SERD(Schering/AstraZeneca)

点击下方关注，乳腺癌知识不错过~ 作者：如是 您是否想过，如果身体里的某个“蛋白”介导了疾病的发生，除了用药物去抑制它的功能，还有没有别的办法？答案是有的！一种叫做“蛋白水解靶向嵌合体”（简称PROTAC）的全新药物技术，就像一把智能钥匙，精准地找到并清除这些致病蛋白。 蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）诱导泛素-蛋白酶体系统，降解致病的靶蛋白，为新药研发提供了一种全新的思路。依据这项技术，一款名为ARV-471的靶向药物，高效且精准地降解雌激素受体，为激素受体阳性的晚期乳腺癌患者带来了新的希望。今天，我们就一起来了解PROTAC技术的神奇原理。 1 泛素 - 蛋白酶体系统的发现 早在1942年，科研人员就发现我们体内的蛋白质始终处在动态平衡中：一边持续合成，一边不断降解。在此后近半个世纪里，细胞内蛋白质究竟如何被降解清除成为生命科学领域重点研究的核心问题。 1975年，科学家从牛胸腺中分离出一种仅含 76 个氨基酸的小型蛋白。后续研究发现，这种蛋白广泛存在于动植物、微生物等几乎所有生物的各类组织内，因此被命名为泛素蛋白（Ubiquitine）。 上世纪70至90年代，大量研究证实泛素蛋白在蛋白质降解过程中起到不可替代的核心作用，一系列里程碑式研究完整揭示了细胞内蛋白降解的核心机制 ——泛素-蛋白酶体系统（简称 UPS）。凭借对UPS的突破性发现，来自以色列与美国的三位科学家共同斩获 2004 年诺贝尔化学奖。这套系统的完整理论，也为后来 PROTAC 新型药物技术的诞生打下了至关重要的理论根基。 2 什么是泛素-蛋白酶体系统（UPS） 泛素 - 蛋白酶体系统（UPS）是维持人体细胞内蛋白质稳定的核心机制，细胞内 80%~90% 需要被清除的蛋白，都依靠这套系统完成降解；同时它还参与调控人体多种关键生理活动，包括炎症反应、细胞生长分化、细胞周期运转、基因转录、抗原呈递、免疫应答、细胞凋亡、DNA 损伤修复等众多生命过程1。 UPS 降解蛋白质一共分为三步2(见图1)： 激活泛素：泛素分子（Ub）与泛素激活酶 E1 结合，完成泛素的活化； 2. 传递泛素：被激活的泛素分子转移至泛素结合酶 E2 上； 3. 标记并降解蛋白：泛素连接酶 E2-E3 复合物，将泛素标记到需要清除的靶蛋白表面； 被泛素标记后的蛋白会被细胞内的蛋白酶体识别，彻底分解为氨基酸，供细胞重新利用。 图1. 泛素一蛋白酶体系统（UPS）降解蛋白的过程（见参考文献2） 3 PROTAC 技术：人为 “劫持” 细胞天然降解系统清除致病蛋白 PROTAC 全称蛋白水解靶向嵌合体（Proteolysis-targeting chimera），是一种颠覆性的全新药物研发思路，简单来说，它能借用人体自身的 UPS 降解系统，主动清除引发疾病的有害蛋白。PROTAC 本身是小分子或多肽类化合物，整体由三部分组成：靶向致病蛋白的配体、招募 E3 泛素连接酶的配体、连接两者的化学连接子。 进入人体细胞后，PROTAC 会同时结合目标致病蛋白（POI）和细胞内的 E3 泛素连接酶，组装形成靶蛋白 - PROTAC-E3 泛素连接酶三元复合物。复合物形成后，细胞会误将致病蛋白判定为 “需要清理的废弃蛋白”，给它挂上泛素标签；随后依靠泛素 - 蛋白酶体系统，完整降解掉致病靶蛋白（图2）3。 图2. PROTAC的作用机制 (见参考文献3) POI：目标蛋白，E2 泛素结合酶, E3 泛素连接酶；Ub泛素 4 PROTAC相比传统靶向药的独特优势 目前临床常用的小分子靶向药（如激酶抑制剂 TKI），作用逻辑是 “占位抑制”：药物分子占据致病蛋白的活性位点，仅阻断蛋白的功能，但蛋白本身依然留在细胞内，长期使用容易出现耐药、靶点反弹等问题。而 PROTAC 属于事件驱动型药物，二者核心区别在于：传统TKI只 “封住蛋白活性”，PROTAC 直接 “清除致病蛋白”。它不需要持续占据蛋白活性位点，就能诱导靶蛋白被彻底降解。 这一特性解决了传统靶向药的一大难题：许多过去被认为 “无法开发药物” 的致病靶点，如今借助 PROTAC 技术都有了治疗突破口，极大拓宽了肿瘤新药的研发范围。 5 乳腺癌PROTAC 药物ARV-471高效降解雌激素受体（ER） ARV-471(化学名 Vepdegestrant)是Arvinas开发的一款可口服、靶向ER的蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC），可诱导野生型和突变型ER的降解，在HR+HER2-转移性乳腺癌的临床试验中，展现出十分亮眼的效果。2021年7月，辉瑞以高达20.5亿美元的总交易额引进该产品的全球权益。 ARV-471的一端与ER的配体结合，另一端募集E3泛素连接酶，为ER打上泛素“标签”，促进它们被蛋白酶体降解（见图3）。氟维司群作为雌激素受体降解剂 （SERD），是HR+HER2-晚期乳腺癌经典内分泌药物。 图3. ARV-471的作用机制 （见参考文献4） 基础研究发现ARV-471的ER降解效率高达89%，优于氟维司群的40-50%。相比氟维司群，ARV-471具有更强的抗肿瘤活性，与哌柏西利联用缩瘤效果更佳（见图4）4。 图4. ARV-471抗肿瘤活性优于氟维司群，与哌柏西利联用时缩瘤效果更佳（见参考文献4） 6 ARV-471治疗乳腺癌的临床研究数据 1 临床I期：评估ARV-471安全性和抗肿瘤活性 纳入83名已经接受过多种全身治疗、多药耐药的晚期 HR+/HER2 -乳腺癌患者，每日口服 ARV-471，剂量30mg~700mg逐步爬坡5-6。 疗效。整体患者：36.1% 人实现肿瘤稳定超半年、缩小或完全消失（临床获益率 CBR=36.1%）；重点受益人群（ESR1 突变患者）：近一半患者获益，CBR=48.8%；客观缓解率 11.5%，即肿瘤显著缩小；用药 1 个周期就能在外周血中检测到突变肿瘤 DNA 大幅下降，药效起效快且持续。 安全性。不良反应大多轻微（1 级），最常见：恶心（27%）、乏力（20%）、呕吐（10%）；整体耐受好，未找到最大耐受剂量。  2 临床II 期研究（VERITAC）： 锁定最优口服剂量并进一步探索疗效副标题 71 名多线治疗失败的晚期患者，分两组：每日 200mg、每日 500mg。疗效：整体人群肿瘤持续控制率 38.0%；ESR1 突变患者获益更突出，CBR 达 51%；200mg 与 500mg 两组疗效几乎无差别，为了降低副作用，最终确定每日 200mg作为 III 期标准治疗剂量7。 3 临床3期随机对照研究（VERITAC-2） （上市注册研究，入组624 例患者） 这是全球首个 PROTAC 药物大型 III 期对照研究8-9，直接对比新药 ARV-471（口服 200mg 每日一次）和传统药物氟维司群（每月肌肉注射），入组人群为既往内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂耐药的晚期 / 转移性 ER+/HER2 - 乳腺癌患者。 1).疗效对比。主要终点：未发生疾病进展的中位时间，m-PFS。ESR1突变人群：对比氟维司群，ARV-471降低疾病进展风险43%。次要终点： 肿瘤明显缩小的比例（客观缓解率 ORR）：18.6% vs 4.0%；和长期稳定控制肿瘤比例（CBR）：42.1% vs 20.2%。ARV471治疗后患者疼痛减轻、生活质量显著提升，总生存期数据仍在随访中。 2). 安全性对比（副作用轻中度为主，可控） 绝大多数不良反应为 1~2 级（轻微、中度，不影响正常生活）；因副作用永久停药率仅 2.9%，最常见不适：疲劳乏力、转氨酶轻度升高、恶心，基本对症处理即可缓解。 4 ARV-471 联合哌柏西利 临床数据（联合方案潜力巨大） 2023年公布联合用药研究结果10，46 名多线耐药晚期患者口服“ARV-471（200mg / 天)+哌柏西利”组合。肿瘤明显缩小比例达 42%；肿瘤控制时间优于单药效果，未来有望成为重要联合治疗方案。 7 总结 2026年5月1日，Arvinas宣布美国食品药品监督管理局（FDA）已批准ARV-471（化学名：Vepdegestrant，商品名：Veppanu）用于治疗既往接受过内分泌药物治疗的携带ESR1突变的ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者。