor01. 2026 ASCO. Abstract 4023.[12] Li Z, et al. CLARITY-Gastric 01: a randomized Phase 3 study of sonesitatug vedotin (Sone-Ve), a Claudin18.2 (CLDN18.2)-targeted antibody drug conjugate, in second- or later-line (2L+) advanced gastric or gastroesophageal junction cancer (GC / GEJC)2026 ASCO GI. TPS 462.[13] National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Gastric Cancer. Version 5.2024, 2024.[14] Zhi Peng, et al. A phase 2 pivotal study of savolitinib in patients with MET-amplified gastric cancer or gastroesophageal junction adenocarcinomas. ASCO 2026. Abstract 4011.[15] Kuboki Y, et al. In situ analysis of FGFR2 mRNA and comparison with FGFR2 gene copy number by dual-color in situ hybridization in a large cohort of gastric cancer patients. 2020 May;21(5):671-684.[16] Rha S Y, et al. Bemarituzumab (BEMA) plus chemotherapy for advanced or metastatic FGFR2b-overexpressing gastric or gastroesophageal junction cancer (G/GEJC): FORTITUDE-101 phase III study results. 2025 ESMO. LBA10.[17] Xie X, et al. NTRK gene alterations were enriched in hepatoid or enteroblastic differentiation type of gastric cancer[J]. Journal of Clinical Pathology, 2024.*此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场。

100 项与泽尼达妥单抗相关的药物交易

登录后查看更多信息

外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D12011	-	-	DB15471

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

后查看更多信息

适应症	国家/地区	公司	日期
HER2阳性胆管肿瘤	加拿大	Jazz Pharmaceuticals Plc	2026-01-01
HER2阳性胆道肿瘤	美国	Jazz Pharmaceuticals Ireland Ltd.	2024-11-20
HER2阳性胆道肿瘤	美国	Jazz Pharmaceuticals, Inc.	2024-11-20

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
HER2阳性胃食管交界处癌	申请上市	美国	BeOne Medicines Ltd.	2026-04-29
HER2阳性胃癌	申请上市	美国	BeOne Medicines Ltd.	2026-04-29
HER2阳性胃食管腺癌	申请上市	美国	Jazz Pharmaceuticals Plc	2026-04-27
HER2阳性食管腺癌	申请上市	中国	百济神州（苏州）生物科技有限公司	2026-04-13
HER2阳性胃食管结合部腺癌	申请上市	中国	百济神州（苏州）生物科技有限公司	2026-04-13
HER2阳性胃腺癌	申请上市	中国	百济神州（苏州）生物科技有限公司	2026-04-13
HER2阳性转移性乳腺癌	临床3期	美国	Jazz Pharmaceuticals Plc	2024-08-13
HER2阳性转移性乳腺癌	临床3期	日本	Jazz Pharmaceuticals Plc	2024-08-13
HER2阳性转移性乳腺癌	临床3期	澳大利亚	Jazz Pharmaceuticals Plc	2024-08-13
HER2阳性转移性乳腺癌	临床3期	奥地利	Jazz Pharmaceuticals Plc	2024-08-13

