RC-148

点击蓝字 关注我们 本 期 看 点 引言 8月17日，阿斯利康宣布终止PD-1/CTLA-4双抗Volrustomig一线治疗转移性非小细胞肺癌的Ⅲ期eVOLVE-Lung02研究。 这项研究共纳入895例PD-L1＜50%的患者，比较Volrustomig联合化疗与帕博利珠单抗联合化疗。独立数据监查委员会认为，试验方案在PD-L1＜1%人群中不太可能达到PFS和OS双重主要终点，因此建议提前终止。研究未发现新的安全性信号，Volrustomig在宫颈癌、头颈鳞癌和间皮瘤中的其他Ⅲ期试验仍将继续。 几乎同时，恒瑞医药一款代号为SHR-8203的生物药进入临床视野。根据公开登记信息，这是一项针对晚期实体瘤的Ⅰ/Ⅱ期研究。由于试验设计多次涉及出血、高血压及免疫相关风险，且设置了较宽的剂量探索范围，业界推测它可能是一款同时覆盖免疫检查点和VEGF的多特异性抗体。 这一判断并非没有依据。2026年AACR年会上，恒瑞已经公布一款PD-1/CTLA-4/VEGF三特异性抗体。该分子保留PD-1和VEGF阻断活性，同时将CTLA-4设计为PD-1依赖性阻断：只有在PD-1和CTLA-4共同表达的细胞环境中，其CTLA-4活性才会明显增强，以减少外周系统性CTLA-4抑制带来的免疫毒性。 不过，截至目前，恒瑞尚未正式确认SHR-8203就是AACR披露的三抗。 阿斯利康双抗Ⅲ期失利，恒瑞却开始向三抗推进，看似方向相反，实际上共同反映了下一代肿瘤免疫治疗正在经历的变化：简单增加一条免疫检查点通路已经不够，企业开始尝试把免疫激活、抗血管生成和肿瘤微环境调节整合进一个分子。 这也让已经获得人体概念验证的基石药业CS2009（PD-1/VEGF/CTLA-4三抗），重新进入BD视野。 01 双抗失败，给三抗提出了更高要求 Volrustomig的失败不能简单理解为PD-1/CTLA-4机制失效。 PD-1与CTLA-4联合已经在黑色素瘤、肾癌、肝癌和部分肺癌场景中证明临床价值。问题在于，CTLA-4阻断的治疗窗口较窄，增强T细胞启动和克隆扩增的同时，也容易带来结肠炎、肝炎和内分泌毒性。 Volrustomig通过一个分子同时结合PD-1和CTLA-4，希望提高肿瘤局部协同并降低全身毒性。eVOLVE-Lung02没有发现新的安全性问题，却仍无法在PD-L1阴性人群中击败帕博利珠单抗联合化疗，说明在PD-1强势瘤种上做出疗效差异性还是非常难的。 PD-1/VEGF/CTLA-4三抗试图进一步补上肿瘤微环境这一环节。PD-1负责恢复已经耗竭的效应T细胞，CTLA-4促进初始T细胞激活和克隆扩增，VEGF阻断则改善异常血管和免疫抑制环境，帮助免疫细胞进入肿瘤。 但三抗不等于三种机制简单叠加。它必须同时解决CTLA-4相关免疫毒性，以及高血压、蛋白尿和出血等VEGF相关风险，并最终证明这种机制整合能够转化为更持久的PFS和OS获益。 因此，阿斯利康的失败不是三抗胜出的证据，反而提高了三抗未来必须跨越的标准。 02 恒瑞为何在此时加码 恒瑞对三抗的布局并非从零开始。 公司此前已经推进PD-1/VEGF双抗SHR-4610，也拥有PD-1、CTLA-4和抗血管生成药物的长期研发积累。从双抗继续迭代至三抗，可以复用既有的抗体发现、临床开发和适应症资源。 更重要的背景是，PD-1/VEGF双抗已经完成一轮密集交易： 默沙东以5.88亿美元首付款引进礼新医药LM-299； 辉瑞以12.5亿美元首付款引进三生制药SSGJ-707； BMS与BioNTech围绕BNT327达成15亿美元首付款、另加20亿美元非或有付款的合作； 艾伯维以6.5亿美元首付款引进荣昌生物RC148。 这些交易证明，MNC愿意为可能替代第一代PD-1的下一代I/O骨架支付高额对价。但随着优质PD-1/VEGF资产陆续被锁定，仍未完成布局的药企如果继续购买相似双抗，很难建立明显差异。 