这是全球首个获批上市的PROTAC药物。 ARV-471不用每月打针，口服治疗更方便；相比传统氟维司群，对突变雌激素受体清除能力更强，能明显延长肿瘤稳定时间，缩小肿瘤；副作用以轻度恶心、乏力为主，可以长期坚持服用。期待ARV-471在中国尽快上市。 免责声明：ARV-471（化学名：Vepdegestrant）在中国尚未获批，本文内容基于公开发表的研究数据，旨在进行科普信息分享，不能替代专业医疗建议。所有治疗决策请遵从您的主治医师指导。 图片来源：包图网 参考文献 1.  王春玲，王佳，张剑梅，王明晓.泛素-蛋白酶体系统的研究进展[J].中国心血管病研究,2012,10(5):394-398. 2. Bing Gong, Miroslav Radulovic, Maria E. Figueiredo-Pereira, et al. The Ubiquitin-Proteasome System: Potential Therapeutic Targets for Alzheimer’s Disease and Spinal Cord Injury. Front. Mol. Neurosci., 26 January 2016. 3.  Nalawansha DA, Crews CM. PROTACs: An Emerging Therapeutic Modality in Precision Medicine.Cell Chem Biol. 2020 Aug 20;27(8):998-1014. 4. Snyder LB, et al. AACR 2021. The Discovery of ARV-471, an Orally Bioavailable Estrogen Receptor Degrading PROTAC® for the Treatment of Patients with Breast Cancer. 5. Hamilton E, et al. SABCS 2021. PD13-08. 6. Hamilton E, et al. ESMO 2023. Poster 390P. 7. Hamilton E, et al. 2022 SABCS GS3-03. 8. Hamilton E, et al. LBA 1000, 2025 ASCO 9. Mario Campone, et al. 2025 ESMO 489MO 10. Hamilton E, et al. SABCS 2023. PS 15-03. 与癌共舞公众号及网站及APP上发表的文章及讨论仅代表作者或发帖人个人观点，不代表平台立场。 与癌共舞公众号文章经医学编辑和版主审核，具有明显谬误和不良引导的文章将禁止发表。 星标关注，精彩内容不错过！ 与癌共舞 扫码添加与癌共舞小助手 帮您找到组织，入群交流

证券之星消息，近期益方生物（688382）发布2026年半年度财务报告，报告中的管理层讨论与分析如下：发展回顾：一、报告期内公司所属行业及主营业务情况说明    (一)主要业务、主要产品或服务情况    目前公司的所有产品均为自主研发，拥有全球知识产权，并与贝达药业、正大天晴等国内外知名医药企业达成业务合作。截至报告期末，公司产品管线的具体内容和研发进度如下：    1、对外授权产品贝福替尼（赛美纳）（BPI-D0316）    贝福替尼是公司自主研发的一款第三代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗EGFR突变阳性的非小细胞肺癌。贝福替尼的二线治疗适应症为既往使用EGFR抑制剂耐药后产生T790M突变的晚期非小细胞肺癌；贝福替尼的一线治疗适应症为既往未经治疗的EGFR敏感突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌。    贝福替尼“适用于既往经EGFR-TKI治疗出现疾病进展，并且伴随EGFRT790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗”（二线治疗适应症）和“拟用于具有表皮生长因子受体外显子19缺失或外显子21（L858R）置换突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的一线治疗”（一线治疗适应症）均已于2023年获批上市，且其一、二线治疗适应症均已进入《国家医保目录》。    公司在贝福替尼获准开展II期临床试验后，与贝达药业在合作区域内的研发和商业化达成了合作，由贝达药业在合作区域内针对应用领域进行研究、开发、商业化、制造、使用、市场推广以及销售。    2、对外授权产品格索雷塞（安方宁）（D-1553）    格索雷塞是公司自主研发的一款KRASG12C抑制剂，用于治疗带有KRASG12C突变的非小细胞肺癌、结直肠癌等多种癌症，是国内首个自主研发并进入临床试验阶段的KRASG12C抑制剂，并在美国、澳大利亚、中国、韩国、中国台湾等多个国家及地区开展了国际多中心临床试验。据文献报道，KRASG12C突变发生在约14%的非小细胞肺癌，约4%的结直肠癌以及约3%的胰腺癌患者中；在中国人群中，KRASG12C突变发生在约4.3%的肺癌，约2.5%的结直肠癌患者以及约2.3%的胆管癌患者中。    2023年8月，益方生物与正大天晴就格索雷塞签署《许可与合作协议》，授予正大天晴在协议期限内在中国大陆地区对格索雷塞进行开发、注册、生产和商业化的独家许可权。    格索雷塞在临床前研究中显示出优良的选择性及肿瘤抑制效果，其生物利用度较高，血浆蛋白结合率较低，在人体血液中游离药物暴露量更高。2024年11月，格索雷塞获得中国国家药品监督管理局批准上市，用于治疗至少接受过一种系统性治疗的KRASG12C突变型的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。2025年《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》新增格索雷塞为KRASG12C突变晚期NSCLC后线治疗的I级推荐。2025年12月，格索雷塞被纳入《国家医保目录》。    截至目前，一项评估格索雷塞对比多西他赛治疗既往标准治疗失败的KRASG12C突变阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌的随机、对照、双盲双模拟、多中心III期临床研究正在顺利进行中。一项评估IN10018联合格索雷塞对比标准治疗在一线KRASG12C突变阳性的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌中的随机、对照、开放性、多中心III期研究正在进行中。    在学术方面，2026年5月，格索雷塞联合应世生物FAK抑制剂ifebemtinib（IN10018）的两项临床研究结果均入选2026年美国临床肿瘤学会（ASCO）会议壁报。一项为格索雷塞联合ifebemtinib治疗一线KRASG12C突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的单臂队列2年随访结果，结果显示：在33例一线NSCLC患者中，客观缓解率（ORR）达90.3%，疾病控制率（DCR）为96.8%，中位无进展生存期（PFS）为22.14个月，中位缓解持续时间（DOR）为19.38个月，中位总生存期（OS）未达到；TP53亚组分析发现TP53野生型患者较TP53突变患者显示出更好的疗效。另外一项为格索雷塞联合ifebemtinib方案与格索雷塞单药治疗经治KRASG12C突变CRC患者的随机对照队列的Ib/II期数据，结果显示：在既往接受过治疗的CRC中，ORR：44.4%（联合用药）vs.16.7%（单一用药），DCR：100.0%（联合用药）vs.77.8%（单一用药），中位DOR：12.1个月（联合用药）：6.8个月（单一用药），中位PFS：8.0个月（联合用药）vs.4.0个月（单一用药），中位OS：16.4个月（联合用药）：7.8个月（单一用药），在安全性方面，格索雷塞联合ifebemtinib在CRC患者中的安全性特征与两种药物单独使用时相当。