ABN-501

2024年10月18日，美国FDA正式批准了全球首款针对CLDN18.2的单克隆抗体佐妥昔单抗（Zolbetuximab，商品名Vyloy）上市，用于联合氟尿嘧啶类和铂类化疗一线治疗CLDN18.2阳性、HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处腺癌 ，为这一高发癌种的患者带来了突破一年中位总生存期的全新希望 。在细胞疗法领域，2025年5月，《柳叶刀》主刊全文发表了针对CLDN18.2的自体CAR-T细胞疗法Satricabtagene autoleucel的II期关键性试验（CT041-ST-01）的初步结果，这也是全球首个在实体瘤中取得成功的CAR-T疗法随机对照试验，其数据同步在2025年ASCO年会上进行了口头报告，展现了令人瞩目的生存获益 。 这些密集的临床里程碑引发了业界的深思：为何一个紧密连接蛋白能够成为攻克难治性实体瘤的破局者？除了大热的CLDN18.2，庞大的Claudin家族中还隐藏着哪些更具潜力的宝藏靶点？ Nature reviews cancer 2026年第5期发表长文综述，全面解构Claudin蛋白的生理学基础、在肿瘤中的异常表达与调控机制、驱动肿瘤进展的多维生物学功能，并系统性梳理当前全球临床研发全景。第一重解构：Claudin蛋白的生理学基础与分子架构 Claudin蛋白是形成细胞间紧密连接链的骨架。在人类基因组中，CLDN家族由23个成员组成，均包含四个α-螺旋跨膜结构域，以及两个细胞外环和位于细胞质内部的N端与C端尾部。ECL1包含一个高度保守的GLW基序和两个形成分子内二硫键的半胱氨酸残基，正因其高度保守且暴露于细胞外，ECL1已成为当前大多数靶向药物开发的首选抗原表位结合区。 大部分CLDN蛋白的细胞质C末端含有一个特殊的PDZ结合基序。在正常的上皮稳态中，这个基序像是一个精准的对接坞，能够招募并结合细胞内的支架蛋白如闭膜小带蛋白家族（ZO1、ZO2、ZO3）。这种结合不仅将CLDN锚定在下方的肌动蛋白细胞骨架上，还构建了一个庞大的信号整合平台。例如，ZO1能够结合并隔离一种名为ZONAB的核酸结合蛋白转录因子。只要紧密连接保持完整，ZONAB就被安全地隔离在细胞膜表面；然而，一旦紧密连接被破坏（在癌变或炎症中常见），ZONAB便会发生核转位，直接进入细胞核激活与细胞增殖相关、抑制细胞分化的靶基因。这种精巧的机械转导机制，构成了CLDN蛋白参与致癌进程的底层逻辑之一 。 第二重解构：Claudin在肿瘤中的异质性表达与多维调控网络 在恶性肿瘤的发展过程中，CLDN蛋白经常发生严重的表达失调。从治疗学的视角来看，最具临床价值的改变不仅在于蛋白质丰度的显著上调，更在于其亚细胞定位的病理性重分布。在肿瘤细胞丧失极性的过程中，原本紧密锁死在上皮侧面连接处的CLDN分子，会大量转移暴露在非连接的细胞膜表面。这种重分布打破了其被相邻细胞掩盖的空间位阻，使其对循环系统中的大分子药物（如单克隆抗体、ADC药物和CAR-T细胞）高度可及 。 基于大量患者肿瘤样本的转录组与宏观蛋白质组学数据，学术界提出了一种将CLDN表达模式与肿瘤潜在上皮重编程状态相对应的五大分子表型分类系统。