A Phase III, Multicentre, Open-Label, Chronic Dosing, Extension Study to Evaluate the Long-term Safety of Tozorakimab in Participants With Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) With a History of COPD Exacerbations (ROMEO)

ROMEO is a Phase III, multicentre, open-label, chronic-dosing extension study evaluating the long-term safety of two dose regimens of tozorakimab in participants with COPD and a history of exacerbations.
Eligible participants must have completed one of the predecessor studies.

开始日期2026-05-05

申办/合作机构

AstraZeneca PLC

NCT06897748

/ Completed临床2期

A Phase II, Multicentre, Randomised, Double-blind, Parallel-group, Placebo-controlled Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Tozorakimab in Participants With Symptomatic Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) With a History of COPD Exacerbations and Elevated Eosinophils (COMETA)

The purpose of this study is to investigate lung function parameters, composite endpoint for exacerbations in chronic obstructive pulmonary disease (COPDCompEx), symptoms and to provide safety information after tozorakimab or placebo administrations in participants with symptomatic chronic obstructive pulmonary disease (COPD) with history of exacerbations and high blood eosinophil counts.
Study details include the following:
* The maximum duration of the screening/run-in period is 5 weeks. An additional unscheduled visit may be performed prior to randomization to repeat safety assessments as deemed necessary by the investigator.
* Eligible patients will enter 12-week treatment (intervention) period with site visits and investigational product (IP) administration every 2 weeks.
* Participants who complete a treatment period, and have not been prematurely discontinued from IP, will enter a 10-week post-intervention follow-up period.
* The study duration will be 27 weeks at maximum for each participant.

开始日期2025-04-12

申办/合作机构

AstraZeneca PLC

NCT06890351

/ Not yet recruiting临床2期

A Phase IIb, Multicentre, Double-blind, Placebo-controlled Dose Range Finding Study to Assess Efficacy and Safety of Tozorakimab in Adult Participants With Uncontrolled Asthma on Medium-to High Dose Inhaled Corticosteroids

This is a dose-range finding, double-blind, placebo-controlled, phase IIb study designed to assess efficacy and safety of tozorakimab administered subcutaneously in adult participants with uncontrolled asthma receiving medium-to-high dose inhaled corticosteroids.

开始日期2025-04-10

申办/合作机构

AstraZeneca PLC

100 项与托雷奇单抗相关的临床结果

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100 项与托雷奇单抗相关的转化医学

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100 项与托雷奇单抗相关的专利（医药）

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项与托雷奇单抗相关的文献（医药）

2026-12-31·mAbs

Structures of clinical antibodies bound to IL-33 uncover two distinct epitopes underlying differential efficacy

Article

作者: Chen, Jing ; Wang, Yue ; Wang, Xinquan

Interleukin-33 (IL-33), an alarmin cytokine of the IL-1 family, drives type 2 inflammation through signaling via the ST2 and IL-1RAcP receptors, making it a critical therapeutic target for inflammatory diseases such as asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Current therapeutic strategies have primarily focused on antibodies that target IL-33 or ST2 to disrupt their specific interaction. However, the structural mechanisms underlying antibody-mediated neutralization of IL-33 remain poorly understood. Here, we report the structures of three antibodies in clinical trial - etokimab, itepekimab, and tozorakimab - complexed with IL-33, determined by X-ray crystallography and cryo-electron microscopy. Structural analysis reveals two distinct neutralizing epitopes on IL-33, termed Epitope 1 at IL-33/ST2 binding Site 1 and Epitope 2 at IL-33/ST2 binding Site 2. Tozorakimab, which targets Epitope 1, completely blocks ST2 engagement by sterically occluding the ST2 D1-D2 domain-binding interface. In contrast, etokimab and itepekimab, which recognize Epitope 2, interfere with IL-33 recognition of the ST2 D3 domain and thereby only partially inhibit ST2 binding. These structural and biochemical findings provide a molecular explanation for the differential efficacy of the three antibodies in inhibiting IL-33 signaling in cellular assays. Collectively, our results provide valuable insights into the molecular determinants of efficacy for existing IL-33 therapeutics and offer a structural framework for the rational design of next-generation IL-33 targeted inhibitors.

2026-12-01·MOLECULAR BIOLOGY REPORTS

Epithelial alarmins TSLP, IL-33, and IL-25 in asthma pathogenesis: mechanistic roles and therapeutic implications

Review

作者: Nelson Kumar, Sadhu ; Siva Ganesh, Vakkalagadda ; Rajaram, Cuddapah ; H R, Sneha ; Dhanush, Yarava

BACKGROUND:

Asthma is a heterogeneous chronic inflammatory airway disease affecting over 300 million people worldwide. The airway epithelium serves as the primary interface with environmental stimuli and responds by releasing epithelial-derived alarmins, thymic stromal lymphopoietin (TSLP), interleukin-33 (IL-33), and interleukin-25 (IL-25), which act as upstream regulators of both innate and adaptive immune responses. Current therapies targeting downstream inflammatory mediators demonstrate limited efficacy in severe and refractory asthma, necessitating novel approaches targeting upstream pathways.

OBJECTIVE:

This narrative review examines the mechanistic roles of epithelial alarmins TSLP, IL-33, and IL-25 in asthma pathogenesis, covering their regulation, receptor signalling, downstream immune activation, and contributions to airway remodelling. Current and emerging biologic therapies targeting these alarmins are summarised, with key clinical trials tabulated.

METHODS:

A comprehensive narrative literature review was conducted. Electronic databases searched included PubMed/MEDLINE, Scopus, Web of Science, and ClinicalTrials.gov, covering publications from January 2015 to March 2025, with seminal earlier studies included where relevant. Search terms used included: "TSLP asthma," "IL-33 asthma," "IL-25 asthma," "epithelial alarmins," "thymic stromal lymphopoietin," "tezepelumab," "itepekimab," "astegolimab," "airway inflammation," "ILC2," "airway remodelling," and "biologic therapy severe asthma." Priority was given to original research articles, randomised controlled trials, and systematic reviews; review articles were included to provide mechanistic context. Studies were selected based on relevance to alarmin biology, immunological pathways, and clinical evidence in asthma.

RESULTS:

TSLP: Functions as a central amplifier of type-2 and mixed inflammatory responses through transcriptional regulation following epithelial stimulation. Activates dendritic cells, group 2 innate lymphoid cells (ILC2s), and granulocytes via the TSLPR/IL-7Rα complex, driving both eosinophilic and non-eosinophilic inflammation. Tezepelumab, an anti-TSLP monoclonal antibody, has achieved regulatory approval (FDA/EMA) for severe asthma with demonstrated exacerbation reduction across multiple endotypes (40-60% reduction in clinical trials). IL-33: Constitutively stored in epithelial cell nuclei, acts as an immediate danger signal upon cellular injury, triggering rapid innate immune activation through the ST2/IL-1RAcP receptor complex. Mediates acute exacerbations, airway hyperresponsiveness, and steroid-refractory inflammation. Anti-IL-33 agents including itepekimab, astegolimab, and tozorakimab are in Phase 2-3 clinical development with promising early efficacy data. IL-25: Predominantly produced by epithelial tuft cells, sustains chronic type-2 immunity, mucus hypersecretion, and corticosteroid-insensitive disease phenotypes through IL-17RA/IL-17RB receptor engagement. IL-25-targeted approaches demonstrate preclinical efficacy and are advancing toward clinical evaluation.

CONCLUSION:

Epithelial alarmins represent critical upstream drivers of asthma pathogenesis, orchestrating diverse inflammatory pathways that determine disease endotypes and severity. Therapeutic targeting of TSLP, IL-33, and IL-25 offers a paradigm shift from downstream cytokine inhibition to source-directed intervention, with potential to reduce exacerbations, prevent airway remodelling, and improve disease control across different asthma phenotypes. The success of anti-TSLP therapy and ongoing clinical development of IL-33 and IL-25 inhibitors validate epithelial alarmins as essential molecular targets for precision medicine approaches in severe and refractory asthma.

2026-05-01·JOURNAL OF THE AMERICAN SOCIETY OF NEPHROLOGY

Inhibition of IL-33 in Diabetic Kidney Disease

Article

作者: Pecoits-Filho, Roberto ; Jimenez, Eulalia ; Heerspink, Hiddo J.L. ; Mäki-Petäjä, Kaisa ; Grice, Daniel ; Selvarajah, Viknesh ; Bartesaghi, Stefano ; Hofherr, Alexis

Key Points:

In 558 adults with type 2 diabetes and CKD, inhibition of IL-33 by tozorakimab was well tolerated.IL-33 signaling was blocked at all doses, eosinophil counts decreased, and urinary CC-chemokine ligand 2 decreased at the high dose versus placebo.No significant differences in urinary albumin-creatinine ratio were observed between placebo and tozorakimab on top of standard of care.

Background:

In patients with type 2 diabetes and CKD, elevated inflammatory biomarkers are associated with adverse kidney outcomes. IL-33 contributes to glomerular endothelial inflammation in diabetic kidney disease (DKD). This study evaluated the therapeutic potential of tozorakimab, an IL-33–neutralizing mAb, in DKD.