2026年6月，格索雷塞联合帕博利珠单抗（Pembrolizumab）及含铂化疗用于KRASG12C突变转移性非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗的Ⅰb期研究结果发表于JTOClinicalandResearchReports，结果显示该联合方案呈现出良好的初步疗效（ORR为59%，中位PFS为7.4个月）。    3、临床试验阶段产品Taragarestrant（D-0502）    Taragarestrant（D-0502）是公司自主研发的一款口服选择性雌激素受体降解剂（SERD），用于治疗雌激素受体（ER）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的乳腺癌。根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的数据，2022年全球女性乳腺癌新发病例约230万，仅次于肺癌，居第2位；死亡病例约67万，居第4位。根据弗若斯特沙利文的数据，在乳腺癌患者中，ER阳性、HER2阴性的患者约占乳腺癌患者总数的约75%。据《中国临床肿瘤协会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2020版）》及《美国国立综合癌症网络（NCCN）临床实践指南（2020版）》数据显示，ER阳性乳腺癌患者通常采用内分泌治疗方法，包括芳香化酶抑制剂（AI）和SERD的单独使用或与CDK4/6抑制剂联用。至2022年底，氟维司群是全球范围内唯一获批上市的SERD靶向药，于2002年在美国获批，2010年在中国获批，通常是作为芳香化酶抑制剂（AI）治疗无效后的二线治疗，然而其肌肉注射的给药方式和低生物利用度限制了其在临床上的使用。2023年1月，全球首个口服SERDElacestrant在FDA获批用于治疗ER阳性，HER2阴性，并具有ESR1突变的晚期或转移性乳腺癌晚期适应症。    公司自主研发的口服SERD靶向药D-0502在临床前研究和临床试验显示出优良的抗肿瘤活性及安全性。2021年10月获得CDE同意，在中国开展在ER阳性、HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者中与标准治疗进行头对头的注册Ⅲ期临床试验。2022年9月，该注册性Ⅲ期临床试验完成首例受试者入组，目前临床试验正在按计划进行中。同时，D-0502正在开展与哌柏西利联合应用的多中心临床试验。2025年12月，D-0502与康宁杰瑞自主研发的JSKN016（一款靶向TROP2/HER3的双特异性抗体药物偶联物）联合疗法获得中国国家药品监督管理局（NMPA）临床试验批准，拟定适应症为局部晚期或转移性HR阳性、HER2阴性（HR+/HER2-）乳腺癌患者。    根据现有临床试验数据显示，D-0502（400mg剂量）在临床试验中初步展现出优良的临床获益率和疾病控制率，联合用药出现完全缓解；在安全性方面，D-0502患者耐受性良好，常见副作用中没有出现视力障碍和心跳过缓的副作用，也没有明显骨髓抑制作用，展现出良好的安全性；在生物利用度方面，相比氟维司群和其他同类在研产品，D-0502具有较好的人体生物利用度。另外，D-0502与哌柏西利联用不存在叠加毒性。    4、临床试验阶段产品D-0120    D-0120是公司自主研发的一款尿酸盐转运体1（URAT1）抑制剂，用于治疗高尿酸血症及痛风。高尿酸血症指血液中尿酸水平过高导致的一种病症，为痛风发病的先导因素。由于生活水平的提高和饮食习惯的变化，高尿酸血症及痛风的患病率快速上升。目前在全球范围内获批使用的URAT1抑制剂主要包括苯溴马隆、丙磺舒、雷西纳德和多替诺雷。苯溴马隆在美国未获FDA批准上市，在欧洲上市后因肝脏毒性被撤市；丙磺舒在患者服用初期会显著增加肾脏中尿酸含量，增加肾结石和其他肾脏疾病的风险；雷西纳德2015年FDA获批上市后由于肾脏毒性被黑框警告，并于2019年撤市。因此，痛风患者对新型安全的促尿酸排泄药物有较大的未满足临床需求。    根据临床前研究和临床试验数据显示，D-0120对URAT1的抑制作用较强，在人体给药后能显著降低血液中尿酸水平，并且治疗效果随剂量增加而增加。在Ⅰ期临床试验中，D-0120产品单剂量从5mg到40mg的给药区间内在人体内显示出较好安全性和耐受性，提示治疗剂量窗口较大。在安全性方面，大多数与该产品相关的不良事件为1、2级，显示出良好安全性和耐受性；在有效性方面，IIa期临床试验结果显示出了优良的降尿酸效果，在每日给药4mg剂量下患者的血尿酸达标率为80%。    另外，D-0120产品与非布司他的联合用药具有协同降尿酸作用，且联用效果比单药效果明显增强。同时，临床研究还显示D-0120与非布司他的联合用药未影响两种药物的血药浓度，没有增加毒性和副作用，显示出上述两种药物没有相互作用。目前D-0120在中国开展的一项多中心、随机、平行对照IIb期临床试验已于2024年11月完成。公司于2023年4月在美国启动的D-0120与别嘌醇联合用药的II期临床试验已于2026年3月完成。    5、临床试验阶段产品D-2570    D-2570是公司自主研发的一款靶向TYK2的新型口服选择性抑制剂，用于治疗银屑病等自身免疫性疾病。自身免疫病是机体免疫系统功能异常导致机体攻击自身组织的疾病。大约5%-8%的世界人口受到自身免疫疾病的影响，临床需求巨大。常见的自身免疫疾病包括银屑病、桥本甲状腺炎、炎症性肠病、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等。TYK2属于细胞内信号分子Janus激酶（“JAK”）家族的成员，主要参与多种细胞因子的下游信号传导过程。研究发现，TYK2参与介导包括银屑病、炎症性肠病、系统性红斑狼疮以及多发性硬化症在内的多重自身免疫性疾病相关的炎症反应。TYK2抑制剂能够与TYK2的特定结构域结合，从而阻断诱发炎症反应的细胞因子信号的下游传递。因此，TYK2抑制剂可被开发用于治疗自身免疫性疾病。    根据临床前研究数据显示，D-2570的口服生物利用度较高，在大鼠中并未观察到与性别相关的PK参数差异，在多次给药后也未观察到D-2570的蓄积。D-2570在CD-1小鼠、比格犬和人血浆中均表现出中等程度的蛋白结合率，在SD大鼠血浆中表现出中到高程度的结合，且无明显浓度依赖性。D-2570为靶向TYK2假激酶结构域的新型抑制剂，可以减少产生与JAK1-3抑制剂相关的毒性。与同类2023年在美国获批上市的氘可来昔替尼片（Deucravacitinib/Sotyktu）相比，D-2570对JAK1的选择性更好，预计在临床上会有更大的安全窗口。    2025年4月，公司已完成针对银屑病的II期临床研究报告，数据显示，D-2570治疗中重度银屑病患者的疗效显著优于安慰剂，也优于目前已上市的同类TYK2抑制剂，在效果上也可与抗体生物药（如抗IL-17A，抗IL-23抗体）相媲美，总体耐受性良好，未来有望为包括银屑病在内的自身免疫性疾病患者提供一种新的治疗选择。2026年上半年，D-2570开展多项临床试验，其中D-2570治疗银屑病头对头III期临床试验已完成首例患者入组给药，目前正在顺利进行中；D-2570治疗银屑病关节炎（PsA）的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照II期临床试验完成首例患者入组，目前正在顺利进行中。D-2570治疗系统性红斑狼疮（SLE）的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照II期临床试验完成首例患者入组，目前正在顺利进行中。2026年3月，D-2570在美国单药治疗银屑病的II期临床试验已正式获得美国FDA批准。2026年3月，D-2570用于治疗中重度斑块状银屑病的关键性III期临床试验已完成所有受试者入组。2026年3月，D-2570在中国健康人群中进行的一项物质平衡研究已完成所有受试者入组。2026年5月，D-2570在美国健康人群中进行的一项I期临床试验已完成所有受试者入组。