第一类是“腺癌样”表型，这在胃肠道、胰腺和子宫内膜样癌中最为典型，其特征是CLDN1、CLDN2、CLDN3、CLDN4、CLDN7以及CLDN18.2的广泛且高水平表达。第二类为“鳞状样”表型，常见于食管鳞癌、头颈部鳞癌等，主要表现为CLDN1的显著过表达，同时伴随腺体类CLDN的严重缺失，这种模式通常与肿瘤发生强烈的EMT高度相关。第三类是“中间或混合”表型，常见于胆管癌和某些腺鳞癌，呈现出腺体和鳞状CLDN分子的杂合共表达。第四类被称为“Claudin低表达”表型，以三阴性乳腺癌和部分黑色素瘤为代表，呈现全局性的CLDN转录与蛋白水平下调，标志着极端的间充质特征和高侵袭性。最后一类是“癌胚样”表型，以胚胎期抗原CLDN6的异常重新激活表达为特征，几乎成为生殖细胞肿瘤、高级别浆液性卵巢癌和部分子宫内膜癌的分子签名 。 即使是同一基因，其不同的剪接异构体在肿瘤表达中也具有截然不同的临床意义，CLDN18便是最经典的案例。CLDN18.1异构体主要在正常肺泡上皮和肺部肿瘤中表达，而CLDN18.2异构体则被严格限制在胃黏膜中。在病理状态下，CLDN18.2在30-40%的食管腺癌和胃癌中出现极高水平的过表达，并在胰腺癌以及某些特定分子亚型的结直肠癌（如微卫星不稳定高或黏液性肿瘤）和卵巢癌中高频出现。从分子结构上看，这两种异构体仅在肽链前69个残基中存在21个氨基酸的微小差异，其中8个取代发生在其第一个细胞外环（ECL1）内。正是这微小的结构差异，决定了治疗抗体结合的绝对特异性，使得针对CLDN18.2的药物能够完美避开对肺脏组织的致命脱靶攻击 。此外，CLDN的表达在原发灶与转移灶之间存在极大的时空异质性。在胃癌患者中，原发性和转移性病灶在CLDN18.2表达上的不一致率高达25%；在不同器官的转移灶中，腹膜转移性病变显示出最高的CLDN18.2阳性率（44.3%）和阳性一致率，而肝脏转移灶的阳性率则跌至谷底（仅17.9%），这为临床上的活检取样和患者筛选策略带来了严峻挑战 。 究竟是什么机制导致了CLDN在肿瘤中的大规模失调？这并非单一突变所能解释，而是遗传、表观遗传、转录与翻译后多层级调控网络全面崩溃的结果。 首先，从遗传突变图谱来看，整个CLDN基因家族的体细胞点突变频率极低，且至今未发现具备临床意义的高频复发性热点突变。相较之下，拷贝数改变（主要是基因扩增）是更为常见的遗传异常，尤其集中在肺癌、食管癌、宫颈癌和膀胱癌等鳞状细胞癌中。其中，CLDN1、CLDN11和CLDN16是最常发生基因组扩增的成员，高达20-30%的特定鳞癌表现出CLDN1的显著拷贝数扩增。值得高度警惕的是罕见的基因融合事件。在弥漫型胃癌（尤其是恶性程度极高的印戒细胞癌）中，频繁检测到CLDN18与ARHGAP26的基因融合事件（在印戒细胞癌中发生率高达17%）。这种灾难性的基因组重排导致CLDN18被截短，并与ARHGAP26的RhoGAP结构域直接融合。这种融合蛋白不仅失去了正常的连接功能，反而主动破坏上皮屏障，并强效驱动下游的RhoA-FAK及YAP-TAZ致癌信号通路，明确展示了其作为原发性致癌驱动因素的潜力 。除了CLDN18，测序还发现了CLDN14与C21orf59、NRAS或RUNX1的罕见融合，尽管其具体生物学意义仍有待深究 。 