Methods:

FRONTIER-1 (NCT04170543) was a phase 2b, randomized, double-blind, placebo-controlled trial including adults with type 2 diabetes, an eGFR of 25–75 ml/min per 1.73 m 2 , urinary albumin-creatinine ratio (UACR) of 100–3000 mg/g, and maximally tolerated renin-angiotensin-aldosterone system blocker therapy. Participants received tozorakimab (30, 60, 120, or 300 mg) or placebo every 28 days for 168 days. All participants received dapagliflozin during days 85–168. The primary end point was UACR change on treatment from baseline to day 169 (per-protocol population). Exploratory end points included inflammatory biomarkers linked to IL-33 activity.

Results:

Among 558 randomized participants (mean [SD] age 67 [10] years, 30% female, mean [SD] eGFR 48 [15] ml/min per 1.73 m 2 , geometric mean UACR 460 mg/g), tozorakimab ( N =425) was well tolerated with no safety concerns identified. In the per-protocol population ( N =465), IL-33 signaling was inhibited by >95% across all doses, eosinophil counts decreased by >19%, and urinary CC-chemokine ligand 2 levels were significantly decreased by 29% with the 300 mg dose (two-sided 90% confidence intervals, 14% to 42%) versus placebo. However, no statistically significant differences in UACR were observed between placebo (−22%) and treatment (−23% to −25%).

Conclusions:

Tozorakimab effectively inhibited IL-33 signaling but did not reduce UACR compared with placebo in patients with DKD over 24 weeks.

Clinical Trial registry name and registration number::

ClinicalTrials.gov, NCT04170543

255

项与托雷奇单抗相关的新闻（医药）

2026-08-09

·招财小黄鸭

MNC十亿美元分子开牌倒计时

过去一个月，全球大药厂陆续交完了二季报，2026 年上半年的座次也随之落定。数据来源：医药魔方从产品端看，默沙东 K 药单季营收 84 亿美元；礼来替尔泊肽凭借双适应症实现双线爆发，糖尿病适应症 Mounjaro 全球单季 99.4 亿美元，美国减重适应症 Zepbound 再揽 49.3 亿美元，中国区营收 16.35 亿美元同比大涨 73%。少数超级单品，直接撑起跨国药企的增长主线。财报展示的是今天，但决定明天的是临床管线。阿斯利康的 Wainua 在心肌病 Ⅲ 期临床中失败，公司盘中市值一度蒸发约 190 亿英镑；一项关键试验读出不佳，便足以抹去一条管线数年的增长预期。未来三年，全球约有3000亿美元药品销售额将面临专利到期，比如全球药王默沙东的帕博利珠单抗（年销售额约 316 亿美元）、BMS/辉瑞的阿哌沙班（ 144 亿美元）、强生/Genmab 的达雷妥尤单抗（143 亿美元）。专利集中到期将直接改写未来三年全球药企座次，每家公司都必须找到新的分子接棒，只是能被押上十亿美元预期的牌并不多。BMS：全球第一款CELMoD，10天后见分晓 BMS面对的是一场药王交接。来那度胺曾经是多发性骨髓瘤治疗的口服基石，也曾是BMS最重要的现金牛之一。但专利到期后，它在本季度只卖出4.25亿美元，同比下跌49%。与此同时，越来越多患者已经在既往治疗中暴露于来那度胺，甚至对其产生耐药。新药必须及时接班。BMS押下的第一张牌是伊贝度胺。这是一款口服分子胶降解剂，与来那度胺作用于相近的生物学机制，却拥有更强的蛋白降解能力，在来那度胺耐药患者中依然可能发挥作用。它被视为潜在十亿美元分子首先来自骨髓瘤的治疗特征。骨髓瘤患者往往需要长期用药，相比需要细胞制备的CAR-T和依赖静脉输注的双抗，口服胶囊天然更容易进入长期治疗和维持治疗场景。而且伊贝度胺可能成为全球第一款上市的CELMoD，FDA的审批截止日在8月17日，这次审批也是CELMoD技术路线的第一场大考。伊贝度胺的加速批准申请主要依据微小残留病阴性率，这是FDA首次在多发性骨髓瘤中尝试将这一指标作为加速批准的替代终点。伊贝度胺能否过关也关系到整套CELMoD技术路径的信誉。伊贝度胺于2025年12月递交中国上市申请，与美国申报只相隔3个工作日。 BMS 从百利天恒引进的双抗 ADC iza-bren（伦康依隆妥单抗）今年在中国完成双适应症首发：6 月鼻咽癌获批、7 月食管鳞癌获批，成为全球第一款获批上市的双抗 ADC。全球注册项目 IZABRIGHT 覆盖一线三阴乳腺癌、EGFR 突变肺癌和膀胱癌，7 月又注册一项一线肺癌三期。 Iza-bren 在2029 年左右海外上市，百利天恒创始人、董事长朱义对此充满了期待："K药能卖多少，我们也能卖多少"，将其直接对标药王。诺华：第一个Lp(a)结局试验，三季度开牌诺华的市盈率约为16倍，决定它估值修复的是下半年即将开牌的三个分子。最重要的是pelacarsen，全球第一个进入Ⅲ期心血管结局试验的Lp(a)靶向药物。 Lp(a)被认为是重要的残余心血管风险因素，全球约有14亿人Lp(a)水平偏高，但至今没有任何专门降低Lp(a)并获得批准的药物。他汀可以有效降低低密度脂蛋白胆固醇，却几乎拿Lp(a)没有办法。能攻下这个靶点的恰恰是新一代药物形态小核酸，它的战场正从罕见病向慢病与减重延伸：半年一针的便利、减脂不减肌的潜力，一旦在减重赛道走通，就是复刻GLP-1式的大局面，是未来最值得跟踪的领域之一，国内瑞博、圣因、石药、信达生物等企业已卡位。 pelacarsen的关键Ⅲ期试验，只需要在整体人群中实现约12%的心血管风险下降，就有望达到统计学显著。这一步对整个行业都极其关键，安进、礼来等公司也已经在同一赛道排队，诺华将替后面的玩家验证这个赛道是否成立。另外两张牌也已经排上时间表。remibrutinib用于多发性硬化的Ⅲ期试验将在三季度读出；del-desiran则是诺华以120亿美元收购Avidity获得的DM1候选药物，关键数据预计在四季度公布。三款产品的峰值销售预期合计约100亿美元，至少要有两款成功才能支撑市场对诺华下一阶段增长的期待。艾伯维：帕金森50年来的新机制，三季度见结果艾伯维正在完成第二增长曲线的切换。免疫学业务仍保持两位数增长，神经科学已经成为公司的第二台引擎，二季度收入同比增长20.3%。其中最受关注的是一款帕金森病药物：塔瓦帕东。它是一款口服D1/D5多巴胺受体部分激动剂，预计在三季度迎来监管审评结果。若获批，它有望成为近50年来帕金森病领域最重要的新机制治疗方案之一。现有治疗中左旋多巴是帕金森病治疗的核心，但长期使用后，患者容易出现运动波动；现有D2/D3受体激动剂则可能带来冲动控制障碍、嗜睡等副作用。塔瓦帕东选择的是另一条路径：激活D1/D5通路，尽量绕开D2/D3激动剂带来的部分安全性问题。在Ⅲ期试验中，它每天为患者增加约1.1小时的良好开期时间。持续用药85周后，超过90%的患者不需要进一步增加左旋多巴剂量。