2026年5月，一项D-2570治疗中重度活动性溃疡性结肠炎（UC）的多中心、随机、双盲、安慰剂对照II期临床试验已完成所有受试者入组。    6、临床前产品    公司依托独立的自主研发体系持续开发包括针对激酶、肿瘤驱动基因、肿瘤免疫、合成致死通路等一系列临床候选化合物，临床前研究管线布局丰富，持续研发能力强劲。公司正稳步推进多个以下一代作用机制为核心的项目，其中包括YF087、YF550等合成致死类候选药物，以及免疫学领域的STAT6降解剂的发现与优化。    YF087是公司自主研发的一款针对合成致死靶点WRN的抑制剂，用于治疗微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）实体瘤患者。MSI-H/dMMR在癌症中的总体发生率约为1.84%-4.50%。具体而言，MSI-H/dMMR在子宫内膜癌、小肠癌、结直肠癌和胃癌中最为常见，分别约占这些癌种的25%-30%、15%、10%-19%与9%-19%。目前MSI-H/dMMR实体瘤的标准治疗主要以免疫检查点抑制剂（ICI）为核心，但仍有一部分dMMR/MSI肿瘤患者面临不应答/耐药与免疫毒性等挑战。因此迫切需要探索新的治疗靶点和策略。研究表明，MMR缺陷的MSI肿瘤细胞在敲除WRN基因或耗尽WRN蛋白后，会发生合成致死效应，导致细胞死亡。更重要的是，MMR缺陷的合成致死相互作用与其他RecQ解旋酶无关，仅与WRN解旋酶活性相关。当WRN解旋酶活性丧失时，MSI的合成致死作用才被激活。这些研究为WRN抑制剂治疗MSI-H/dMMR肿瘤提供了理论依据。临床前数据表明，YF087是一种高选择性WRN抑制剂，在体外和体内模型中均能特异性且强效抑制MSI-H型肿瘤的生长，并与化疗药物产生协同作用，具备良好的开发潜力。    YF550是公司自主研发的一种新型、高选择性的KIF18A小分子抑制剂，用于治疗晚期实体瘤患者。KIF18A作为驱动蛋白kinesin-8家族中的一员，在多种肿瘤中均有高表达，包括胰腺癌、前列腺癌、肝细胞癌、肺癌、头颈部鳞状细胞癌、肾细胞癌、乳腺癌以及胶质瘤等。研究表明，在染色体不稳定性（CIN）水平较高的细胞中，KIF18A的缺失或抑制会引发严重的有丝分裂缺陷，包括染色体排列异常、纺锤体多极化以及有丝分裂阻滞时间延长，最终导致细胞死亡；而对正常细胞的影响则极为有限。因此，靶向抑制KIF18A作为针对CIN这一广泛肿瘤特征的新型精准治疗手段，具有巨大的临床开发潜力。临床前研究显示，YF550是一种高效且高度选择性的KIF18A抑制剂；在CIN癌细胞中，YF550表现出显著的抗增殖活性；在高级别浆液性卵巢癌和乳腺癌CDX模型中，YF550均可显著诱导肿瘤消退。    (二)主要经营模式    1、研发模式    药物研发具有周期长、风险高、收益高的特点，通常新药研发流程分为以下阶段：新药发现阶段、临床前研究和开发、新药临床试验申请（IND）、临床开发、新药上市申请（NDA）、上市后研究。    目前公司已建立起涵盖整个新药研发全流程的研发体系，包括药物化学、计算机辅助设计、药理药效、药物代谢、化学生产控制（CMC）、临床研究、注册法规等各个职能，覆盖整个研究开发阶段。公司核心产品均为自主研发，出于资源调配、监管要求等因素考虑，在具体实施时，公司会将部分工作外包于第三方服务公司，包括临床前的部分药理药效及毒理实验、药物生产、临床试验及临床试验现场管理（SMO）等。    2、采购模式    报告期内，除两款已上市的对外授权产品外，公司其余产品管线尚未进入商业化阶段。公司采购的原材料主要为公司根据临床试验的计划及进展进行采购的研发所用物料、临床试验用药等；公司采购的服务主要包括临床前研究、临床试验相关专业服务等，由公司在供应商名录中择优遴选。    公司的供应商主要分为临床前/临床CRO服务供应商以及CMO/CDMO供应商。为确保筛选到符合公司需求的供应商，并确保其提供的服务符合相关法律法规，公司及临床合规部门已建立《供应商管理规范》《采购管理规范》及《供应商管理标准操作规范》，对公司各类研发相关采购及供应商进行了管理。    公司采购原则主要基于成本效益、质量、进度配合、公平竞争等因素的考量，非小额采购须向多家供应商发采购函进行询价和质量比较，在服务满足公司对质量和时间需求的前提下，按照质优价廉、同质价低的原则采购。公司向CRO供应商进行技术采购，是在自身对研发进行整体设计和把控、自主完成核心研发环节的前提下，将部分非核心及政策要求由具备相关资质机构完成的环节或事项，采取委外研究方式解决，委外内容均不涉及公司在研产品的核心技术。经过近20年的发展，CRO服务已成为较为成熟的临床试验业态，是新药研发生态系统的有机组成部分。公司委外研究的环节或事项，在行业中有多家机构可以完成，每项服务的供应商选择均有可替代性。根据每项研究所需的服务内容，公司通常选择至少两家公司参与竞标谈判，从中选择性价比最优的供应商。公司委托研发服务的受托方较为分散，对CRO服务提供商的专业技术服务不存在技术依赖。    3、生产模式    报告期内，除两款已上市的对外授权产品外，公司其余产品管线尚未进入商业化阶段，尚未开展商业化生产。由于当前阶段生产产品均为临床试验阶段使用的试验用药，公司基于成本效率优先的原则，根据临床试验研究计划安排生产计划，并委托第三方CDMO公司进行原料药和制剂的生产。    公司与第三方CDMO公司签订了委托生产合同与质量协议，双方协议约定了在生产、检验、放行和运输过程中需执行的任务和履行的职责，确保符合《药品生产质量管理规范》《药品管理法》《药品注册管理办法》等法规中对药品质量的要求和标准。    4、销售模式    作为一家专注于创新药研发的企业，公司在产品开发的全过程中，会及时评估各个产品管线的潜在商业机会，分析市场竞争环境，制定最佳的商业化方案，在产品上市前做好充足的前期准备。目前除两款已上市的对外授权产品外，公司其余产品管线尚未进入商业化阶段，尚未上市销售。基于创新药的患者群体、全球化的产品布局、市场竞争等因素的考量，公司计划采用授权合作与自主销售相结合的方式开展产品的商业化活动。    授权合作模式（License-out））    授权合作是创新药领域常用的商业化模式，该合作模式通常约定“产品合作方”向“产品开发方”支付一定的首付款，并约定一定金额的里程碑费用（按产品研发或销售进展）以及未来的销售提成，“产品合作方”从而获得产品在某些国家或特定地区的研发、生产和销售的商业化权利。该模式有利于创新型医药企业，特别是专注于创新药研发的生物科技企业，专注于自身的核心研发工作，借助拥有渠道优势和商业化经验的合作伙伴来实现产品的最大商业价值，并可在产品上市销售前带来一定的现金流入，是一种高效、互利、双赢的商业安排。在欧美等生物医药较为领先的市场，授权合作模式已经得到了较多的应用并为众多创新药公司带来了稳定持续的收入。    就贝福替尼（BPI-D0316）产品，公司已与贝达药业在合作区域内（包括中国内地和香港、台湾地区）达成授权合作。公司和贝达药业在合作区域内共同拥有BPI-D0316的相关中国专利及其申请权，贝达药业将在合作区域内针对应用领域负责BPI-D0316的销售，贝达药业将向公司支付技术入门费、里程碑款项（包括研发里程碑和销售里程碑）、销售提成费等款项。    就格索雷塞（D-1553）产品，公司授予正大天晴在协议期限内对益方生物D-1553产品知识产权的独占许可，以使得正大天晴有权在中国大陆地区对D-1553产品进行独占性的开发、注册、生产和商业化。正大天晴将向公司支付首付款及里程碑款；并按年净销售额向公司分层支付特许权使用费。    公司期待凭借贝达药业、正大天晴等合作方在相关治疗领域丰富的开发、市场拓展和销售经验，实现产品的商业价值。该合作模式有利于公司降低研发成本，同时在产品上市销售前实现一定的现金流入，降低经营风险，确保产品商业化落地。    格索雷塞、D-2570、D-0120及D-0502目前已开展国际性临床试验。对于产品的境外上市销售，公司将优先考虑采用授权合作或授权销售的模式，根据各个国家或地区的情况，与具备雄厚商业化能力的医药企业开展深入合作。    自主销售    随着公司开发更多产品进入商业化销售阶段，公司计划择机在中国境内筹建自主销售团队，招募在相关疾病领域具备丰富经验的专业销售人员，开展包括市场推广、专家沟通、产品分销、商业运营等相关工作。