在PD-1和VEGF基础上加入CTLA-4，正是恒瑞尝试进入下一轮竞争的方式。它既可以作为自主全球开发资产，也可以在获得初步人体数据后保留海外授权的可能。当然，也是本号的自行推断。但从近年来恒瑞逐步熟稔全球BD流程，这种推断还是有合理性的。 03 BD资金已经开始进入三抗 相比恒瑞内部研发，百济神州与华辉安健的交易提供了更直接的BD信号。 2026年4月，百济就PD-1/VEGF-A/CTLA-4三抗HH160获得全球独家选择权。百济支付2000万美元首付款；若行使选择权，还需支付1亿美元行权款，另设最高3.74亿美元开发及监管里程碑和15.3亿美元销售里程碑，潜在总金额超过20亿美元。 2026年6月，药物临床试验登记与信息公示平台显示，华辉安健登记了HH160的I期临床试验（登记号CTR20262532）。 这不是一次性买断，而是典型的早期资产风险分段。百济先以较低成本获得优先控制权，再根据Ⅰ期人体数据决定是否继续投入。 交易的意义并不在于20亿美元的名义总额，而在于HH160当时主要依据仍是临床前数据。百济愿意在人体数据尚未成熟时提前占位，说明PD-1/VEGF/CTLA-4三抗已经进入全球药企的早期项目筛选范围。 不过，目前只有一笔代表性交易，尚不足以断言三抗会立即复制PD-1/VEGF双抗的BD热潮。 MNC真正愿意为三抗支付较高首付款，仍需看到三项证据：人体疗效可以重复，安全性支持长期及联合给药，全球注册路径足够清晰。 这正是CS2009相较多数同靶点竞品的主要优势。 04 CS2009的BD价值来自临床进度及疗效和安全性数据的持续披露 截至ASCO 2026，CS2009全球Ⅰ/Ⅱ期研究已在中国和澳大利亚入组近300例患者，美国FDA也已批准其开展Ⅱ期临床。与多数仍处于临床前或刚进入Ⅰ期的同靶点三抗相比，CS2009已经形成相对完整的人体安全性、药效学和多瘤种疗效数据。 安全性方面，Ⅰ期剂量递增研究共纳入118例经多线治疗的晚期实体瘤患者，其中50.8%既往接受过免疫治疗，45.8%接受过抗血管生成治疗。研究覆盖1—45 mg/kg六个剂量水平，未观察到剂量限制性毒性，最大耐受剂量也未达到。 ≥3级治疗相关不良事件发生率为24.6%，≥3级免疫相关不良事件发生率为12.7%，可能与抗VEGF相关的≥3级不良事件发生率为5.1%；输注相关反应发生率为4.2%，且均为1—2级。 对于一款同时整合PD-1、CTLA-4和VEGF三种机制的药物，这组数据的意义在于，目前尚未观察到明显的毒性叠加。尤其是CTLA-4和VEGF通常是此类联合方案中最容易限制持续用药的两个环节，而CS2009现阶段显示出相对可控的免疫及抗血管生成相关毒性，为长期给药以及后续联合化疗、ADC提供了基础。 疗效方面，CS2009已经在三类具有不同临床意义的人群中观察到信号： 一线PD-L1 TPS≥50% NSCLC中，可评估患者接受CS2009单药治疗，ORR为81.3%，DCR为100%；鳞癌和非鳞癌患者的ORR分别为87.5%和75.0%，初步显示疗效并不局限于单一组织学亚型。 在既往接受免疫治疗联合含铂化疗后进展的NSCLC患者中，CS2009单药ORR为30.8%，DCR为84.6%。在缺少成熟标准治疗、免疫再挑战疗效通常有限的人群中，这一单药活性尤其值得关注。 在后线pMMR/MSS转移性结直肠癌中，可评估患者的ORR为25.0%，DCR为87.5%。CS2009还在软组织肉瘤和非透明细胞肾癌中分别取得33.3%的ORR，进一步支持其在传统免疫低反应肿瘤中的潜力。 CS2009已经在一线大瘤种、既往免疫治疗耐药人群以及MSS结直肠癌等冷肿瘤中连续观察到疗效信号，同时在118例患者中初步建立了可支持长期和联合用药的安全窗口。 这意味着，CS2009已经从机制验证进入临床概念验证阶段。