由于基因扩增或融合的发生率远不足以解释临床上如此广泛的CLDN过表达，转录重配和表观遗传修饰被证明是更为核心的驱动引擎。肿瘤微环境中的应激信号是诱导CLDN转录的强力开关。炎症微环境中的TNF能够强势诱导多种CLDN特别是CLDN1的表达，这一机制在结直肠癌和肝细胞癌的发生中被反复验证。肿瘤细胞在严重缺氧环境中通过HIF-1α的介导激活CLDN1和CLDN4的转录，从而增强自身在恶劣代谢条件下的存活率。在上皮-间充质转化（EMT）的浪潮中，核心转录因子TWIST1能够直接激活宫颈癌细胞中的CLDN4转录；而在内分泌相关肿瘤中，如乳腺癌，雌二醇可通过雌激素受体α上调CLDN6；反之在子宫内膜癌中，异常表达的CLDN6能够通过触发SRC-PI3K-AKT-SGK级联反应，以完全不依赖配体结合的方式反向激活ERα并诱导其丝氨酸518位点的磷酸化，形成恶性循环 。 表观遗传学的重塑进一步复杂化了这一图景。启动子区域的DNA高甲基化常常与特定CLDN的沉默相关。例如，在肾细胞癌中，CLDN10B的启动子高甲基化导致其表达缺失，这与肿瘤的高侵袭性和患者极差的预后存在明确关联；若通过CRISPR-Cas9介导的表观遗传编辑强制进行启动子去甲基化，则能有效恢复内源性CLDN10B水平并阻断细胞迁移。类似地，卵巢癌和胃癌中CLDN4与CLDN9的下调也被证实是受控于启动子甲基化和组蛋白H3去乙酰化。然而，表观遗传并非总是扮演沉默者的角色。在胆管癌中，DNA去甲基化酶TET1（其活性受磷酸酶PPM1G调控）能够精确靶向CLDN3的启动子区域进行去甲基化操作，从而导致CLDN3的异常转录激活 。这些错综复杂的调控机制共同构筑了肿瘤细胞在巨大生存压力下，通过灵活调控CLDN表达来获取进化优势的策略基石。 第三重解构：异常表达的Claudin驱动肿瘤进展的多维机制1. 深度介入并异常放大致癌激酶信号传导 CLDN1在肝细胞癌、胆管癌、结直肠癌、乳腺癌以及头颈鳞癌中的过表达能够持续刺激PI3K-AKT-mTOR、NOTCH1以及MAPK-ERK等关键生存与增殖网络。在结直肠癌细胞中，CLDN1巧妙利用自身的PDZ结合基序，在细胞质膜上锚定并稳定了原本易被降解的ephrin A型受体2（EPHA2）。这种异常的蛋白-蛋白互作如同为肿瘤细胞安装了不竭的引擎，持续向下游输出AKT和CD44信号，从而极大地维持了癌细胞的分裂潜能和干细胞特性。此外，CLDN1还能作为RNA结合蛋白LIN28B的下游执行者，通过依赖NOTCH3的信号传导网络，在小鼠模型中强力推动肠癌向肝脏的转移。在乳腺癌中，去整合素ADAM15能够上调CLDN1的表达并借此激活PI3K-AKT-mTOR通路，强化增殖程序；而在宫颈鳞癌细胞中，特异性抑制CLDN1不仅能阻滞细胞周期，还能直接诱导细胞凋亡程序的启动 。 除了CLDN1，结直肠癌模型还揭示了CLDN2和CLDN8的促生长作用。CLDN2的高表达能显著增强癌细胞的非锚定独立生长和体内致瘤性，这一表型深度依赖于其通过ERK1/2和PI3K途径对EGFR信号的异位激活。CLDN8的过表达同样通过MAPK-ERK级联反应及基质金属蛋白酶9的诱导，驱动了癌细胞的疯狂增殖与侵袭 。 