同时，公司亦考虑与国内领先的医药生产企业或流通服务商进行合作，依托其专业化的市场推广服务和优势渠道资源协助产品的自主销售工作。    (三)所处行业情况    1、行业的发展阶段、基本特点、主要技术门槛    （1）行业的发展阶段和基本特点    公司是一家创新驱动的新药研发企业，根据中国证监会发布的《上市公司行业分类指引》（2012年修订），公司所处行业属于医药制造业（分类代码为C27）。    肿瘤药物市场概览    概览    癌症是一类涵盖较广、涉及体内细胞不受控制地生长与增殖的疾病。尽管近年来癌症治疗取得了进展，但仍存在巨大的医疗需求，亟需差异化的治疗手段来延长患者的缓解期并提升总体生存率。    全球及中国癌症发病人数    癌症是全球范围内导致死亡的一个主要原因。根据弗若斯特沙利文的资料，全球癌症新发病例总数已从2021年的19.7百万例增长至2025年的约21.9百万例，复合年增长率为2.6%；受癌症认知提升及诊断技术改进的驱动，预计到2035年将达到27.1百万例，2030年至2035年期间的复合年增长率为2.1%。中国癌症新发病例总数已从2021年的4.7百万例增长至2025年的5.1百万例，复合年增长率为2.1%；预计到2035年将达到6.0百万例，2030年至2035年期间的复合年增长率为1.5%。    肿瘤药物市场规模    全球肿瘤药物市场规模已从2021年的1817亿美元增长至2025年的2782亿美元，复合年增长率为11.2%；预计到2035年将达到6830亿美元，2025年至2030年以及2030年至2035年期间的复合年增长率均为9.4%。中国肿瘤药物市场规模已从2021年的358亿美元增长至2025年的388亿美元，复合年增长率为2.0%，预计到2035年将达到1363亿美元，2025年至2030年以及2030年至2035年期间的复合年增长率分别为12.5%及14.2%。    肿瘤药物市场的增长驱动因素及未来趋势    癌症患者数量增加，生存期延长。受人口老龄化、环境污染、吸烟、缺乏运动、高热量饮食及其他不健康生活方式等因素影响，中国癌症新发病例数将持续增长。随着癌症患者（尤其是产生耐药性的患者）可用治疗方案的不断丰富，这些患者的总体生存期正在逐步延长。癌症患者生存期的延长意味着对能够治疗晚期患者的肿瘤药物需求将日益增长。    新型癌症疗法临床需求不断增长。对抗癌症的新型疗法临床需求持续上升，推动研发资源向肿瘤药物领域倾斜。制药公司致力于创新和开发这些新疗法，预计将显著推动肿瘤药物市场的扩张。    政策支持与研发投入。各国政府提高了药物可及性并推动了市场发展。在中国，CDE于2025年12月发布了《单臂临床试验用于支持抗肿瘤药物常规上市申请技术指导原则》，旨在规范在特定情况（例如当随机对照试验难以进行时）下，使用单臂临床试验结果作为确认性证据以支持抗肿瘤药物新药上市申请。在美国，FDA于2025年7月发布了草案指南《用于新型联合用药的癌症药物开发--确定个别药物作用的贡献行业指南》，该指南提出，在特定条件下，外部数据（如真实世界数据和患者登记数据）可以取代传统试验设计的某些要求，以降低研发成本与时间。此外，制药公司在其研发工作中优先考虑抗肿瘤药物，投入大量资金及资源以加速创新药物的上市。    《国家医保目录》扩容。随着更新版《国家医保目录》的发布，通过价格谈判及动态调整，越来越多的创新抗癌药物被纳入医保，这将成为未来的常态。国家医疗保障局在评估创新药纳入《国家医保目录》时，通常考量以下三个主要方面：（1）研发创新程度，包括在基础技术、作用机制及分子结构方面具备重大突破或创新性；（2）临床价值与患者获益，要求药物在临床应用中可显着提升治疗疗效、改善患者生存品质、延长生存期，或解决未被满足的临床需求；及（3）产品独特性与竞争格局，聚焦具备独家市场地位、无直接竞品替代的药物。公司的管线产品均能够满足上述创新要求。    靶向肿瘤药物市场    过去一个世纪以来，肿瘤治疗范式已从传统的广谱治疗转向精准治疗。靶向疗法（包括小分子和抗体靶向疗法）及免疫疗法为肿瘤患者提供了更精准的预后和更高的生存机会。    全球靶向肿瘤药物市场规模已从2021年的1108亿美元增长至2025年的1669亿美元，复合年增长率为10.8%；预计到2035年将达到3348亿美元，2030年至2035年期间的复合年增长率为6.0%。    中国靶向肿瘤药物市场规模已从2021年的117亿美元增长至2025年的195亿美元，复合年增长率为13.7%；预计到2035年将达到673亿美元，2030年至2035年期间的复合年增长率为11.2%。    自身免疫性疾病药物市场概览    自身免疫性疾病概述    自身免疫性疾病是指人体免疫系统错误地攻击自身正常细胞所引发的疾病，其发病可能与免疫系统活性异常低下或过高相关。自身免疫性疾病种类繁多，已知类型超百种，可累及人体几乎所有部位。根据免疫细胞所靶向的自身抗原类型，自身免疫性疾病可分为器官特异性自身免疫性疾病与系统性自身免疫性疾病两大类。    自身免疫性疾病药物市场    2021年至2025年，全球自身免疫性疾病药物市场规模已从1277亿美元增长至1549亿美元，复合年增长率为5.0%；到2030年，预计该数字将达到2188亿美元，及到2035年将达到2728亿美元；2025年至2030年期间的复合年增长率为7.2%，2030年至2035年期间的复合年增长率为4.5%。    2021年至2025年，中国自身免疫性疾病药物市场规模已从30亿美元增长至53亿美元，复合年增长率为15.3%。到2030年，预计该数字将达到172亿美元，到2035年将达到436亿美元；2025年至2030年期间的复合年增长率为26.6%，2030年至2035年期间的复合年增长率为20.4%。    自身免疫性疾病药物市场的增长驱动因素及未来趋势    医疗保障覆盖范围扩大。中国政府越来越重视自身免疫性疾病的医疗保健工作，2019年10月国家卫生健康委员会发布的《综合医院风湿免疫科建设与管理指南（试行）》即为例证。该指南要求所有三级医院设立独立的风湿免疫科，并建议二级及以上综合医院也建立此类科室。随着更多诊疗机构落实该指南并设立专门科室，自身免疫性疾病的医疗资源可及性将显著改善，从而为患者提供更好的诊疗机会。    患者数量庞大且需长期治疗。据国家卫生健康委员会统计，中国约有80百万人患有自身免疫性疾病。自身免疫性疾病难以治愈。一旦发病，大多数患者均需长期甚至终身服药。对部分患者而言，病情的严重程度会严重影响其生活质量。自身免疫性疾病现已成为继心血管疾病和癌症之后的第三大常见慢性病。    公众对自身免疫性疾病认知度提高。迄今为止，已发现超过100种自身免疫性疾病。随着公众对疾病诊断与管理认知的提高，更多患者认识到早期发现和积极治疗的重要性。这种健康意识的增强提升了自身免疫性疾病的诊断率和治疗率。因此，更多人开始及早寻求医疗指导，从而提高了对有效管理自身免疫性疾病的需求。    个性化治疗需求增长。目前市场上大多数自身免疫性疾病药物存在适应症宽泛、疗效欠佳、具有不同程度的副作用等问题。相比之下，针对特定自身免疫性疾病量身定制的个性化治疗方可有效提升临床疗效并降低药物毒性反应。随着公众健康意识的不断提升，自身免疫性疾病患者对个性化治疗的需求加之遗传学与医学的进步正推动针对自身免疫性疾病的有效个性化药物的发现与开发。    对病理学及生物通路的深入解析。对其病理学及相关生物通路的更深入解析正在推动创新疗法的开发。    代谢性疾病药物市场概览    代谢性疾病概述    新陈代谢是指体内所有转换或利用能量的物理过程和化学过程。当这些过程出现功能障碍时，就可能会导致代谢性疾病，例如糖尿病、肥胖症、非酒精性脂肪性肝炎等。此类疾病可能会影响全身所有组织及器官，并可能将其影响扩展到认知功能、生长发育以及精神状态。    代谢性疾病药物市场规模    全球代谢性疾病药物市场规模已从2021年的1131亿美元增长至2025年的1797亿美元，于此期间的复合年增长率为12.3%；预计到2030年将增长至2785亿美元，到2035年将达到3686亿美元；2025年至2030年期间的复合年增长率为9.2%，2030年至2035年期间的复合年增长率为5.8%。    