与仍在依靠临床前模型说明三靶协同的竞品相比，其PD-1、CTLA-4和VEGF三种功能不仅在药效学层面得到验证，也开始表现为可观察的肿瘤缓解和疾病控制。 从BD角度看，MNC购买临床资产，本质上也在购买已经完成的试错过程和开发时间。CS2009现有数据可以帮助潜在合作方缩短剂量探索、人体机制验证和早期适应症筛选过程，并直接参与全球注册研究设计。这也是其相较刚进入临床的恒瑞三抗和HH160等产品，现阶段最具现实意义的先发优势。 基石计划于2026年底前启动首项全球Ⅲ期MRCT，并拟与FDA讨论一线NSCLC联合化疗对照帕博利珠单抗联合化疗，以及一线结直肠癌联合化疗对照贝伐珠单抗联合化疗的注册方案。公司同时披露，正在与多家跨国药企就三抗设计、安全性、肺癌及结直肠癌数据和全球注册路径进行深入讨论。 这并不意味着BD已经接近落地，但CS2009已经具备进入实质性交易评估的核心条件：差异化机制获得人体数据支持，安全性初步允许长期及联合给药，多适应症信号具有扩展潜力，全球Ⅲ期路径也在逐渐形成。接下来的关键，是扩大样本后能否维持当前疗效，以及早期高ORR能否进一步转化为持久的DOR、PFS乃至OS获益。 05 哪些MNC可能成为潜在合作方 以下判断基于各家现有管线、肿瘤业务重点和组合开发需求，并非已有交易消息。 其中，罗氏和GSK的业务契合度相对更高。 罗氏已经用Tecentriq联合Avastin建立了PD-L1与VEGF联合治疗体系，理解这一组合的临床价值，也拥有肺癌、肝癌和结直肠癌全球开发网络。CS2009若能证明CTLA-4模块带来额外获益，能够直接承接罗氏既有经验。 GSK则属于存在明显管线缺口的潜在买方。Jemperli已经成为其I/O基础药，但公司尚无领先的PD-1/VEGF双抗或三抗。2026年，GSK以106亿美元收购Nuvalent，明确从妇科和血液肿瘤向肺癌、胃肠道肿瘤及其他实体瘤扩张；其B7-H3 ADC Ris-Rez也已经进入Ⅲ期。CS2009既可以补充下一代I/O骨架，也能够承担ADC联合用药角色。 阿斯利康同样具有较高的技术和管线契合度，但存在两种相反可能：Volrustomig失败可能促使其寻找加入VEGF的新方案，也可能使其暂时降低对PD-1/CTLA-4相关资产的风险偏好。因此，它是最有话题性、却不是确定性最高的潜在买家。 相较之下，默沙东、辉瑞、BMS、艾伯维短期内再次引进CS2009的可能性未必最高。它们已经分别重金押注LM-299、SSGJ-707、BNT327和RC148，正在投入大量资金推进全球临床，继续购买机制高度重叠的三抗可能造成内部竞争。百济也已经通过HH160完成提前占位。 06 总结与展望 阿斯利康双抗Ⅲ期研究终止，提高了下一代I/O药物的临床验证标准；恒瑞布局三抗、百济提前锁定HH160，则表明PD-1/VEGF/CTLA-4已经进入头部药企的研发和BD视野。 相较多数仍处于临床前或Ⅰ期的同靶点产品，CS2009已形成近300例患者的临床数据，并开始筹备全球Ⅲ期研究。现阶段也是较合适的合作窗口：MNC可以提前参与适应症选择、试验设计和全球注册，基石则可借助合作分担Ⅲ期投入。交易形式可能包括海外权益授权、全球共同开发或分阶段选择权合作。 后续价值仍取决于数据本身，包括高ORR能否转化为持续的DOR和PFS，肺癌及MSS结直肠癌信号能否在扩大样本后重复，联合化疗后的安全性是否可控，以及Ⅲ期方案能否获得监管认可。 基石计划于8月下旬更新临床数据，并在四季度就肺癌和结直肠癌Ⅲ期方案与FDA沟通。如果后续数据继续验证疗效持续性和安全窗口，CS2009进入MNC实质性合作或全球权益交易的可能性将进一步提高。 风险提示： 本文仅为医药产业观察与信息整理，不构成任何投资建议。文中涉及上市公司及相关产品信息，仅用于行业分析，不代表对任何证券、产品或治疗方案的推荐。医药研发和资本市场均存在不确定性，请读者独立判断并注意风险。 ★