胃癌中的CLDN18-ARHGAP26融合蛋白通过激活RhoA-FAK网络，直接解除了对YAP和TAZ的抑制，导致这两种转录共激活因子大量入核，驱动癌细胞向恶性印戒表型转化。令人惊叹的生物学反差是，其近亲CLDN18.1在肺脏中却扮演着坚定的抑癌角色，敲除小鼠体内的CLDN18.1会导致YAP-TAZ通路的代偿性暴走，进而自发诱导肺腺癌的生成。在HCC治疗的难点——索拉非尼耐药机制中，过表达的CLDN6通过自身的PDZ结合基序与YAP1展开了针对TJP2的激烈竞争。由于CLDN6的高亲和力与高丰度，YAP1被成功从TJP2的束缚中置换出来，自由进入细胞核，大规模转录包括多药耐药泵在内的靶基因，从而赋予了肝癌细胞对靶向药物索拉非尼的强力抵抗。但在乳腺癌和肺癌细胞系中，CLDN6又“变脸”成为肿瘤抑制因子，通过激活RIP1-ASK1-p38-JNK途径主动引导细胞走向凋亡。这种复杂的、因地制宜的信号网络调控，深刻揭示了脱离具体肿瘤微环境空谈CLDN功能的局限性 。2. 操控上皮-间充质转化（EMT）与远端转移级联反应 通过重构细胞骨架、改变粘附特性和分泌蛋白酶，CLDN深度操控了EMT进程和细胞外基质（ECM）的降解。在肝细胞癌中，CLDN1一方面通过激活c-Abl-ERK和NOTCH1信号通路从转录层面推动上皮表型向间充质表型的转化，另一方面通过特异性激活c-Abl-PKCδ-MMP2级联反应，分泌大量基质金属蛋白酶降解包围肿瘤的微环境屏障，打通了癌细胞侵袭的物理通道。在胃癌和结直肠癌中，CLDN1进一步通过增强对“失巢凋亡”的抵抗力，护送循环肿瘤细胞在充满杀机的血液系统内存活。机制上，结直肠癌中的CLDN1通过招募SRC激酶和支架蛋白ZO1，构建了一个强效的SRC-AKT-BCL2抗凋亡生存信号岛；而在胃癌细胞脱离基底时，CLDN1通过稳定细胞膜上的β-catenin并维持持久的SRC-AKT信号，为癌细胞提供了强大的生存装甲。不仅如此，CLDN1还通过下调经典的黏附蛋白E-钙黏蛋白并激活β-catenin/TCF转录复合体，全面推动了癌细胞的转移演化。但在人类肺腺癌中，CLDN1却通过上调EPHB6受体并压制ERK与转录抑制因子SLUG的表达，顽强地抑制了EMT的发生 。 CLDN2在结直肠癌中通过利用ZO1-ZONAB复合物，在转录层面压制了应激反应蛋白NDRG1，从而松开了细胞运动的刹车；在乳腺癌中，CLDN2的PDZ结构域直接勾连了肌动蛋白结合支架蛋白Afadin，赋予细胞更高的迁移能力。在源自胃癌细胞的模型中，异常的CLDN6通过物理结合并抑制LATS1/LATS2激酶簇的活性，阻止了YAP1的磷酸化降解，进而增强YAP1在核内诱导SNAIL表达的能力，强效驱动EMT。头颈部鳞癌中的CLDN11通过招募SRC激活p190RhoGAP，精准压制了细胞连接处的RhoA活性，使得癌细胞能够进行高效的集体协调迁移；而在小细胞肺癌中，CLDN11与膜型金属蛋白酶MT1-MMP联手，大幅提升了促MMP2的激活效率。在卵巢癌模型中，CLDN3和CLDN4的表达水平与EMT状态呈现严密的负相关：针对这两者的敲低操作会引发E-钙黏蛋白的崩盘式下降，并释放出β-catenin/TCF和PI3K-AKT增殖转移信号 。3. 