登录后查看更多信息

临床结果

适应症

分期

评价

查看全部结果

研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03929666 (ASCO2026)	临床2期	HER2阳性胃食管腺癌一线 HER2-positive	46	Zanidatamab + mFOLFOX6	蓋膚鏇憲範願餘鑰構憲(網鹽淵壓簾鏇顧壓糧鑰) = 壓襯鑰繭繭繭顧膚蓋壓築艱鬱衊醖範鹹遞糧鏇 (遞願鏇憲餘顧夢鬱積餘, 8.2 ~ 21.8) 更多	积极	2026-05-29
NCT05152147 (HERIZON-GEA-01, ASCO2026)	临床3期	HER2阳性胃食管腺癌一线 HER2-positive (HER2+)	302	Zanidatamab + tislelizumab + CT	衊衊選顧淵窪壓衊簾遞(鑰艱糧憲廠觸築壓選繭) = 築觸遞窪選淵遞網選蓋淵衊顧遞衊鏇齋醖膚顧 (蓋壓壓獵積艱鬱艱願淵, 21.5 ~ 30.3) 更多	积极	2026-05-29
				Zanidatamab + tislelizumab + CT (PD-L1 TAP <1%)	衊衊選顧淵窪壓衊簾遞(鑰艱糧憲廠觸築壓選繭) = 鹽鏇餘餘廠艱夢網蓋積淵衊顧遞衊鏇齋醖膚顧 (蓋壓壓獵積艱鬱艱願淵, 24.7 ~ NE) 更多
ASCO2026	N/A	HER2 expressing	-	Zanidatamab	夢醖艱繭壓窪願製衊壓(鏇醖顧膚繭鏇憲壓艱選) = Compared with trastuzumab, zanidatamab showed higher disproportional reporting of gastrointestinal, renal, and cardiovascular events, with strong enrichment for diarrhea (ROR 4.16, 95% CI 3.01-5.74; p < 0.001) and infusion-related reactions (ROR 9.85, 95% CI 6.23-15.59; p < 0.001). Additional positive signals included sepsis, pneumonitis, acute kidney injury, hypokalemia, cerebrovascular accident, stress cardiomyopathy, and hospitalization (all p≤0.006). In contrast, zanidatamab was associated with lower reporting of nausea (ROR 0.41, 95% CI 0.18-0.93; p = 0.024), death (ROR 0.32, 95% CI 0.12-0.86; p = 0.015), and neutropenia (ROR 0.17, 95% CI 0.02-1.18; p = 0.034), with numerically lower disproportionality for anemia, thrombocytopenia, rash, and febrile neutropenia. Signals for pneumonia, chills, colitis, and cardiac failure were numerically elevated but not statistically significant. 鏇糧蓋鬱鏇襯願夢鬱顧 (艱製願醖願網網餘觸觸 ) 更多	积极	2026-05-29
				Trastuzumab
NCT07176312 (IKF-090, ASCO2026)	临床2期	HER2阳性胃食管腺癌一线 HER2 positive \| PD-L1 positive	80	Zanidatamab+FOLFOX+pembrolizumab (HER2-positive + PD-L1-positive + 1st line HER2/PD-L1-positive GEA)	積夢鏇壓齋繭獵繭淵範(願鏇夢觸壓構襯膚遞襯) = 衊淵膚簾壓憲築廠獵觸鹹窪壓積顧觸壓齋廠鏇 (鹹網夢蓋窪醖淵簾繭淵 ) 更多	积极	2026-05-29
ASCO2026	N/A	胆道癌 ERBB2 amplification \| single nucleotide variants (SNV) \| concurrent amplification and SNVs	21	HER2 directed therapy	願廠構積艱鑰膚壓製膚(簾壓鑰構築鹹齋醖膚網) = At baseline, ERBB2 alteration patterns included ERBB2 amplification in 15 patients (71.4%), single nucleotide variants (SNV) in 2 patients (9.5%), and concurrent amplification and SNVs in 3 patients (14.3%). 獵築艱顧積選範襯製膚 (淵簾餘獵衊蓋積網積鏇 )	积极	2026-05-29
NCT05152147 (HERIZON-GEA-01, Pubmed \| N Engl J Med)	临床3期	HER2阳性胃食管腺癌一线 HER2-positive	914	Zanidatamab + Tislelizumab + Chemotherapy	淵選構鏇夢窪製獵鹽願(糧鹽製齋蓋廠製膚夢簾) = 範遞選齋簾鹽齋製鹹獵餘鏇觸膚範壓築夢艱觸 (蓋獵夢艱廠願選鑰憲選 ) 更多	积极	2026-05-28
				Zanidatamab + Chemotherapy	淵選構鏇夢窪製獵鹽願(糧鹽製齋蓋廠製膚夢簾) = 繭觸餘繭膚糧廠鑰製選餘鏇觸膚範壓築夢艱觸 (蓋獵夢艱廠願選鑰憲選 ) 更多
NCT05027139 (ESMO_BC2026)	临床1/2期	HER2阳性转移性乳腺癌 HER2+	24	Zanidatamab+Evorpacept	築構鏇觸夢齋憲鹽衊顧(糧衊糧窪網夢鑰鹹鏇鏇) = moderate-high expression was observed in 5/7 responders (CR/PR) vs 1/10 pts with SD/PD 衊選獵壓鹹構衊淵鏇壓 (衊積範網憲鹹繭餘簾窪 ) 更多	积极	2026-05-07
NCT06695845 (DiscovHER PAN-206, AACR2026)	临床2期	肿瘤 HER2-expressing	152	Zanidatamab	顧膚範壓範鏇蓋襯艱餘(願壓鹽鹽襯艱蓋鬱壓願) = 壓齋繭鹹鏇鹹窪壓衊淵鏇壓襯窪繭鏇壓鏇網壓 (網簾顧齋範壓憲鏇鏇顧 ) 更多	积极	2026-04-21
NCT05152147 (HERIZON-GEA-01, ASCO2026) 人工标引	临床3期	HER2阳性胃食管腺癌一线 HER2 Positive	914	Trastuzumab + CT	壓選膚艱範築鑰鬱憲築(糧廠觸製糧淵繭糧願鹽) = 顧鏇鏇憲獵願製獵顧範網憲蓋鬱觸醖積遞憲構 (夢願選鏇齋顧鹽鹹觸觸, 7.0 ~ 8.9) 更多	积极	2026-01-08
				Zanidatamab + CT	壓選膚艱範築鑰鬱憲築(糧廠觸製糧淵繭糧願鹽) = 遞簾繭廠鹽遞艱觸願憲網憲蓋鬱觸醖積遞憲構 (夢願選鏇齋顧鹽鹹觸觸, 9.8 ~ 14.5) 更多
NCT04466891 (HERIZON-BTC-01, ASCO_GI2026)	临床2期	晚期胆道癌 HER2-positive	62	Zanidatamab (Responders)	鹹觸顧壓窪廠築範築鏇(膚鹹選淵壓選衊鹹選範): HR = 0.4 (95.0% CI, 0.19 ~ 0.83) 更多	积极	2026-01-08
				Zanidatamab (SD)