MNC仍在全球扫货创新资产，但BD价格与研发优先级之间并不画等号。大药企想留下是有机会成为BIC的赢家。 撰文｜Kathy 艾伯维没有让荣昌等太久。 拿下RC148半年后，8月10日，艾伯维在ClinicalTrials.gov登记了RC148(ABBV-1480)的全球III期试验（NCT07756645）。 今年初，艾伯维与荣昌生物宣布达成独家许可协议。艾伯维以6.5亿美元首付款获得RC148大中华区以外的开发、生产和商业化权益，荣昌生物还可获得最高49.5亿美元开发、监管和商业化里程碑，交易潜在总额达到56亿美元。 交易发生时，RC148正在多个实体瘤中进行单药及联合治疗开发，艾伯维曾提到，RC148此前与ADC联用已经显示初步抗肿瘤活性，并提出未来将探索其与自身ADC资产的联合潜力。 这似乎是中国创新药对外BD授权最熟悉的叙事：被全球大药企看中，完成高额交易，然后进入全球开发体系。 但并不是所有BD项目，都能享受到如艾伯维般的“速度与激情”，有的迟迟没有进入大规模后期研究，更有甚者，即便已经获得积极临床数据，仍然被大药企主动踩下刹车。 进入2026年，BD授权正在出现一条分界线：完成一次BD交易只代表一款创新药通过了第一次筛选。真正决定它能否成为在全球有竞争力产品的第二轮“面试”，在交易后才刚刚开启。 MNC的“复试” PD-(L)1/VEGF可能是观察这种差异最直观的一条赛道。 过去两年，来自中国的PD-(L)1/VEGF双抗几乎被全球药企集体“扫货”。 2024年11月，默沙东以5.88亿美元首付款拿下礼新医药LM-299的全球独家开发、生产和商业化权益，潜在里程碑最高27亿美元，当时LM-299刚刚进入中国I期临床。 半年后，辉瑞给出的筹码更高。 2025年5月，辉瑞以12.5亿美元首付款、最高48亿美元里程碑获得三生制药SSGJ-707中国以外全球权益，并约定交易完成后向三生制药进行1亿美元股权投资。彼时，SSGJ-707已经在中国开展NSCLC、转移性结直肠癌和妇科肿瘤等多项研究，并准备启动III期。 BioNTech的选择更加彻底。 它最初于2023年获得普米斯BNT327大中华区以外权益，随后在2024年11月直接收购普米斯，由此取得BNT327完整全球权益。BioNTech当时给出的定位也非常明确：希望BNT327有机会超越传统免疫检查点抑制剂，并成为多个肿瘤适应证新的治疗标准。 再到2026年1月，艾伯维拿下荣昌的RC148。 看起来，这是四家全球药企面对同一技术方向做出的相似选择。但交易之后，四款资产并没有沿着相同的速度向前走。 三生制药的SSGJ-707进入辉瑞体系后，重新编号为PF-08634404并迅速扩张后期开发版图。在辉瑞当前的肿瘤战略中，小分子、ADC和多特异性免疫治疗被列为三大核心机制。目前由辉瑞作为申办方的Symbiotic系列研究中，PF-08634404已经进入包括转移性结直肠癌在内的III期临床；在肺癌领域，辉瑞也已启动比较PF-08634404联合化疗与现行标准治疗的后期研究。 BioNTech对BNT327的投入则更重。 收购普米斯时，BioNTech明确表示，希望把BNT327成为一个可以与多种其他疗法组合的核心基础药物，与mRNA肿瘤疫苗、靶向药、免疫调节剂以及ADC进行组合开发。彼时已经有超过700名患者接受BNT327治疗，并规划多项注册性研究。到2025年6月，BNT327又获得BMS下注。双方围绕这款资产建立全球共同开发和商业化合作，BNT327随后进入多项III期研究，其中包括肺癌项目。 这三款PD-(L)1/VEGF双抗资产进入MNC阵营后，以后，都快速融入了MNC自身研发体系之中。 但也并非所有交易都展现出这样的趋势。 默沙东2024年底拿下LM-299后，直到2025年7月完成技术转移，并为此向礼新支付3亿美元。 今年4月，MK-2010（LM-299）在AACR首次公布临床数据。