重塑细胞可塑性、维持干细胞龛位与介导治疗抵抗 在肝细胞癌中，CLDN1的过表达能够通过旁分泌/近分泌机制，以物理接触的方式结合并激活邻近细胞表面的JAG1配体，触发强烈的NOTCH信号网络，从而维持肝癌祖细胞标志物的高表达与干性表型 。 除了驱动疾病进展，CLDN家族还是肿瘤对抗人类现代医学打击的坚固盾牌。在结直肠癌的治疗中，奥沙利铂化疗最初能有效杀灭癌细胞，但这一外部应激却同时触动了癌细胞内部的应激防御开关——MAPK-p38-GSK3β-WNT-β-catenin轴。化疗药物激活了p38激酶，p38转而磷酸化并灭活了原本负责降解β-catenin的GSK3β。逃脱降解的β-catenin大量积累并进入细胞核，强力启动了CLDN1的转录。这种由化疗诱导产生的CLDN1过表达，反过来赋予了细胞极强的抗凋亡能力，形成了无解的耐药死循环。只有通过基因沉默CLDN1或使用特异性的p38/WNT途径抑制剂，才能打破僵局，恢复奥沙利铂的杀伤力。令人振奋的是，科学家巧妙利用了这一耐药机制：在奥沙利铂治疗诱发CLDN1高表达后，紧接着施用携带毒素MMAE的抗CLDN1抗体药物偶联物（ADC），这种“欲擒故纵”的序贯疗法在3D培养和异种移植小鼠模型中均取得了惊人的协同歼灭效果 。 除了调控转录应激，CLDN还能通过其最原始的生理功能——改变旁细胞通透性，直接阻断药物的物理渗透。在非小细胞肺癌模型中，CLDN1的过表达通过激活PI3K-AKT-NF-κB信号轴，严密封锁了细胞间的缝隙，使得阿霉素等化疗药物无法深入肿瘤组织内部。在肺腺癌细胞系中，CLDN2不仅阻碍了阿霉素在细胞内的有效积累，更通过抑制葡萄糖转运途径引发代谢应激，进而激活NRF2主导的庞大抗氧化基因网络，彻底中和了化疗药物产生的致死性活性氧（ROS）。同样，在被认为极其难治的卵巢上皮癌中，CLDN4被证实是限制顺铂在细胞内摄取、促成顽固性化疗抗性的关键同谋 。4. 深度渗透肿瘤微环境（TME），重塑免疫屏障与间质生态 过去的注意力主要集中在癌细胞自身，但新兴的多重空间组学证据表明，CLDN实际上是操控整个肿瘤微环境（TME）基质动态和免疫细胞浸润的幕后黑手。在纤维化驱动的肝病及肝癌发展模型中，CLDN1的致病作用展现得淋漓尽致。实验证明，无论是通过遗传手段敲低CLDN1，还是通过单克隆抗体进行药理学阻断，均能神奇地逆转严重受损肝脏的纤维化进程，并大幅削减肝癌的发生率。这表明CLDN1不仅促进癌细胞增殖，更是促发基质成纤维细胞活化和早期致癌重塑的核心推手。在一系列胆道纤维化和小鼠胆管病变模型中，抗CLDN1抗体展示了无可挑剔的抗纤维化效能。更具临床意义的是，在处理患者来源的复杂肿瘤三维球体时，抗CLDN1治疗直接引发了TME的深度重编程，最显著的变化是CD8+ 细胞毒性T细胞效应功能的强力恢复。这些确凿的数据为将抗CLDN1疗法扩展到伴有严重纤维化的癌种（如肝癌、胆管癌、胰腺腺癌）以及与免疫检查点抑制剂（ICI）开展联合治疗，提供了坚实的生物学依据 。 在CLDN18.2阳性胃癌中，空间转录组与多色免疫荧光技术揭示了一幅令人困惑的免疫架构图景。与CLDN18.2阴性的肿瘤相比，CLDN18.2阳性肿瘤内部署了更高密度的CD4+ 和CD8+ T细胞，这些免疫战士在物理距离上更深入肿瘤巢穴，且基因图谱显示它们大多处于未完全耗竭的战斗状态；同时，中性粒细胞的浸润也显著增加。