中国代谢性疾病药物市场规模已从2021年的150亿美元增长至2025年的172亿美元，于此期间的复合年增长率为3.4%；预计到2030年将增长至334亿美元，到2035年将达到578亿美元；2025年至2030年期间的复合年增长率为14.3%，2030年至2035年期间的复合年增长率为11.6%。    代谢性疾病药物市场的增长驱动因素及未来趋势    健康意识提升与医疗支出增加。人们对管理糖尿病、肥胖症等慢性代谢性疾病的意识日益增强。中国糖尿病相关医疗支出近年来稳步增加。    人口老龄化与临床需求。不健康的饮食习惯、缺乏运动、吸烟饮酒等生活方式变化增加了代谢性疾病的风险。此外，随着年龄增长，人体新陈代谢率自然下降，对胰岛素的敏感性也会降低。这些生理变化使老年人更容易患上糖尿病、高脂血症、肥胖症等代谢性疾病。人口老龄化与生活方式变化共同导致代谢性疾病的患病率持续上升，因此需要具有长期安全性和疗效的药物。日益加重的疾病负担正推动人们对前沿疗法的探索，这些疗法需能够有效管理这些长期慢性病。    医保驱动创新。《国家医保目录》的动态调整在支持纳入针对代谢性疾病长期管理的创新药物方面发挥了重要作用。这些药物因其能够满足慢性代谢性疾病患者不断变化的需求而越来越受到认可。倡导将这些药物纳入保障范围的医保政策是创新的催化剂，推动了具有更高安全性、更优疗效以及一系列为患者量身定制的综合获益的疗法的发展。    以患者依从性为导向的研发。代谢性疾病的慢性特征要求治疗方法必须优先考虑患者的高依从性。不遵循治疗方案可能导致疾病管理出现显著波动，从而对健康结果产生不利影响。开发能减少用药频率、提高患者依从性的长效制剂，对于有效管理这些疾病至关重要。此类进展对遏制代谢性疾病的发展轨迹至关重要，并且已成为当代药物研发领域的核心焦点，从而确保患者获得的治疗方案不仅有效，而且长期便利可持续。    （2）    主要技术门槛创新药物研发一般投资大、周期长且极具挑战，公司依托自主研发体系和经验丰富的研发团队，能够在药物靶点精准筛选、药物分子设计、药理及转化医学、化学工艺及制剂开发和临床方案设计及开发等方面提升公司在研产品的成功率并且缩短药品研发周期。    针对已经科学验证的药物靶点，公司建立了多方位的评估筛选平台来选择成药性较高的研发项目，并在项目立项阶段充分考虑未来产品的市场及临床价值、竞争优势、成药概率以及化合物专利创造性等因素。公司通过研发团队资深的跨国公司药物设计经验、计算机辅助药物设计的平台、高通量药物设计和筛选平台、自有的药代动力学和早期毒理学评估平台，建立了创新药研发设计平台。公司已建立自有的药理药效平台，包括临床前的药理药效评估，以及从药理药效及生物标记物的实验到临床的转化，从临床结果再指导临床前药理药效及生物标记物的研究。通过各种生物技术方法将临床前研究成果转化为临床应用，同时通过临床试验的观察结果与数据分析帮助和指导生物标记物的进一步开发，更好的认识疾病、进行更优化的实验设计来促进基础研究和未来临床开发。    公司的化学合成工艺和制剂开发（CMC）团队具有多年跨国制药公司研发经验，凭借对产品规格和质量要求的深入理解，设计最佳的原料药合成路线，降低生产成本和缩短进程，开发优化的制剂实现充分的药物暴露量，从而保障药效。    公司拥有一支具备丰富临床经验和专业技能的全球临床团队，搭建了高效的临床设计和开发平台，具备在中国、美国、澳大利亚、日本、韩国、中国台湾等地的国际多中心临床开发能力。临床团队根据在研药物的作用机理和分子特性，疾病的流行病学特点、临床诊疗情况和患者需求，借鉴同类靶标或同类适应症的临床数据，特异性地针对受试患者制定临床方案，合理地选择入排标准与试验终点，借助第三方机构高质量地完成患者招募并推进临床试验，实现了较高的临床开发效率。    2、公司所处的行业地位分析及其变化情况    公司是一家创新驱动的新药研发企业，聚焦于肿瘤、代谢及自身免疫性疾病等重大疾病领域。根据《中国上市公司协会上市公司行业统计分类指引》，公司所处行业属于医药制造业。公司作为一家立足中国、具有全球视野的创新型药物研发医药企业，秉承解决尚未得到满足的医疗需求、造福病人的理念，以研制出高质量的、中国创造且面向全球的创新药为己任，持之以恒地为患者提供更加安全有效的创新药物。    公司拥有一个具有丰富新药研发经验的团队，深耕肿瘤、代谢、自免等疾病的研究多年，对于相关领域的现状和发展方向有着较深刻的理解和视野，未来将继续注重新药的先进性、独特性和差异性研发；同时通过持续提升产业化及商业化能力，完善从新药研发到生产及商业化的全产业链布局。    未来公司将持续关注患者基数较多、临床尚未满足的药物靶点。公司后续将充分利用自身在药物靶点筛选、药物分子设计、药理及转化医学、化学工艺及制剂开发和临床方案设计及开发等方面的技术优势，持续加大研发投入，加速现有产品管线的临床开发进度，早日为患者提供更优的创新药物，不断提升公司在国内外创新药行业的市场地位及国际竞争力。    、二、经营情况的讨论与分析    益方生物是一家立足中国具有全球视野的创新型药物研发企业，聚焦于肿瘤、代谢及自身免疫性疾病等重大疾病领域。公司以解决尚未满足的临床需求为理念，致力于研制出具有自主知识产权、中国创造并面向全球的创新药物，持之以恒地为患者提供更加安全、有效、可负担的治疗方案。公司拥有一支全球化研发团队，具有行业领先的创新能力并拥有较高研发效率和多元化的商业化路径，长期专注主业发展，秉承“于民有益、治疗有方”的经营理念。报告期内，公司稳步推动在研产品管线进度，2026年上半年各项工作均取得阶段性成果，总体发展态势良好。    目前，公司共有2款对外授权的上市产品，2款处于注册临床试验阶段的产品、1款处于II期临床试验阶段的产品以及多个临床前在研项目。公司正稳步推进不同阶段的多个临床试验，以及多个以下一代作用机制为核心的项目，包括YF087、YF550等合成致死类候选药物等。2026年8月，公司与默沙东研发（中国）有限公司订立合作协议，共同推进肿瘤领域小分子药物的临床开发。    1、对外授权产品贝福替尼（赛美纳）（BPI-D0316）    贝福替尼是公司自主研发的一款第三代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗EGFR突变阳性的非小细胞肺癌。贝福替尼获准开展临床II期试验后，公司与贝达药业就贝福替尼产品在合作区域内（包括中国内地和香港、台湾地区）的研发和商业化达成合作。贝福替尼二线及一线治疗适应症已于2023年获得国家药品监督管理局批准上市，其一、二线治疗适应症均已进入《国家医保目录》。    2、对外授权产品格索雷塞（安方宁）（D-1553）    格索雷塞是公司自主研发的一款KRASG12C抑制剂，用于治疗带有KRASG12C突变的非小细胞肺癌、结直肠癌等多种癌症。2024年11月，格索雷塞获得中国国家药品监督管理局批准上市，用于治疗至少接受过一种系统性治疗的KRASG12C突变型的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。2025年《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》新增格索雷塞为KRASG12C突变晚期NSCLC后线治疗的I级推荐。2025年12月，格索雷塞被纳入《国家医保目录》。截至目前，一项评估格索雷塞对比多西他赛治疗既往标准治疗失败的KRASG12C突变阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌的随机、对照、双盲双模拟、多中心III期临床研究正在顺利进行中。一项评估IN10018联合格索雷塞对比标准治疗在一线KRASG12C突变阳性的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌中的随机、对照、开放性、多中心III期研究正在进行中。    3、临床试验阶段产品Taragarestrant（D-0502）    D-0502是公司自主研发的一款口服选择性雌激素受体降解剂（SERD），用于治疗雌激素受体（ER）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的乳腺癌。2021年10月，CDE同意D-0502开展在既往经治ER阳性、HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者中的注册性III期临床试验。