这一数据的价值在于它有可能延缓患者对左旋多巴的进一步加量，让疾病管理拥有更长的稳定窗口。艾伯维已经把塔瓦帕东与另外两款晚期帕金森病药物打包，规划成一套覆盖不同治疗阶段的产品组合，合计峰值销售预期超过50亿美元。另一条押注指向自身免疫领域的下一代给药方式。艾伯维以109亿美元收购Apogee，获得长效IL-13单抗zumilokibart。这个药用于特应性皮炎，目标给药频率是每3至6个月注射一次，而达必妥目前通常需要每两周给药。Ⅲ期临床计划于2026年下半年启动，预计2029年上市。 2026 年 1 月，荣昌生物将自研 PD‑1/VEGF 双抗 RC148 大中华区以外的开发、生产与商业化独家权益授予艾伯维，这笔交易包含 6.5 亿美元首付款，最高 49.5 亿美元开发及商业化里程碑，外加海外销售额两位数分级特许权使用费，交易总额最高可达 56 亿美元。GSK：把乙肝变成有限疗程，10月26日开牌 GSK二季报核心营业利润和每股收益双双增长，公司将2031年销售目标提高到400亿英镑以上；但总营业利润下跌75%，主要来自终止camlipixant（P2X3 拮抗剂）项目所产生的一次性减值。砍掉失败项目后，GSK把筹码压在了乙肝上。 bepirovirsen是一款反义寡核苷酸药物。它试图解决的是把乙肝终身服药改写为有限疗程。治疗6个月停药后病毒DNA和乙肝表面抗原持续检测不到，这对乙肝治疗意味着接近功能性治愈。 5月欧洲肝病年会上，两项Ⅲ期研究合并公布结果：整体人群的功能性治愈率为19%，安慰剂组为0%；基线表面抗原越低，患者越容易获得治愈，中国亚组的功能性治愈率达到35%。对照之下，现有核苷类似物即使持续治疗十年，累计功能性治愈率仅3%左右。绝大多数患者需要长期、甚至终身服药。因此，bepirovirsen改写的可能是乙肝治疗的基本模式。中国约有7500万乙肝病毒感染者，占全球感染人群近三分之一。GSK已经将该药在中国的商业化权益独家授予正大天晴，借助其覆盖5000多家医院的销售网络推进市场。近年来反腐与集采控费重塑行业规则，外资"专利壁垒+自建团队"的躺赚旧时代已经落幕，本土商业化能力定胜负的新周期开启。礼来把阿贝西利交给信达、GSK把bepirovirsen交给中生，都是新旧动能切换下的双赢：外资合规避险、降本瘦身，本土药企吃下本土商业化能力红利和营收增量。 GSK给予这一产品超过20亿英镑的峰值销售预期。10月26日，美国监管审评结果见分晓。默沙东：接K药班的TROP2 ADC，2027年开牌默沙东目前仍然拥有全球最强大的肿瘤药物现金流。除K药外，Winrevair本季度销售额达到5.88亿美元，同比增长75%，长期峰值销售预期约为每年30亿至50亿美元，正在成为公司的第二台增长引擎。但K药之后，谁来接班？默沙东给出的核心答案之一是从科伦博泰引进的TROP2 ADC——sac-TMT。这款产品已经在中国获批4个适应症，其中2个进入医保，也是全球第一个在肺癌领域获批的TROP2 ADC。今年5月，sac-TMT在子宫内膜癌Ⅲ期试验中同时达到总生存期和无进展生存期两个主要终点，但决定它上限的仍然是肺癌。在一线非小细胞肺癌中，sac-TMT联合K药，将疾病进展风险降至K药单药的约三分之一。吉利德和第一三共同样拥有TROP2 ADC，却没有一款属于自己的K药来直接完成内部组合。默沙东则可以用已经统治肿瘤市场多年的K药为新ADC搭建最强的临床和商业化入口。科伦博泰与全球肿瘤王者默沙东绑定，拿下的不仅是一笔交易，更是肿瘤领域里最稀缺的生态位，临床资源、全球三期推进速度、商业化入口，都会比别人多出几个身位。 sac-TMT预计2026年底递交上市申请，2027年有望获批。分析师给予其最高约150亿美元的峰值销售预期。武田：信达三款 IO/ADC，IBI363 全球三期已开跑武田2025年10月从信达打包拿下了三款肿瘤资产：IBI363（PD-1/IL-2α 双抗）、IBI343（CLDN18.2 ADC）、IBI3001（EGFR/B7H3 双抗 ADC），潜在总额最高114亿美元。核心是IBI363，瞄准免疫耐药的冷肿瘤（对 PD-1 单药不敏感），用 PD-1 阻断加 IL-2α 激活把冷肿瘤变热：一期中，免疫耐药二线鳞癌患者中位总生存期 18.2 个月、约为历史对照多西他赛的两倍。全球三期 MarsLight-11 （sqNSCLC）已启动。此外，8月6日中国结直肠癌（CRC）三期已完成首例给药，免疫耐药非鳞癌的全球三期也已列入计划，武田主导的全球开发正从二线鳞癌向更多大瘤种层层铺开。武田估计IBI363 潜在可及市场约460亿美元。另外两个分子，IBI343的胃癌三期已阳性并在中国申报上市，IBI3001处于一期。礼来：口服双雄未完，三靶点已经在门口口服减重药的战争刚刚开始。礼来4月上市的Foundayo首个季度销售额为9800万美元，略低于市场预期；诺和诺德的口服Wegovy凭借先发优势，二季度销售额约为5亿美元，临床试验中16.6%的减重幅度也高于Foundayo的12.4%。在口服药战场上礼来暂时是追赶者，它准备推高市场上限的牌，除了口服药，还有三靶点激动剂retatrutide（瑞他鲁肽）。它同时激动GLP-1、GIP和胰高血糖素三个受体，是全球第一款完成全部Ⅲ期关键试验读出的三靶点减重药物。在5月公布的TRIUMPH-1研究中，12毫克剂量组治疗80周后平均减重28.3%，45.3%的患者体重下降超过30%。它的5项Ⅲ期研究全部取得了阳性结果，市场给出的预期也已经达到超级重磅药物级别，预测销售峰值大多超过百亿美元。辉瑞：PD-1/VEGF双抗，全球内战两年内见分晓新冠红利退潮后，辉瑞正在用并购和授权交易重新拼装增长曲线，其中最受重视的是辉瑞于2025年从三生制药引进的PD-1/VEGF双抗SSGJ-707。这是中国创新药出海交易中金额最高的首付款之一。这个分子同时作用于PD-1和VEGF两个靶点，试图用一次给药替代PD-1单抗与抗血管生成药物的联合方案。辉瑞今年已经围绕该产品连续启动5项全球Ⅲ期试验，其中一线肺癌研究将直接与K药进行头对头比较。它的对手是康方生物的依沃西单抗，全球首款获批上市的PD-1/VEGF双抗，美国监管审评日期定在2026年11月。PD-1/VEGF双抗的竞争也从中国创新进入全球内战。未来两年，SSGJ-707与依沃西单抗将在一线肺癌中率先见分晓，随后战场还将扩展至结直肠癌、膀胱癌、子宫内膜癌等多个大瘤种。阿斯利康：慢阻肺Ⅲ期全阳的IL-33，年底递交FDA 阿斯利康这个季度连续挨了两记闷棍。小核酸药物Wainua在ATTR心肌病Ⅲ期试验中失败，公司市值蒸发约190亿英镑；随后叠加市场合并传闻，股价又一度下跌9%。目前最值得关注的分子之一，是呼吸领域的抗IL-33单抗tozorakimab。慢阻肺全球约有4亿患者。即使接受三联吸入治疗，仍有超过一半患者反复发生急性加重。现有生物制剂主要覆盖高嗜酸性粒细胞人群，能够触达的患者比例大约只有一成至四成。 IL-33位于炎症通路更上游，理论上有机会覆盖更广泛的患者群体。今年，tozorakimab连续取得3项Ⅲ期试验阳性结果，成为首个在慢阻肺Ⅲ期项目中实现全面阳性的IL-33生物制剂。此前，赛诺菲和罗氏的同类项目均已折戟。这让阿斯利康获得了一个非常罕见的位置：一个潜在覆盖全人群的机制，并且暂时没有同类成功对手。公司给予tozorakimab超过50亿美元的峰值销售预期。该药已于6月在中国提交上市申请，计划年底向FDA递交申请，完整数据预计于9月欧洲呼吸学会年会上公布。 2023年阿斯利康买入了CLDN18.2 ADC CMG901全球权益（康诺亚与乐普生物合资研发），它的全球三期 CLARITY-Gastric01 在7 月底读出阳性，三线及以后总生存期达主要终点，是全球第一个在胃癌读出总生存获益的 CLDN18.2 ADC，阿斯利康计划据此递交上市申请，公司给 30–50亿美元峰值。除以上各大MNC外，备受关注的Revolution Medicines的RAS(ON) 多选择性抑制剂 daraxonrasib正站在改写胰腺癌治疗格局的临界点上：其关键Ⅲ期 RASolute 302 在既往治疗过的转移性胰腺癌中，把中位总生存期从化疗组的6.6 个月拉高到13.2 个月，今年 ASCO 全体大会上发布时赢得现场起立鼓掌。随后 7 月FDA 正式受理其上市申请并纳入优先审评通道，按先例约 1~2 个月内出决定，市场普遍预期FDA 批文将在 8~9 月落地。若顺利获批，这将是胰腺癌领域第一个真正的 RAS 靶向药，美银证券等乐观机构给出的峰值预期超过120亿美元。国内加科思、劲方医药、奥赛康、阿诺医药、和正医药、贝达药业等也在加速跟进。这些潜在的十亿美元分子决定着各大MNC未来五年的座次，但整体看下来还有一个变化越来越明显：MNC在全球寻找下一张增长牌时，中国创新药正在成为越来越重要的角色。