然而，临床生存数据却显示，这种看似轰轰烈烈的免疫浸润并未转化为有效的抗肿瘤控制，CLDN18.2阳性患者的预后依然糟糕透顶。这暗示肿瘤可能利用了某种尚未被完全破译的免疫逃逸机制。此外，针对这些患者的新辅助化疗虽然能缩小肿瘤，却也会引发TME的恶性适应性改变：化疗后，具有强烈免疫抑制功能的Tregs、TAMs大批涌入，NK细胞的数量虽有增加但其核心的细胞毒性程序却被严重钝化。此外，各个临床数据集关于PD-L1和PD-1表达水平的统计充满分歧：一项研究报告称，在拥有超过70%细胞高表达CLDN18.2的肿瘤中，PD-L1阳性率（CPS≥5）仅为17%；而另一项研究则指出在整体CLDN18.2阳性肿瘤中，PD-L1阳性率为40%，这一数字依然低于CLDN18.2阴性肿瘤中高达50-60%的阳性率。这种复杂的免疫逃逸特征，正是当前双特异性抗体开发必须跨越的鸿沟 。 CLDN9的表达水平已成为定义极高危、极差预后TME特征信号的核心标志物之一。在血脑屏障极其严密的胶质母细胞瘤中，CLDN14接管了血管完整性和免疫浸润的控制权。研究发现，由PAK4激酶介导的CLDN14表达抑制，会导致肿瘤相关的内皮细胞发生间充质样重编程。血管内皮失去了原本紧密的屏障，变得千疮百孔，导致T细胞无法有效粘附并穿越血管壁进入肿瘤。通过针对性地抑制PAK4，可以成功恢复内皮细胞上的CLDN14表达，使血管网络重新正常化，从而极大地促进了T细胞的有效浸润，并显著提高了CAR-T细胞在实体瘤模型中的杀伤疗效 。 第四重解构：临床研发 长达十余年的基础生物学机制探索，终于在当下结出了丰硕的临床转化果实。目前，围绕CLDN靶点的全球医药研发管线主要聚焦于四个明星成员：CLDN18.2、CLDN6、CLDN1和CLDN4。开发者们巧妙地利用了多种前沿技术平台——单克隆抗体、抗体药物偶联物（ADC）、双/三特异性抗体接合器以及极具革命性的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法。干预策略主要分为两大流派：绝大多数药物旨在利用细胞表面暴露的非连接处CLDN作为“导航信标”，引导免疫效应细胞或高毒性化学载荷对其进行精准爆破 ；而另一股暗流则专注于开发能够穿越细胞膜、直接锁死CLDN细胞内部PDZ结构域并切断致癌信号网络的小分子或多肽抑制剂。1. CLDN18.2：开启实体瘤靶向新纪元的先锋领袖 毫无疑问，CLDN18.2是整个家族中最成熟、最耀眼的明星靶点。佐妥昔单抗（Zolbetuximab，商品名Vyloy）的成功获批，不仅验证了CLDN18.2作为治疗靶点的科学逻辑，更在胃肠道肿瘤领域树立了难以逾越的生存期标杆。2. CLDN6：唤醒沉默的癌胚抗原，向高度特异性进军 携带高毒性吡咯并苯二氮䓬类有效载荷的DS-9606a和携带MMAE的TORL-1-23，在针对各类CLDN6阳性实体瘤的FIH（首次人体）试验中均报告了极具前景的抗肿瘤活性 。在双抗和三抗的维度上，诸如BNT142和SAIL66等前沿分子正试图在招募CD3阳性T细胞的同时，利用4-1BB共刺激受体为T细胞“输血”，防止其在绞杀肿瘤的过程中过度耗竭。