2022年9月，该注册性Ⅲ期临床试验完成首例受试者入组。同时，D-0502正在中国和美国开展与CDK4/6抑制剂哌柏西利联合用药的国际多中心临床试验。2025年12月，D-0502与康宁杰瑞自主研发的JSKN016联合疗法获得NMPA临床试验批准，拟定适应症为局部晚期或转移性HR阳性、HER2阴性（HR+/HER2-）乳腺癌患者。    4、临床试验阶段产品D-0120    D-0120是公司自主研发的一款尿酸盐转运体1（URAT1）抑制剂，用于治疗高尿酸血症及痛风。该产品已在中国和美国完成了多个临床Ⅰ期试验，在中国进行的一项多中心、随机、平行对照IIb期临床试验于2024年11月完成。公司于2023年4月在美国启动的D-0120与别嘌醇联合用药的II期临床试验已于2026年3月完成。    5、临床试验阶段产品D-2570    D-2570是公司自主研发的一款靶向TYK2的新型口服选择性抑制剂，用于治疗银屑病等自身免疫性疾病。2025年4月，公司完成针对银屑病的II期临床研究报告。临床数据显示，D-2570治疗中重度银屑病患者的疗效显著优于安慰剂，也优于目前已上市的同类TYK2抑制剂，在效果上也可与抗体生物药（如抗IL-17A，抗IL-23抗体）相媲美，总体耐受性良好，未来有望为包括银屑病在内的自身免疫性疾病患者提供一种新的治疗选择。针对银屑病的III期临床试验正在顺利开展中。2026年上半年，D-2570开展多项临床试验，其中D-2570治疗银屑病头对头III期临床试验已完成首例患者入组给药，目前正在顺利进行中；D-2570治疗银屑病关节炎（PsA）的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照II期临床试验完成首例患者入组，目前正在顺利进行中。    D-2570治疗系统性红斑狼疮（SLE）的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照II期临床试验完成首例患者入组，目前正在顺利进行中。2026年3月，D-2570在美国单药治疗银屑病的II期临床试验已正式获得美国FDA批准。2026年3月，D-2570用于治疗中重度斑块状银屑病的关键性III期临床试验已完成所有受试者入组。2026年3月，D-2570在中国健康人群中进行的一项物质平衡研究已完成所有受试者入组。2026年5月，D-2570在美国健康人群中进行的一项I期临床试验已完成所有受试者入组。2026年5月，一项D-2570治疗中重度活动性溃疡性结肠炎（UC）的多中心、随机、双盲、安慰剂对照II期临床试验已完成所有受试者入组。    6、临床前产品    公司依托独立的自主研发体系持续开发包括针对激酶、肿瘤驱动基因、肿瘤免疫、合成致死通路等一系列临床前在研项目，临床前研究管线布局丰富。    三、报告期内核心竞争力分析    (一)核心竞争力分析    1.卓越的一站式创新药研发能力和较高的研发效率    公司拥有一站式的自主研发体系，涵盖靶点筛选、临床前药物研发、CMC及临床开发等阶段，能够在药物靶点精准筛选、药物分子设计、药理及转化医学、化学合成工艺及制剂开发和临床方案设计及开发等方面提升公司在研产品的成功率并且缩短药品研发周期。截至报告期末，公司在研产品管线覆盖肿瘤、代谢疾病、自身免疫疾病等治疗领域。    公司在上海、北京、美国建立了研发中心，研发团队中拥有多位海归博士，具有全球竞争力和国际视野。较高的研发效率得益于公司一站式的自主研发平台，自成立以来，公司已将5个小分子化合物从源头自主发现推进至临床研究阶段，其中贝福替尼二线、一线治疗均已获得NMPA批准上市，且均进入《国家医保目录》。格索雷塞已于2024年11月获批准上市，并于2025年进入《国家医保目录》。    2.具备竞争力的产品管线    公司在靶点筛选方面，关注具有较大患者人群，以及临床需求尚未得到满足的治疗领域。通过国际多中心临床试验等方式提高开发速度，目前拥有多个进展前列的临床管线产品。    公司对外授权产品，第三代EGFR抑制剂贝福替尼安全性及有效性良好，其药化设计有效降低了贝福替尼吲哚氮去烷基化活性代谢产物的发生。临床试验数据显示，贝福替尼的腹泻副作用发生率明显降低。贝福替尼二线、一线治疗已获得NMPA批准上市。    KRASG12C靶点的基因突变存在于多种肿瘤中，并在肿瘤细胞的增殖生长中起重要作用，公司的KRASG12C抑制剂格索雷塞已用于治疗非小细胞肺癌，并有望用于结直肠癌等多种癌症，其临床前研究及临床试验均展现出较好的安全性。格索雷塞生物利用度较高，血浆蛋白结合率低。    2022年5月，CDE同意格索雷塞在中国开展单药治疗KRASG12C突变阳性非小细胞肺癌的关键单臂II期临床试验，并于同年6月被CDE纳入突破性治疗品种名单；2023年5月，格索雷塞的关键注册性II期临床试验完成患者入组，2023年12月，格索雷塞单药治疗既往经一线系统治疗后疾病进展或不可耐受的KRASG12C突变的非小细胞肺癌NDA获得NMPA受理，于2024年1月获优先审评资格，后于2024年11月获批上市。2024年6月，格索雷塞两个新适应症再度被CDE纳入突破性治疗药物程序。2025年《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》新增格索雷塞为KRASG12C突变晚期NSCLC后线治疗的I级推荐。2025年12月，格索雷塞被纳入《国家医保目录》。    与现有市场上需要肌肉注射的SERD靶向药氟维司群相比，公司的SERD靶向药D-0502采用口服给药，便捷性和依从性更好。临床前研究和临床试验显示，D-0502生物利用度较高，对雌激素依赖的肿瘤细胞增殖的抑制活性（IC50）和人体内的暴露量（AUC）均高于绝大多数竞品。2021年10月，中国CDE基于Ⅰ期临床试验数据情况，同意D-0502直接开展单药关键Ⅲ期注册临床试验。2022年9月，该注册性Ⅲ期临床试验完成首例受试者入组。2025年12月，D-0502与康宁杰瑞自主研发的JSKN016联合疗法获得NMPA临床试验批准，拟定适应症为局部晚期或转移性HR阳性、HER2阴性（HR+/HER2-）乳腺癌患者。    目前治疗高尿酸血症及痛风的已上市药物长期服用均存在较高的不良反应率，主要药物非布司他和雷西纳德均被美国FDA给予黑框警告，存在较大的未被满足临床需求。临床数据显示，公司URAT1抑制剂D-0120在4mg的剂量下即可达到200mg同类产品雷西纳德的降尿酸效果，有望提供一种高效且安全的高尿酸血症及痛风治疗方案。截至本报告披露日，D-0120中美临床试验均稳步推进中，在中国进行的一项多中心、随机、平行对照IIb期临床试验已于2024年11月完成；公司于2023年4月在美国启动的D-0120与别嘌醇联合用药的II期临床试验已于2026年3月完成。    D-2570是公司自主研发的一款靶向TYK2的新型口服选择性抑制剂，用于治疗银屑病等自身免疫性疾病。D-2570通过选择性结合TYK2假激酶域JH2，抑制TYK2激酶的活性，进而阻断TYK2依赖性的细胞因子信号传导介导的STAT蛋白的磷酸化，抑制炎症因子释放，参与免疫调节。临床前研究数据显示D-2570对JAK1的选择性更高，潜在预示在临床上会有更大的安全窗口。2025年4月，公司已完成针对银屑病的II期临床研究报告，数据显示，D-2570治疗中重度银屑病患者的疗效显著优于安慰剂，也优于目前已上市的同类TYK2抑制剂，在效果上也可与抗体生物药（如抗IL-17A，抗IL-23抗体）相媲美，总体耐受性良好，未来有望为包括银屑病在内的自身免疫性疾病患者提供一种新的治疗选择。2026年上半年，D-2570开展多项临床试验，其中D-2570治疗银屑病头对头III期临床试验已完成首例患者入组给药，目前正在顺利进行中；D-2570治疗银屑病关节炎（PsA）的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照II期临床试验完成首例患者入组，目前正在顺利进行中。D-2570治疗系统性红斑狼疮（SLE）的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照II期临床试验完成首例患者入组，目前正在顺利进行中。