2026-08-09

·大Ro姐

过敏领域双周研发路径总结（2026-07-22 ～ 08-08）

数据来源：本仓「医药日报_结构化数据库.csv」中 2026-07-22 至 08-08 的过敏板块全部 53 条新闻（去重后 44 个研发/机制项目，来源链接见正文各条）过敏研发路径双周复盘（44 个项目，按靶点机制家族分组）】 ▪ 🧬 A. IL-4Rα（2型炎症「主干道」） 💡 为什么关注：IL-4Rα 是 2 型炎症的「总开关」——它同时掐断 IL-4 和 IL-13 两条信号。AD、哮喘、鼻炎、鼻息肉、CSU 这些「过敏一家人」几乎都从这条道走，所以是本周最拥挤、也最卷的赛道。 🔬 靶点机制：IL-4Rα 是 IL-4 与 IL-13 共用的受体亚基；阻断它等于同时关掉 Th2 炎症的两条主轴，下游的 IgE、嗜酸粒细胞、黏液分泌一起熄火。国产选手扎堆，拼的是适应症宽度和给药便利性。 • ▪ GR1802（泰利奇拜单抗）（智翔金泰） - 靶点：IL-4Rα - 适应症：成人中重度 AD；SAR/CRSwNP/CSU 在研 - 阶段 / 监管：AD 上市申请获 NMPA 受理；多项 III 期 - 📊 RWE：III 期 16 周 300mg EASI-75 达 75.0% - 🔑 一句话记忆：国产 IL-4Rα「四适应症」推进，AD 上市申请已受理，撞线在即。 • ▪ SHR-1819（恒瑞医药） - 靶点：IL-4Rα - 适应症：中重度 AD；季节性过敏性鼻炎（SAR） - 阶段 / 监管：AD III 期；SAR II 期入组 196 例 - 📊 RWE：AD 16 周 EASI-75：600mgQ4W 85.4% / 300mgQ2W 69.2%；IGA 0/1 达 65.9% - 🔑 一句话记忆：恒瑞把同一分子横向铺 AD+SAR+PN+CSU，单药打多适应症。 • ▪ QX005N（荃信生物） - 靶点：IL-4Rα - 适应症：结节性痒疹（PN） - 阶段 / 监管：全球规模最大 PN 关键性试验（409 例全部入组） - 📊 RWE：主要终点瘙痒缓解 WI-NRS；基线要求周均 WI-NRS≥7 且≥20 个结节 - 🔑 一句话记忆：避开 AD 红海，专攻 PN 这个「痒到睡不着」的细分适应症。 • ▪ GINA 2026 / EUFOREA 指南（国际指南） - 靶点：IL-4Rα / IL-5Rα / AIT - 适应症：哮喘 - 阶段 / 监管：指南更新 - 📊 RWE：首将「临床缓解」纳入治疗目标；DMTs（生物制剂+过敏原免疫治疗）为核心路径 - 🔑 一句话记忆：权威指南给 2 型生物制剂「正名」：目标从控症升级到临床缓解。 --- ▪ 🧬 B. TSLP（上游「警报器」与双抗） 💡 为什么关注：TSLP 是上皮受到过敏原刺激后最先喊话的「上游警报器」，比 IL-4/IL-13 更早、更上游。双抗（TSLP×IL-13）、超长效（一年两针）是这组的看点。 🔬 靶点机制：上皮细胞在过敏原/病毒刺激下释放 TSLP，激活树突细胞与 2 型固有淋巴样细胞（ILC2），再驱动下游 IL-4/IL-5/IL-13。卡住 TSLP 等于在源头灭火，且可能覆盖非嗜酸、混合表型。 • ▪ 特泽利尤单抗等（综述）（综述（特泽利尤/度普利尤/奥马珠）） - 靶点：TSLP / IL-4Rα / IgE - 适应症：CRSwNP（慢性鼻窦炎伴鼻息肉） - 阶段 / 监管：证据综述 - 📊 RWE：tezepelumab 52 周 NPS 改善 2.08 分（P<0.0001）；度普利尤 52 周 62% NPS 减少≥1 分 - 🔑 一句话记忆：鼻息肉「源头灭火」：TSLP 抑制剂在术后防复发上数据亮眼。 • ▪ HBM7575 / SKB575（和铂医药 / 科伦博泰） - 靶点：TSLP + 未公开靶点（双抗） - 适应症：哮喘（AD I 期已首例给药） - 阶段 / 监管：I 期首例给药 - 📊 RWE：临床前半衰期支持皮下给药、间隔 >3 个月 - 🔑 一句话记忆：双抗 + 超长半衰期，试图用「一针管更久」抢 TSLP 赛道身位。 • ▪ CM512（康诺亚生物） - 靶点：TSLP × IL-13（双抗） - 适应症：CRSwNP（主攻）；推进 AD/鼻息肉/哮喘/CSU - 阶段 / 监管：中重度 AD I 期 - 📊 RWE：I 期 EASI-75：300mg 组 58.3%（12 周） - 🔑 一句话记忆：一个分子同时掐 TSLP 上游 + IL-13 下游，双保险思路。 • ▪ WIN378（Windward Bio） - 靶点：TSLP（超长效） - 适应症：哮喘（慢阻肺在研） - 阶段 / 监管：初步数据 2026 下半年披露 - 📊 RWE：超长效半衰期一年给药两次；有望成全球首款半年一针 TSLP 单抗 / BIC - 🔑 一句话记忆：「一年两针」把依从性卷到极致，TSLP 的 BIC 候选。 • ▪ 重度哮喘共病综述（临床综述（基于 GINA 2026）） - 靶点：IL-5R / IL-5、TSLP - 适应症：重度哮喘合并 EGPA/CRSwNP 等 2 型炎症共病 - 阶段 / 监管：证据综述 - 📊 RWE：抗 IL-5R/IL-5 国内已获批 EGPA；抗 TSLP/IL-5 获批 CRSwNP；≥65 岁急性发作降 56%~63% - 🔑 一句话记忆：老年共病患者用生物制剂，急性发作砍掉一半以上。 --- ▪ 🧬 C. IgE / FcεRI（经典过敏通路） 💡 为什么关注：IgE 是过敏的「老祖宗」通路，奥马珠单抗上市近 20 年仍是基石。本周看点是：国产生物类似药终于撞线、食物过敏新适应症、以及指南对剂量的再认识。 🔬 靶点机制：IgE 结合 FcεRI 把肥大细胞「上膛」；过敏原再来就触发脱颗粒释放组胺。抗 IgE 把游离 IgE 清掉、下调 FcεRI，让细胞「卸弹」。其短板是只管 IgE 这一支。 • ▪ 奥马珠/UB-221/IgE-TRAP（综述）（综述（中国哮喘联盟）） - 靶点：IgE / FcεRI - 适应症：过敏性哮喘 / CSU / CRSwNP / 食物过敏 - 阶段 / 监管：证据综述 - 📊 RWE：GINA 2026 新增首个抗 IgE 生物类似药与长效抗 IL-5 Depemokimab - 🔑 一句话记忆：抗 IgE 进入「类似药 + 长效」时代，可及性要变好。 • ▪ LP-003（天辰生物-B） - 靶点：IgE / FcεRI - 适应症：花生过敏（食物过敏） - 阶段 / 监管：临床在研 - 📊 RWE：全球食物过敏患者 2024 年 3.62 亿（预计 2030 年 4.57 亿） - 🔑 一句话记忆：食物过敏是「会要命的过敏」，花生脱敏/阻断是蓝海。 • ▪ ligelizumab（力格列珠）（诺华 Novartis） - 靶点：IgE - 适应症：慢性自发性荨麻疹（CSU） - 阶段 / 监管：已上市/再治疗数据 - 📊 RWE：再治疗 12 周 UAS7≤6 达标率 53%~57.5%，疗效维持至 52 周 - 🔑 一句话记忆：比奥马珠更紧抱 IgE，CSU 再治疗应答率过半。 • ▪ 国际荨麻疹指南 2026（国际荨麻疹指南组） - 靶点：IgE / H1 受体 - 适应症：慢性荨麻疹 - 阶段 / 监管：指南更新 - 📊 RWE：抗组胺可加至 4 倍剂量；奥马珠 300mg/4 周可增至 600mg/2 周 - 🔑 一句话记忆：指南给奥马珠「加量」开绿灯，难治性荨麻疹有路可走。 • ▪ 蜀阳舒乐®（SYB-507）（远大蜀阳（远大生命科学）） - 靶点：IgE - 适应症：CSU + 中至重度持续性过敏性哮喘 - 阶段 / 监管：国产首款奥马珠生物类似药获批 - 📊 RWE：双适应症覆盖 6 岁+；III 期与原研茁乐头对头等效 - 🔑 一句话记忆：国产首款奥马珠类似药，价格拐点降到 CSU/哮喘患者头上。 --- ▪ 🧬 D. 瘙痒 · 肥大细胞 · 血管性水肿（IL-31Rα / MRGPRX2 / c-kit / KLKB1） 💡 为什么关注：痒、风团、血管性水肿，本质是肥大细胞「乱发信号」。这组是「非 IgE 依赖」的新靶点（MRGPRX2、c-kit、KLKB1）和止痒金钥匙 IL-31Rα 的集中地，也是本周最出故事的板块（有成功有翻车）。 🔬 靶点机制：肥大细胞除 IgE/FcεRI 外，还能被 MRGPRX2、c-kit(SCF)、KLKB1(缓激肽) 旁路激活；IL-31Rα 直接把「痒」信号传给神经。换靶点 = 给现有疗法失灵的患者第二条路。 • ▪ Alpha-0261（阿尔法分子） - 靶点：MRGPRX2（调节剂） - 适应症：慢性荨麻疹 / AD - 阶段 / 监管：临床在研 - 📊 RWE：全球新靶点 first-in-class，非 IgE 依赖肥大细胞激活旁路 - 🔑 一句话记忆：绕开 IgE，直接按住肥大细胞的「另一把开关」。 • ▪ Nemolizumab（奈莫利珠）（Galderma / 中外制药） - 靶点：IL-31Rα - 适应症：AD（≥12 岁）/ 结节性痒疹（PN） - 阶段 / 监管：III 期（ARCADIA） - 📊 RWE：第 2 天瘙痒应答 AD 10.7% vs 2.9%、PN 17.2% vs 3.7%（近 4 倍）；100 周 >90% 维持瘙痒改善≥4 分 - 🔑 一句话记忆：「止痒最快」选手：48h 起效，专治 AD/PN 的钻心痒。 • ▪ EVO756（Evommune） - 靶点：MRGPRX2 - 适应症：慢性自发性荨麻疹（转偏头痛预防） - 阶段 / 监管：II 期 - 📊 RWE：160 例，第 12 周 UAS7 各剂量组均未优于安慰剂；股价跌约 40% - 🔑 一句话记忆：反面教材：新靶点不代表一定成，MRGPRX2 在 CSU 翻车。 • ▪ QX013N（荃信生物） - 靶点：c-kit（CD117） - 适应症：慢性自发性荨麻疹（CSU） - 阶段 / 监管：临床在研 - 📊 RWE：内地首款靶向 c-kit 候选生物药；阻断 SCF/c-kit 抑制肥大细胞活化 - 🔑 一句话记忆：机制区别于抗 IgE 与 JAK/BTK，给 CSU 第三条路。 • ▪ lonvo-z（ziclumeran）（体内 CRISPR 疗法） - 靶点：KLKB1（前激肽释放酶基因） - 适应症：遗传性血管性水肿（HAE） - 阶段 / 监管：体内 CRISPR 里程碑 - 📊 RWE：经 LNP 递送至肝脏沉默 KLKB1，减少缓激肽；单次治疗长期缓解 - 🔑 一句话记忆：体内 CRISPR 首次打到过敏罕见病，一次治疗长期缓解。 --- ▪ 🧬 E. 口服小分子（BTK + JAK / TYK2） 💡 为什么关注：口服小分子把「打针」变「吃药」。BTK 给 CSU 带来首款口服靶向药；JAK/TYK2 在斑秃、CSU、AD 多点开花，拼的是选择性和安全性窗口。 🔬 靶点机制：BTK 是 B 细胞/FcεRI 下游信号节点；JAK-STAT 承接多种细胞因子（IL-4/IL-13/IL-31/IFN）的胞内传导。选择性越高（如 TYK2 vs JAK2），系统性副作用越可控。 • ▪ remibrutinib（瑞米布替尼/Rhapsido）（诺华 Novartis） - 靶点：BTK（口服） - 适应症：CSU（抗组胺控制不佳成人） - 阶段 / 监管：III 期 REMIX-1/2（925 例）；MHRA 批准 - 📊 RWE：第 1 周起效、第 24 周约 50% 症状控制、约 30% 完全消失 - 🔑 一句话记忆：CSU 首款口服靶向药，把「打针」变「每天一片」。 • ▪ TLL-018（吉诺昔替尼）（高光制药） - 靶点：TYK2 / JAK1 - 适应症：CSU；类风湿关节炎 - 阶段 / 监管：CSU III 期中期分析达主要终点 - 📊 RWE：CSU III 期显著优于安慰剂；RA 24 周 ACR50/20/70 优于托法替布 - 🔑 一句话记忆：一款分子两头吃：CSU 与 RA 都给出阳性信号。 • ▪ RINVOQ（乌帕替尼）（艾伯维 AbbVie） - 靶点：JAK1（选择性） - 适应症：重度斑秃（AA）；非节段型白癜风 - 阶段 / 监管：UP-AA III 期 - 📊 RWE：24 周 SALT≤20：15mg 45.2% / 30mg 55.0% vs 安慰剂 1.5%；部分 SALT=0 完全再生 - 🔑 一句话记忆：JAK1 把斑秃「脱发」变「长发」，含完全再生案例。 • ▪ QX027N（荃信生物） - 靶点：未披露双靶点（长效双抗） - 适应症：哮喘 / 特应性皮炎 - 阶段 / 监管：两项适应症同时获批临床 - 📊 RWE：长效双抗设计，尚无人体疗效数据 - 🔑 一句话记忆：长效双抗思路，赌的是「更少打针、更广覆盖」。 • ▪ ICP-332（索非替尼）（诺诚健华 InnoCare） - 靶点：TYK2（JAK-STAT） - 适应症：中重度 AD - 阶段 / 监管：主要终点统计学高度显著 - 📊 RWE：多次要终点（皮损/瘙痒）一致显著；对 JAK2 选择性约 400 倍 - 🔑 一句话记忆：高选择性 TYK2，安全性窗口是它对抗泛 JAK 的卖点。 --- ▪ 🧬 F. 外用非甾体（PDE4 / JAK 外用 / 鼻用激素） 💡 为什么关注：怕激素副作用的人越来越多，外用非甾体（PDE4 抑制剂、JAK 外用乳膏）和鼻用激素迭代，主打「非激素 / 局部 / 儿童可用」，是基层与长期管理的高频需求。 🔬 靶点机制：PDE4 抑制抬高 cAMP、压低炎症因子；JAK 外用阻断局部细胞因子信号；鼻用激素直接抗炎。共同点是「只在局部起作用」，全身暴露小。 • ▪ 克立硼罗软膏（亚宝药业） - 靶点：PDE4 - 适应症：3 个月及以上轻中度 AD - 阶段 / 监管：已上市 - 📊 RWE：2024 年国内销售金额 1.68 亿元 - 🔑 一句话记忆：老药新做，PDE4 外用是婴幼儿 AD 的温和选项。 • ▪ 糠酸莫米松 / 丙酸氟替卡松鼻喷雾（京卫制药） - 靶点：糖皮质激素（鼻用） - 适应症：过敏性鼻炎（AR） - 阶段 / 监管：已上市 - 📊 RWE：我国 AR 患者超 2 亿；2025 莫米松国内终端约 16.8 亿元 - 🔑 一句话记忆：鼻用激素仍是 AR 一线，市场体量巨大但增长见顶。 • ▪ PG-011（普美昔替尼）（普祺医药） - 靶点：JAK1/2（局部递送） - 适应症：轻中度 AD（凝胶）；中重度 AR（鼻喷雾） - 阶段 / 监管：临床在研 - 📊 RWE：局部递送，系统暴露小 - 🔑 一句话记忆：把 JAK 做成「涂的/喷的」，避开口服系统性风险。 • ▪ Opzelura（芦可替尼乳膏）（Incyte） - 靶点：JAK1/JAK2（外用） - 适应症：中度 AD（成人） - 阶段 / 监管：TRuE-AD4（EU 批准） - 📊 RWE：第 2 天止痒；第 8 周 EASI-75+IGA-TS 达标；第 24 周 EASI-75 84.3% - 🔑 一句话记忆：首款非激素外用 JAK，EU 获批，止痒快是最大卖点。 • ▪ Zoryve（罗氟司特乳膏）（Arcutis / 华东医药（中国申报）） - 靶点：PDE4（外用） - 适应症：AD（婴幼儿 0.05% / 中国 6 岁以上 0.15%） - 阶段 / 监管：中国 III 期（华山 60 中心 354 例） - 📊 RWE：4 周 IGA 31.9% vs 6.7%；EASI-75 41.3% vs 16.3%；非激素外用 - 🔑 一句话记忆：非激素外用 PDE4 向下打婴幼儿，填补低龄人群空白。 --- ▪ 🧬 G. 警报细胞因子与跨界机制（IL-33 / IL-25 / IL-13 / IL-5 / IL-36R + 铁-GSDMD / TDP-43 / FFAR2） 💡 为什么关注：这是本周的「科学高光区」：IL-33/IL-25/IL-13/IL-5/IL-36R 各有突破，更有两篇顶刊机制——中科院《Cell》揭示「铁–GSDMD–IL-33」轴，上海团队《Nat Commun》发现 TDP-43 是哮喘+流感的共同靶点。 🔬 靶点机制：警报细胞因子（IL-33/IL-25/TSLP）由上皮/基质在损伤时释放，放大 2 型炎症；IL-5 管嗜酸、IL-13 管上皮屏障、IL-36R 管 GPP 脓疱。两篇机制研究把「铁死亡样」与「RNA 代谢」拉进过敏视野。 • ▪ depemokimab（德莫奇单抗）（GSK） - 靶点：IL-5 - 适应症：重度嗜酸性粒细胞哮喘；CRSwNP - 阶段 / 监管：已上市/获批 - 📊 RWE：哮喘年急性发作率降 48%~58%（中国患者达 85%）；52 周鼻息肉缩小、鼻塞缓解 - 🔑 一句话记忆：长效抗 IL-5，一年几针管住嗜酸哮喘+鼻息肉。 • ▪ Tozorakimab（托雷奇单抗）（阿斯利康） - 靶点：IL-33 - 适应症：慢阻肺（COPD）；哮喘 / 2 型炎症 - 阶段 / 监管：OBERON/TITANIA/MIRANDA 三项 III 期达主要终点 - 📊 RWE：获益不依赖嗜酸粒细胞 / 吸烟史 / 肺功能 - 🔑 一句话记忆：IL-33 抑制剂在 COPD 上三项 III 期全中，且不挑表型。 • ▪ Lebrikizumab（乐比奇单抗）（礼来） - 靶点：IL-13 - 适应症：中重度 AD - 阶段 / 监管：维持期数据 - 📊 RWE：维持期延长至每 8 周 250mg（全年最少 6 针）；32 周延展无新增安全风险 - 🔑 一句话记忆：把给药拉长到每 8 周，AD 维持治疗的「便利牌」。 • ▪ HB0034（瑞西奇拜单抗）（华奥泰 / 华海药业） - 靶点：IL-36R - 适应症：泛发性脓疱型银屑病（GPP）急性发作 - 阶段 / 监管：Ib 期 - 📊 RWE：单次静脉给药第 1 周脓疱清除率 86.4%；9 例中 77.78% 脓疱消失或几乎消失 - 🔑 一句话记忆：IL-36R 在 GPP 急性发作「一针清脓疱」，罕见病里的明星靶点。 • ▪ NDF 纳米膳食纤维疫苗（首都医大陈汉清 / 国家纳米科学中心） - 靶点：FFAR2 / 短链脂肪酸-Breg 通路 - 适应症：过敏性鼻炎、哮喘共病 - 阶段 / 监管：临床前/机制 - 📊 RWE：膳食纤维每 +10g/天鼻炎患病率降 13.4%；单疗程抗复发保护≥4 个月；Ffar2 敲除后失效 - 🔑 一句话记忆：「吃膳食纤维防过敏」有机制佐证，Breg 调节是免疫耐受新思路。 • ▪ SM17（中国抗体-B） - 靶点：IL-25R（IL-17RB） - 适应症：中重度 AD - 阶段 / 监管：1b 期高剂量组 - 📊 RWE：瘙痒缓解（NRS-4）91.7%、EASI75 75%、IGA 0/1 41.7% - 🔑 一句话记忆：全球首款靶向 IL-25R 的 FIC 单抗，止痒数据惊艳。 • ▪ 铁–GSDMD–IL-33 轴（机制）（中科院分子细胞卓越中心 / 上海药物所） - 靶点：铁–GSDMD–IL-33；PAR1/NCOA4/PCBP2 - 适应症：过敏性气道炎症 / 哮喘 - 阶段 / 监管：《Cell》机制研究（工具药 DFP） - 📊 RWE：过敏原切 PAR1→NCOA4 铁蛋白自噬→PCBP2 递铁至 GSDMD→芬顿反应剪切 GSDMD→IL-33 释放；DFP 降嗜酸浸润与 IL-5/IL-13 - 🔑 一句话记忆：顶刊机制：过敏炎症里「铁」是关键扳机，铁螯合剂或是新干预点。 • ▪ TDP-43（机制）（上海市一医院 / 福建医大附属宁德医院） - 靶点：TDP-43 / UPF-1-NMD 通路 - 适应症：T2 型与非 T2 型哮喘；合并甲流急性加重 - 阶段 / 监管：《Nat Commun》靶点发现 - 📊 RWE：过敏原致上皮 NMD 受损、TDP-43 升高驱动 T2/非 T2 哮喘；TDP-43 同时促甲流复制；人鼠保守 - 🔑 一句话记忆：一个 RNA 代谢因子同时串起哮喘和流感，跨界靶点潜力大。 --- ▪ 🧬 H. 诊断 · 指南 · 脱敏 · 其他（AI 预测 / 未公开创新药 / 改良吸入 / 自免跨界） 💡 为什么关注：过敏不止「药」：怎么确诊、怎么脱敏、AI 能不能预测、改良剂型和自免跨界药也在本周刷存在感。这部分决定了「诊疗闭环」能不能跑通。 🔬 靶点机制：诊断靠 OFC（口服激发）金标准 + 特异性 IgE 辅助；脱敏走 OIT/SLIT/EPIT；AI 模型用单细胞+机器学习预测风险；未公开 1 类/改良吸入则是管线「蓄水池」。 • ▪ HRS-8797（恒瑞医药（成都盛迪）） - 靶点：未公开（1 类创新药） - 适应症：特应性皮炎 - 阶段 / 监管：获批临床 - 📊 RWE：累计研发投入约 3290 万元 - 🔑 一句话记忆：恒瑞 1 类自研蓄水池，靶点未披露但钱已砸下。 • ▪ TH5910（吸入制剂）（吉林天衡药业） - 靶点：—（改良型吸入） - 适应症：急慢性支气管炎 / 肺炎等急慢性呼吸道疾病 - 阶段 / 监管：新剂型+新途径+新适应症 - 📊 RWE：昭衍以 GC-MS 解决毒代定量 - 🔑 一句话记忆：改良型吸入走「新剂型+新途径」，老药新做的一条捷径。 • ▪ 偌考奇拜单抗（君实生物 / 复星万邦） - 靶点：IL-17A - 适应症：银屑病 / 强直性脊柱炎等（自免） - 阶段 / 监管：授权引进 - 📊 RWE：首付 2.15 亿元 + 最高 11.25 亿元里程碑 - 🔑 一句话记忆：自免跨界药被当作「过敏+自免」组合资产引进，交易额不小。 • ▪ HRS-3095（恒瑞医药（成都盛迪）） - 靶点：未公开（小分子） - 适应症：慢性自发性荨麻疹（CSU） - 阶段 / 监管：获批临床 - 📊 RWE：累计研发投入约 1603 万元 - 🔑 一句话记忆：恒瑞另一款未公开小分子，押注 CSU 口服赛道。 • ▪ scMARIA（AI 预测模型）（山西医大-华大未来医学联合中心） - 靶点：SOCS3 / TNFAIP3 / CCL2-DLL-NOTCH - 适应症：过敏性鼻炎 - 阶段 / 监管：AI 模型（102.4 万单细胞） - 📊 RWE：对患病风险 / VAS / 总 IgE / EOS 计数预测准确率 >80% - 🔑 一句话记忆：用百万级单细胞+AI 预测谁会得鼻炎，早筛新范式。 • ▪ 儿童食物过敏诊断与管理指南（2026）（《中华儿科杂志》指南组） - 靶点：诊断路径（OFC/特异性 IgE） - 适应症：儿童食物过敏（含牛奶蛋白过敏 CMPA） - 阶段 / 监管：2026 版指南 - 📊 RWE：OFC 为确诊金标准（DBPCFC 最严）；特异性 IgE 仅辅助；FASK 量表灵敏度 71.7%/特异 69.9% - 🔑 一句话记忆：儿童食物过敏诊断「金标准」是口服激发，别只盯 IgE 数字。 • ▪ 食物过敏相关消化系统疾病指南（2026）（中华医学会儿科学分会） - 靶点：—（脱敏路径） - 适应症：食物过敏相关消化系统疾病 - 阶段 / 监管：2026 循证指南 - 📊 RWE：明确 OIT/SLIT/EPIT 脱敏路径；花生 OIT、牛奶 4-5 岁启动 OIT、鸡蛋>4 岁个体化 OIT - 🔑 一句话记忆：脱敏治疗有了「路线图」：花生/牛奶/鸡蛋分别几岁启动写清楚了。