而在最为前沿的细胞治疗赛道，BNT211展现了天马行空的想象力。由于CLDN6的表达丰度往往较低，CAR-T细胞进入体内后极易因为找不到足够的抗原刺激而萎缩凋亡。为此，研发者巧妙地将靶向CLDN6的CAR-T细胞与一种能在患者体内大量表达靶抗原的自我扩增RNA疫苗（CARVac）联合使用。这相当于在患者体内建立了一个持续向CAR-T细胞发送集结号的雷达站。初步的I/II期临床数据显示，这种史无前例的组合在高度难治的实体瘤中取得了高达33%的惊人缓解率；尽管伴随有高达46%发生率的细胞因子释放综合征（CRS），这恰恰反映了免疫系统被彻底激活的恐怖威力，同时也提示了未来细胞治疗精细化毒性管理的必然方向 。3. CLDN1：打破壁垒，同时猎杀肿瘤与纤维化的“双面刺客” 针对这一致病性表位的ADC药物开发已火速迈入临床。偶联了MMAE的ALE.P02（NCT06747585）和偶联了新一代拓扑异构酶抑制剂依沙替康（Exatecan）的ALE.P03（NCT07169734）均已展开针对泛实体瘤的I/II期临床试验 。研究证实，靶向CLDN1的单克隆抗体不仅能阻断癌细胞自身的致癌级联反应，更能从根本上瓦解肿瘤周围致密的纤维化基质屏障，重塑原本因为高度纤维化而被极度压缩的免疫微环境。针对CLDN1的单克隆抗体Lixudebart（即ALE.F02）不仅在非人灵长类动物的高剂量毒理学实验中表现出极佳的安全性，更已实质性地跨入非肿瘤学适应症，启动了针对严重肝纤维化/轻度肝硬化以及高致命性的ANCA相关血管炎伴快速进展性肾小球肾炎的全球临床开发 。而在尚未进入临床的小分子研发端，以PDS-0330为代表的细胞内PDZ结构域阻断剂，正试图通过破坏CLDN1与细胞内关键激酶的空间交联，从源头上切断肿瘤的生存命脉 。4. 蓄势待发的“后备军”：CLDN4、CLDN3及CLDN9 CLDN4在胰腺、结直肠、卵巢、胃及膀胱上皮癌中呈现出极其普遍的高表达。虽然其不像CLDN6那般具备完美的肿瘤限制性，但在肿瘤发生去分化或极性丧失时，原本隐藏在紧密连接中的CLDN4会大量暴露在顶端或基底外侧膜表面，这极大地扩展了治疗窗口。当前走在最前面的是同时结合CLDN4与4-1BB的双特异性抗体ASP1002，其旨在向肿瘤部位募集并强势激活T细胞，目前正在I期实体瘤试验中接受严苛的初步检验（NCT05719558） 。临床前阶段，特异性单抗4D3被证实不仅能直接抑制肿瘤生长，还能奇妙地打开紧密连接缝隙，大幅增加化疗药物向肿瘤深部的旁细胞物理渗透，为传统的低剂量化疗赋予了强大的协同增效作用 。 CLDN3常在极具杀伤力的妇科恶性肿瘤和胃肠道肿瘤中异常飙升。其首创的特异性单抗ABN501在小细胞肺癌模型中已展示了强劲的ADCC功效及极佳的安全药代动力学特征。同时靶向CLDN3和经典上皮标志物EpCAM的双特异性ADC，在双重表达的肿瘤模型中实现了精准而毁灭性的细胞毒素定向爆破。相比之下，CLDN9的研发步伐略显低调，尽管它已在卵巢、乳腺及头颈部癌症中频繁亮起红灯，并在胃癌的转录组分析中被标记为导致微环境免疫逃逸和预后极差的极高危标志物，但目前尚无针对性分子迈入IND（新药临床试验申请）阶段 。 原文链接：https://doi.org/10.1038/s41568-026-00913-3