2026年3月，D-2570在美国单药治疗银屑病的II期临床试验已正式获得美国FDA批准。2026年3月，D-2570用于治疗中重度斑块状银屑病的关键性III期临床试验已完成所有受试者入组。2026年3月，D-2570在中国健康人群中进行的一项物质平衡研究已完成所有受试者入组。2026年5月，D-2570在美国健康人群中进行的一项I期临床试验已完成所有受试者入组。2026年5月，一项D-2570治疗中重度活动性溃疡性结肠炎（UC）的多中心、随机、双盲、安慰剂对照II期临床试验已完成所有受试者入组。    公司的产品管线均拥有全球权益，报告期内，公司新申请发明专利36项，截至报告期末累计获得境内外发明专利授权167项，全球知识产权的保护将有利于公司保持全球竞争力。    3.核心技术人员学术背景及研发实力突出    公司的研发负责人员均在跨国制药公司工作多年，对于药物的研发具备相应的行业经验和专业知识。截至报告期末，公司共有研发人员173名，占员工总人数比例为90.58%，其中20人拥有博士学位、67人拥有硕士学位。    公司核心研发团队平均拥有超过20年跨国制药公司主持新药研发和团队管理的丰富经验，具体由YAOLINWANG（王耀林）博士、YUEHENGJIANG（江岳恒）博士、XINGDAI（代星）博士、LINGZHANG（张灵）博士等组成。公司核心研发团队技术知识结构合理，专业领域涵盖新药研发的各个环节，包括疾病机理研究、靶点鉴别与确证、化合物筛选和药化结构优化、原料药和制剂工艺开发以及临床研究和药品注册，保证了公司新药研发的进程持续高效推进。    4.广泛的全球临床合作网络和极强的临床开发能力    公司临床开发团队由首席医学官LINGZHANG（张灵）博士领导，其拥有超过20年肿瘤新药临床研究经验，先后担任强生、赛诺菲、默沙东、新基、第一三共等多家跨国制药企业临床高管。公司完整的临床开发团队奠定了较为高效的临床推进能力，自格索雷塞获得临床批件起，团队通过不到2年的时间便推动其进入关键注册性临床试验，展现了公司的临床和注册法规团队极强的综合临床开发能力。    公司与国内多家三甲医疗机构、全球多个大型医学中心和众多临床专家开展了广泛、紧密的临床试验合作。这为公司全球化、高质量的产品管线临床开发打下了扎实基础。同时，公司与全球头部临床研发CRO建立了良好的合作，进一步加强公司临床开发网络力量，确保产品管线临床试验高效、有序推进。    (三)核心技术与研发进展    1、核心技术及其先进性以及报告期内的变化情况    （1）公司的核心技术    公司的核心竞争力在于创新药物的研发能力，公司依托自主研发体系和经验丰富的研发团队，能够在药物靶点精准筛选、药物分子设计、药理及转化医学、化学合成工艺及制剂开发和临床方案设计及开发等方面提升公司在研产品的成功率并且缩短药品研发周期。    ①靶点精准筛选    公司针对已经科学验证的药物靶点，建立了多方位的评估筛选平台来选择成药性较高的研发项目，并在项目立项阶段充分考虑未来产品的市场及临床价值、竞争优势、成药概率以及化合物专利创造性等因素。公司核心产品均为临床急需，药物靶点成熟但开发难度大的项目。    ②药物分子设计    公司通过研发团队资深的跨国公司药物设计经验、计算机辅助药物设计的平台、高通量药物设计和筛选平台、药代动力学和早期毒理学评估平台，提升了药物分子设计的成功率，进而减少了研发成本，缩短了研发周期。    公司核心研发团队平均拥有超过20年跨国制药公司主持新药研发和团队管理的丰富经验，包括多项临床前化合物的推进、临床产品和上市产品的开发，项目涵括肿瘤、心血管、炎症、代谢、神经系统和感染性疾病等领域。核心研发团队凭借着丰富的药物研发设计经验和建立的技术平台，能够较快启动立项、临床前研究及临床试验等各项流程。    公司已建立计算机辅助药物设计的平台，涵盖蛋白与小分子的共晶、蛋白质结构嵌入式模拟、三维形状匹配和二维配体吻合设计等领域。公司计算机辅助药物设计的平台一方面在理化特性设计方面拥有最新的量子力学、分子动力学和水分子地图等独特技术；另一方面利用自由能摄动技术精准预测化合物的药效，从而提高化合物的成药性。    公司已建立起自有的药代动力学和早期毒理学评估平台。药代动力学评估平台通过定量研究药物在生物体内的过程（吸收、分布、代谢和排泄），并运用数学原理和方法阐述药物在机体内的动态规律，判断药物在体内浓度的动态变化。公司利用人工智能平台，例如分子手印的大数据分析，对化合物的药代动力学进行预测，从而协助化合物的筛选工作。早期毒理评估平台通过评价包括全身毒性、遗传毒性、生殖/发育毒性和其他组织病理学发现，为企业研发的创新药物提供安全性评估。同时，公司拥有的人体有效剂量预测和药物毒性评估系统以帮助快速并高效地筛选临床候选化合物。    ③药理药效及转化医学    公司已建立自有的药理药效平台，包括临床前的药理药效评估，以及从药理药效及生物标记物的实验到临床的转化，从临床结果再指导临床前药理药效及生物标记物的研究。通过各种生物技术方法将临床前研究成果转化为临床应用，同时通过临床试验的观察结果与数据分析帮助和指导生物标记物的进一步开发，更好的认识疾病、进行更优化的实验设计来促进基础研究和未来临床开发，从而最终实现整体新药研发水平的提高，帮助患者解决健康问题。    ④化学合成工艺及制剂开发    候选临床化合物的合成工艺以及制剂开发在药物研发过程中起着重要的作用。化学合成工艺直接影响候选药物生产成本及产品的质量，制剂开发则会影响药物在人体中的药代、药效和安全性，两者直接影响新药开发的整体进度。公司的化学合成工艺和制剂开发团队由一批有着多年跨国药企经验的资深科学家组成，凭借对产品规格和质量要求的深入理解，设计出最佳的合成路线，减少开支和缩短进程，开发最优的制剂实现充分的药物暴露量，从而保障优良的药效。因此，公司的化学合成工艺和制剂开发团队保证了项目的质量和推进速度，帮助公司的新药产品开发进度位居各赛道前列。    ⑤临床方案设计及开发    公司拥有一支具备丰富临床经验和专业技能的全球临床团队，搭建了高效的临床设计和开发平台，具备国际多中心临床开发能力。临床团队根据在研药物的作用机理和分子特性，疾病的流行病学特点、临床诊疗情况和患者需求，借鉴同类靶标或同类适应症的临床数据，特异性地针对受试患者制定临床方案，合理地选择入排标准与试验终点，借助第三方机构高质量地完成患者招募并推进临床试验，实现了较高的临床开发效率。    （3）公司核心技术的技术创新    公司核心技术包括靶点的精准筛选、药物分子设计、药理药效及转化医学、化学工艺合成及制剂开发、临床方案设计及开发，涉及新药开发及临床研究等多个领域。虽然新药研发及临床研究涉及的主要方法、策略等被广泛使用，但公司核心技术是基于研发团队在新药研发领域的丰富经验，在产品研发过程中积累出的专有技术，具有机密性、私有性等特点，并不属于行业通用技术。    2、报告期内获得的研发成果    报告期内，公司稳步推进现有产品管线的临床开发进度，获得的研发成果包括：    （1）2026年5月，一项格索雷塞联合ifebemtinib治疗一线KRASG12C突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的单臂队列2年随访结果入选2026年美国临床肿瘤学会（ASCO）会议壁报。    （2）2026年5月，格索雷塞联合ifebemtinib方案与格索雷塞单药治疗经治KRASG12C突变CRC患者的随机对照队列的Ib/II期数据入选2026年美国临床肿瘤学会（ASCO）会议壁报。    （3）2026年6月，格索雷塞联合帕博利珠单抗（Pembrolizumab）及含铂化疗用于KRASG12C突变转移性非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗的Ib期研究结果发表于JTOClinicalandResearchReports。    五、报告期内主要经营情况    2026年上半年，公司多个核心临床项目进入关键阶段，研发投入维持在较高水平。报告期内，公司实现营业收入5331.92万元，由于公司现阶段营业收入主要源于授权和合作，且技术授权和技术合作收入的构成在不同年度存在一定差异，相关收入规模较上年同期有所变动。本文数据来源于益方生物2026年中报，仅供参考不构成投资建议。