临床3期申请上市临床结果

2026-08-07

·积微.新生

IL-33：从“损伤警报”到慢性炎症新靶点-1

IL-33 不是传统意义上只服务于“嗜酸粒细胞炎症”的下游细胞因子，而是位于上皮损伤、环境刺激和免疫放大之间的上游报警分子。它的价值在于可能同时影响 T2-high 与部分 T2-low 炎症、组织修复异常和黏液/气道重塑；难点也在这里：它太靠前、太宽泛，临床获益需要精准人群、疾病阶段和终点设计来兑现。 01 认识 IL-33 很多人会先熟悉 TNF、IL-6、PD-1、HER2 这些已经有成熟药物和清晰商业故事的靶点。IL-33 则更像一个“正在形成标准答案”的靶点：它的基础生物学很漂亮，遗传学和疾病样本证据也很强，但临床转化经历过起伏，尤其在哮喘、COPD、鼻窦炎和特应性皮炎之间表现并不完全一致。从研发角度看，IL-33 值得学习，是因为它把现代免疫药物开发里的几类核心问题集中到了一起：上游警报信号该不该打？打配体还是打受体？疾病异质性怎样影响 III 期成败？生物标志物是否足够指导入组？已有 TSLP、IL-4Rα、IL-5 药物后，一个新上游靶点怎样证明差异化？本文先理解分子与通路，再看疾病机制，然后进入药物管线、竞争格局和未来研发判断。读完之后，你至少应该能回答三个问题：IL-33 在炎症网络中站在哪里？为什么 COPD 成为它最受关注的战场？以及它和 TSLP、IL-4Rα、IL-5 相比到底差在哪里、强在哪里。 02 IL-33 的生物学：它首先是一个“组织损伤警报” IL-33 属于 IL-1 家族细胞因子。与很多被免疫细胞主动分泌的细胞因子不同，IL-33 的一个鲜明特点是它在稳态下大量存在于屏障组织和结构细胞中，例如气道上皮细胞、内皮细胞、成纤维样基质细胞等。它平时可以定位在细胞核内，参与染色质相关调控；当组织受到病毒、过敏原、烟草烟雾、污染物、机械损伤或坏死性细胞死亡影响时，IL-33 会被释放到细胞外，像一声“组织受伤了”的警报。这种定位决定了 IL-33 的研发逻辑。气道疾病中，外界刺激首先接触上皮；上皮释放 IL-33、TSLP、IL-25 等警报器；这些信号激活 ILC2、树突细胞、肥大细胞、嗜酸粒细胞、Th2 细胞，也可能影响中性粒细胞、巨噬细胞和组织修复程序。上游越早，覆盖的炎症谱越宽，潜在患者越多；但越早也意味着机制更复杂，更难找到最依赖该通路的人群。 IL-33 释放后是否有活性，还受到剪切、氧化还原状态和可溶性受体等因素影响。炎症微环境中的蛋白酶可以增强或改变 IL-33 活性，氧化可让 IL-33 形成二硫键并改变受体结合能力。AstraZeneca 对 tozorakimab 的定位就强调其能够抑制还原型和氧化型 IL-33 的下游活性，这成为它区别于部分早期 IL-33 抗体的一个重要卖点。一句话理解警报器如果把免疫炎症想象成一场火，IL-5 更像“让嗜酸粒细胞这支队伍活下去并上场”的信号，IL-4/IL-13 更像“把 T2 反应推向黏液、IgE 和组织重塑”的执行网络，TSLP 与 IL-33 则更靠近上皮第一现场，是组织感知外界危险后的早期警报。 03 ST2 通路：IL-33 如何把警报传给免疫系统 IL-33 的经典受体是 ST2，也称 IL1RL1。膜型 ST2 与 IL-1 receptor accessory protein（IL-1RAcP）形成受体复合物，随后通过 MyD88、IRAK、TRAF6 等接头蛋白向下游传递信号，激活 NF-κB、MAPK 等通路，诱导炎症因子、趋化因子和组织反应相关基因表达。表达 ST2 的细胞很多，最常被讨论的是 ILC2。ILC2 一旦受到 IL-33 刺激，可以快速产生 IL-5 和 IL-13：IL-5 促进嗜酸粒细胞募集和存活，IL-13 促进杯状细胞化生、黏液分泌、气道高反应性和部分纤维化/重塑过程。肥大细胞、嗜碱粒细胞、Th2 细胞、树突细胞、巨噬细胞、Treg、NK 细胞等也可能参与不同组织中的 IL-33 反应。 ST2 还有可溶性形式 sST2，常被描述为“诱饵受体”，可以结合 IL-33 并限制其信号。但真实疾病环境里，sST2 的意义可能更复杂：它既可能代表炎症负荷和组织损伤，也可能在局部微环境中影响 IL-33 稳定性或分布。因此，看到 sST2 升高不能简单等同于“通路被抑制”或“通路被激活”，需要结合组织、疾病阶段和检测方法解释。机制示意 04 疾病机制：IL-33 为什么会被盯上哮喘：遗传学强，但临床并不只看一个靶点哮喘是 IL-33 最早被广泛关注的疾病之一。多项遗传学研究提示 IL33 和 IL1RL1 与哮喘易感性相关；患者气道上皮和血清中 IL-33/ST2 相关信号也常被观察到升高。理论上，阻断 IL-33 可以同时压低 ILC2 介导的 IL-5/IL-13 反应，并可能影响部分非典型 T2 炎症。但哮喘的临床竞争非常拥挤。抗 IgE、抗 IL-5/IL-5R、抗 IL-4Rα、抗 TSLP 已经形成成熟治疗版图。IL-33 抗体要进入哮喘，必须证明自己不是“又一个上游 T2 药物”，而是在低嗜酸、混合炎症、病毒诱发加重、上皮损伤高表达或某些特定内型中有清楚优势。早期 itepekimab 在中重度哮喘中显示过改善失控事件、肺功能和生活质量的信号，但组合治疗和后续定位也提示这个领域并不简单。 COPD：为什么突然成为 IL-33 的主战场 COPD 过去长期被看作以吸入制剂为主的疾病，生物制剂空间有限。近几年情况改变了：dupilumab 已在具有嗜酸性表型、标准吸入治疗控制不佳的 COPD 中获批，mepolizumab 也在 2025 年获 FDA 批准用于成人嗜酸性表型 COPD。COPD 从“几乎没有生物制剂”进入“精准炎症分层”时代。 IL-33 之所以在 COPD 中有吸引力，是因为烟草烟雾、反复感染和污染物会造成长期上皮损伤，而 IL-33 正处在上皮损伤与炎症放大的交界处。与单纯打 IL-5 不同，IL-33 理论上不仅影响嗜酸粒细胞，也可能影响黏液栓、上皮功能障碍、急性加重和部分非嗜酸炎症网络。对 COPD 这种异质性疾病来说，这既是机会，也是风险。目前最受关注的是 AstraZeneca 的 tozorakimab。2026 年公司宣布其 III 期 LUNA 项目中 OBERON、TITANIA、MIRANDA 等研究取得阳性高层结果，其中 MIRANDA 在既往吸烟者主要人群和总体人群中均显示中重度急性加重年化率显著且有临床意义下降。Sanofi/Regeneron 的 itepekimab 在 AERIFY-1 达到主要终点，但 AERIFY-2 未达到主要终点，提示患者选择、背景治疗、事件率和统计功效都会极大影响 COPD III 期结果。慢性鼻窦炎、鼻息肉与皮肤疾病在慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）中，上皮警报、T2 炎症和局部组织重塑联系紧密，IL-33 具备生物学合理性。itepekimab 已进入 CRSwNP III 期，并继续探索不伴鼻息肉的慢性鼻窦炎和支气管扩张等呼吸系统适应症。这个方向值得关注，因为鼻窦炎既可以验证上皮警报逻辑，也可能与哮喘、COPD 形成呼吸系统组合开发路径。特应性皮炎方面，IL-33 也与屏障损伤和瘙痒炎症有关，但临床结果并没有像理论上那么顺利。多项 IL-33/ST2 阻断策略在皮肤领域的结果偏谨慎，提示 IL-33 可能不是 AD 的单一主导驱动因素，或者需要更细的人群和终点设计。这对新人很重要：一个靶点在一个组织中“机制正确”，不代表它在所有炎症疾病中都能兑现临床疗效。 05 研发逻辑：打 IL-33 还是打 ST2 围绕 IL-33/ST2 轴，药物设计主要分两类：一类是抗 IL-33 配体抗体，例如 itepekimab、tozorakimab、etokimab；另一类是抗 ST2 受体抗体，例如 astegolimab、GSK3772847、国内若干 ST2 抗体。两条路线的直觉差异很清楚：打配体可以中和 IL-33 本身；打受体则试图阻断 IL-33 与细胞表面 ST2 的结合。配体抗体的关键问题是识别哪个表位、能否完整阻断 ST2 结合，以及能否覆盖不同构象或氧化状态的 IL-33。2026 年一篇结构研究比较了 etokimab、itepekimab 和 tozorakimab 与 IL-33 的复合物，提出它们识别不同中和表位，tozorakimab 对 ST2 结合界面遮挡更完整，而 etokimab/itepekimab 对另一区域的干预可能更偏部分阻断。结构差异并不自动等于临床差异，但它帮助解释为什么同一靶点内的分子仍可能有疗效层面的分化。受体抗体的优势是理论上可以阻断所有 IL-33 形式与膜型 ST2 的信号；但它也要面对 sST2、受体占有率、组织分布和长期安全性解释。GSK3772847、astegolimab 等早期临床显示过安全性和一定靶点占有/药效信号，但在哮喘、COPD 或皮肤适应症中并未形成像 tozorakimab 那样明确的后期成功故事。国内的 9MW1911、TQC2938 等 ST2 抗体还处在较早阶段，更多价值在于证明中国公司也在布局上游警报赛道。 06 代表药物与全球研发进展从竞争格局看，IL-33 赛道目前呈现“海外后期项目集中在 COPD，国内项目多处于早期”的特点。tozorakimab 如果顺利申报并获批，将可能成为首个 IL-33 机制 COPD 生物制剂；itepekimab 则需要从不一致的 COPD III 期结果中找到监管可接受路径，并继续在鼻窦炎、支气管扩张等适应症寻找价值。对国内企业来说，IL-33/ST2 轴并非完全没有窗口。一方面，已有 COPD 生物制剂证明炎症分层可以转化为商业市场；另一方面，IL-33 的患者选择和临床终点尚未完全标准化，后来者仍可能通过更优分子、更清晰生物标志物或差异化适应症切入。但这不是低门槛赛道：III 期 COPD 大样本、长周期、高事件率要求会带来显著资金压力。 07 与 TSLP、IL-4Rα、IL-5 的对比 TSLP 和 IL-33 都是上皮警报器，但 TSLP 在哮喘中已有 tezepelumab 的成熟验证；IL-33 在 COPD 中的后期临床故事更有戏剧性，也更能体现组织损伤驱动慢性炎症的逻辑。IL-4Rα 和 IL-5 则更靠下游，患者分层更清楚，疗效解释更直接，商业和监管路径也相对成熟。这并不意味着上游靶点一定优于下游靶点。上游靶点的想象空间来自“覆盖更广”，失败风险也来自“覆盖太广导致噪音太大”。下游靶点的好处是病人和机制更容易对齐，坏处是可能只解决炎症网络的一部分。真正的产品策略不是争论哪个靶点更高级，而是回答：我的目标患者是谁？标准治疗后还剩什么未满足需求？我的药能带来哪一个终点上可量化、可支付、可监管认可的增益？ 08 生物标志物与临床终点：IL-33 项目的成败关键 IL-33 项目最难的地方不是讲清机制，而是把机制变成可执行的临床开发方案。COPD 和哮喘都高度异质：同样是急性加重，可能由嗜酸粒细胞、病毒感染、细菌感染、黏液栓、气道重塑或共病驱动。若入组人群过宽，真实获益会被无响应人群稀释；若人群过窄，又会影响入组速度、市场规模和标签价值。目前常见的分层变量包括吸烟状态、既往急性加重史、血嗜酸粒细胞、FeNO、慢性支气管炎症状、黏液栓影像、IL-33/ST2 相关转录或蛋白标志物、上皮损伤/氧化应激信号等。tozorakimab 的 COPD III 期强调既往吸烟者和全人群结果，并关注不同嗜酸粒细胞水平；itepekimab 的早期 COPD 研究曾提示既往吸烟者可能更受益。这些都说明 IL-33 不是简单按“嗜酸高/低”二分就能完全解释。终点方面，COPD 后期研究最核心的是中重度急性加重年化率，其次包括首次加重时间、肺功能、症状评分、生活质量、救援药物使用、住院/急诊、影像和炎症生物标志物等。新人要特别注意：急性加重终点高度依赖事件率，疫情、背景治疗、地区差异和入组标准都会影响统计功效。一个 III 期成功、另一个未达，不一定代表靶点无效，也可能反映事件率和人群结构的细微差异。 09 安全性与长期风险：上游免疫靶点要多想一步 IL-33 在炎症中有致病作用，但它并不只是“坏分子”。在组织修复、抗寄生虫免疫、病毒感染反应、代谢和肿瘤微环境中，IL-33/ST2 可能具有双向作用。长期阻断上游警报时，需要关注感染、组织修复、过敏反应、免疫平衡和潜在肿瘤免疫影响。到目前为止，多个 IL-33/ST2 抗体早期研究总体安全性尚可，但后期大样本和真实世界使用仍然重要。从产品开发看，安全性解释也关系到适应症选择。COPD 患者年龄更大、共病更多、感染风险和心肺事件风险更高；鼻窦炎或哮喘患者则可能长期用药，要求安全窗口稳定。一个靶点越上游，越需要在疗效之外建立长期安全信心。 10 未来趋势：IL-33 还会怎么走第一，COPD 将继续是 IL-33 最关键的验证场。若 tozorakimab 后续完整数据、监管沟通和标签设计顺利，它会显著提高整个赛道的确定性；若监管对人群或终点要求更谨慎，后来者也会据此调整方案。第二，生物标志物会从“单一嗜酸粒细胞”走向复合分层。血嗜酸、FeNO、吸烟状态、慢性支气管炎、黏液栓、上皮损伤蛋白组和转录组可能共同决定响应概率。未来更像是“端到端患者画像”，而不是一个 cut-off 解决所有问题。第三，IL-33 可能与其他机制形成序贯或组合策略。已经有 IL-4Rα 和 IL-5 药物改变 COPD 治疗格局，未来医生会面对多个生物制剂选择。谁先用、谁后用、哪些患者换药、是否存在联合空间，都需要真实世界证据回答。第四，中国公司仍有追赶机会，但要避免只做“同靶点跟随”。真正有价值的差异化可能来自更优表位、更长给药间隔、皮下注射体验、伴随诊断、局部给药、双抗/融合蛋白，或选择海外巨头未充分覆盖的呼吸疾病亚群。 11 从产品和 BD 视角看 IL-33 如果把 IL-33 只当成一个免疫通路来读，会漏掉医药行业里更现实的一层：它是一个正在被 COPD 生物制剂化重新定价的靶点。过去 COPD 药物主要围绕支气管舒张、吸入激素和急性加重管理，生物制剂长期缺少明确路径。dupilumab 和 mepolizumab 的获批证明，监管和临床医生已经接受“COPD 也可以按炎症内型做精准治疗”。这会抬高 IL-33 的战略价值，因为它有机会从更上游解释反复损伤、黏液、急性加重和部分非典型 T2 炎症。但 BD 或立项时不能只看“tozorakimab 阳性，所以 IL-33 热”。真正要拆的是三个问题。第一，后来者能否避开与 tozorakimab 的正面同质化竞争？如果分子机制、给药频率、入组人群和终点都相似，商业空间会被首发优势压缩。第二，是否有可执行的伴随或辅助诊断策略？COPD 患者数量巨大，但真正适合高价生物制剂的人群必须能被医生在门诊中识别。第三，适应症组合是否合理？鼻窦炎、支气管扩张、哮喘和 COPD 之间存在呼吸道共病联系，好的开发组合可以共享机制证据、医生教育和商业渠道。对中国企业而言，IL-33/ST2 赛道的窗口更可能来自“临床开发设计能力”而不只是抗体工程。谁能在中国 COPD 人群中找到高事件率、高通路依赖、高支付价值的亚群，谁就更有机会把早期项目推进到真正有说服力的后期数据。换句话说，IL-33 是一个考验转化医学和临床运营的靶点，不是只靠体外活性就能赢的靶点。 12 一分钟看懂 IL-33

100 项与托雷奇单抗相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
急性呼吸道感染	临床3期	美国	AstraZeneca PLC	2022-12-13
急性呼吸道感染	临床3期	中国	AstraZeneca PLC	2022-12-13
急性呼吸道感染	临床3期	日本	AstraZeneca PLC	2022-12-13
急性呼吸道感染	临床3期	阿根廷	AstraZeneca PLC	2022-12-13
急性呼吸道感染	临床3期	澳大利亚	AstraZeneca PLC	2022-12-13
急性呼吸道感染	临床3期	比利时	AstraZeneca PLC	2022-12-13
急性呼吸道感染	临床3期	巴西	AstraZeneca PLC	2022-12-13
急性呼吸道感染	临床3期	保加利亚	AstraZeneca PLC	2022-12-13
急性呼吸道感染	临床3期	加拿大	AstraZeneca PLC	2022-12-13
急性呼吸道感染	临床3期	哥伦比亚	AstraZeneca PLC	2022-12-13

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


FRONTIER Phase 2 Program (ATS2025)	临床2期	soluble ST2	1,076	Tozorakimab	顧憲蓋醖淵鹽觸網築夢(鹽築鹽鑰憲鹽衊築窪願) = Deaths were only reported in one study (FRONTIER-1 [DKD]) and occurred in similar proportions for both tozorakimab and placebo. No deaths were attributed to tozorakimab. 遞憲鑰衊鹽襯齋繭鏇淵 (襯廠製鑰蓋餘鬱膚鑰製 )	积极	2025-05-16
				Placebo
NCT04631016 (FRONTIER-4, CTgov)	临床2期	慢性支气管炎	137	Tozorakimab (Tozorakimab)	鏇遞廠鏇衊鹽遞願築淵(夢獵觸構鏇壓範構繭遞) = 築鑰齋鹽獵網選製壓壓膚壓鹽獵獵構餘願蓋範 (簾膚獵憲蓋鏇觸鬱遞夢, 0.026) 更多	-	2025-02-27
				Placebo (Placebo)	鏇遞廠鏇衊鹽遞願築淵(夢獵觸構鏇壓範構繭遞) = 製築範餘獵壓餘蓋醖願膚壓鹽獵獵構餘願蓋範 (簾膚獵憲蓋鏇觸鬱遞夢, 0.025) 更多
RONTIER-4 (NEWS) 人工标引	临床2期	慢性阻塞性肺疾病	-	Tozorakimab	簾襯鹹艱壓餘選選醖鏇(鏇襯淵憲廠繭淵簾鏇夢) = 夢積積蓋鏇願願糧衊觸淵廠鹽網顧遞簾築齋鬱 (遞壓製膚範獵憲衊製壓 ) 更多	不佳	2024-09-11
NCT04170543 (FRONTIER-1, CTgov)	临床2期	糖尿病肾病	609	Placebo (Placebo)	製齋鬱鬱艱範膚壓淵蓋(鏇獵獵鑰願鑰網齋廠選) = 築衊膚繭網醖築蓋壓鏇蓋願獵選選齋構簾獵憲 (積衊蓋淵選構範構襯鏇, 選壓選鹹窪襯鏇膚醖襯 ~ 鑰鏇衊壓獵構觸鏇窪積) 更多	-	2024-07-10
				MEDI3506 (MEDI3506 30 mg)	製齋鬱鬱艱範膚壓淵蓋(鏇獵獵鑰願鑰網齋廠選) = 蓋齋夢遞積鬱簾夢齋艱蓋願獵選選齋構簾獵憲 (積衊蓋淵選構範構襯鏇, 膚憲蓋遞艱廠襯範窪鑰 ~ 鬱膚糧顧廠範繭餘鏇網) 更多
NCT04170543 (FRONTIER-1, ERA2024)	临床2期	糖尿病肾病	573	30 mg tozorakimab	鹽艱鑰積艱簾顧夢壓製(簾夢網顧壓鹽觸觸憲築) = 膚鹽選構繭鹽願積積壓網餘鏇餘衊膚製憲積鏇 (繭襯艱憲襯淵積範構廠, -46 ~ 24)	不佳	2024-05-23
				300 mg tozorakimab	鹽艱鑰積艱簾顧夢壓製(簾夢網顧壓鹽觸觸憲築) = 壓襯壓鹽衊構鏇簾齋網網餘鏇餘衊膚製憲積鏇 (繭襯艱憲襯淵積範構廠, -46 ~ 24)
NCT04570657 (FRONTIER-3, CTgov)	临床2期	哮喘	250	Placebo	構築選選繭襯構鑰憲壓(構鬱觸糧積繭顧憲鏇鬱) = 簾簾鹹衊淵齋鬱膚範願淵鏇獵鹽壓壓築網積鬱 (衊鹹觸膚簾襯膚簾襯襯, 0.046) 更多	-	2024-01-30
NCT04212169 (CTgov)	临床2期	中度特应性皮炎 \| 重度特应性皮炎	148	Placebo	壓廠醖顧鑰鏇淵範範積(遞淵構觸鏇獵遞遞憲鏇) = 廠壓築膚廠衊餘遞積襯鬱齋簾膚齋壓齋範選衊 (積蓋糧網觸鹹膚醖網鹹, NA) 更多	-	2023-09-28
NCT04170543 (FRONTIER-1, ERA2023)	临床2期	糖尿病肾病 hsCRP \| IL-33/sIL1RL1 \| CCL2 ... 更多	574	Tozorakimab	選壓齋積廠餘構簾糧繭(構蓋齋繭齋鹹膚願願積) = 鏇網鹹製醖襯膚選顧網夢選遞窪鑰網鏇網淵鑰 (觸夢齋選鹽廠糧鹽築淵, 775) 更多	积极	2023-06-14