来自I/II期研究的结果显示，其在既往未经免疫治疗和免疫治疗耐药NSCLC患者中已经观察到初步抗肿瘤活性，但研究目前仍处在I/II期阶段。公开登记研究也仍以剂量递增和剂量扩展为主。 这并不能得出“默沙东不看好LM-299”的结论。只是LM-299的研发进度为什么慢？有分析认为，LM-299并没有被快速推进的原因在于，对默沙东来说，没那么急。默沙东手握K药，昔日全球药王，每年200多亿美元的销售额。 早在交易达成之初，市场就一度将LM-299视为默沙东后K药时代的潜在布局之一。与缺乏自身PD-(L)1重磅产品的玩家不同，默沙东布局PD-1/VEGF双抗，既是对下一代IO路线的押注，也带着K药专利悬崖和同类竞争的防御姿态。美股分析师将这场交易视为默沙东应对PD-1/VEGF竞争的一种“保险”又或者说是K药专利到期之后的备选方案之一。 四款同样来自中国的双抗资产摆在一起时，至少说明了一件事：BD交易金额与后续研发投入的优先级并不能画等号。 甚至，即使是一条跑得快的管线也可能会被抛弃，就像赛诺菲宣布停止amlitelimab在中重度特应性皮炎中的临床开发，并不再寻求这一适应证的全球监管申报。又或者是如罗氏决定终止acmopatide（CT-868）的开发。 MNC对研发管线优先级的遴选正在告诉市场：即使做到III期、依然保持临床应答的药，可以因为相对于标准治疗不够强而退出；一个获得积极开发结果的项目，也可以因为公司内部出现更好的选择而失去资源。 为什么会出现这种变化？ 推荐阅读  *1亿首付款，到手先没3000万：创新药BD的钱，都去哪了？ *“一哥”也被跨国大药企“鸽”？NewCo狂热背后，中国创新药出海三大真相 只想要“赢家” MNC对管线进行“二次筛选”并不是因为管线足够多、不需要BD了。恰恰相反，它们还在扩大外部创新的入口。 就拿与中国资产相关的交易来说，MNC与中国创新之间，已经由单一管线资产逐渐演变到越来越多的平台深度合作。今年5月，辉瑞与信达生物达成覆盖12个肿瘤项目的全球战略合作。其中，辉瑞获得4个项目的全球独家许可、4个项目的大中华区外独家许可，另有4个项目由双方全球共同开发。信达将利用自身早期研发和临床能力把相关项目推进至I期，此后由辉瑞主导后续全球开发，其中共同开发项目由双方分担研发投入。交易首付款6.5亿美元，里程碑最高98.5亿美元。 同月，BMS与恒瑞医药达成覆盖13个项目的合作，包括4个恒瑞肿瘤/血液资产、4个BMS免疫资产以及5个双方共同发现项目，潜在总价值最高约152亿美元。 不论是中国资产还是美股Biotech的管线，大药企们“买得更多”，并不意味着准备把买来的每一个项目都做到底。当手里的“牌”越来越多，但出牌的“次数”有限时，筛选开始变得越来越重要。 第一次筛选发生在BD之前。MNC要判断一个项目的数据好不好、靶点有没有价值、市场够不够大，最终决定要不要签下它。 第二次筛选则发生在交易之后。随着临床不断向前推进，在成本控制与不断被提及的“聚焦”的战略下，MNC还会反复判断：这个项目还值得继续投钱吗？需不需要及时止损。 过去，补管线是MNC对外BD最常见的逻辑之一，一个新靶点、新技术、一个内部缺少的治疗领域，只要有不错的临床前或早期数据，就有可能具有重要的战略价值。如今，这个需求没有消失，但随着外部可选资产越来越多、热门赛道竞争越来越快，MNC对后续资源投入的判断多了一层：能不能更快地以BIC的潜力进入商业化。 这也意味着，MNC寻找资产以及后续开发的标准与优先级正在发生变化。 它们当然仍然需要创新机制，也仍然会购买早期项目，但对于真正需要投入全球III期、注册和商业化资源的核心资产，仅仅证明自身是“有疗效”的，已经越来越不够了。这些资产还必须回答一个问题：在可预见的未来，有没有机会成为同类最佳的那一个？ 当竞争对手的数据可能更好，原本领先的项目可能慢了下来，标准治疗可能发生改变；甚至同一家公司的管线里，也可能突然出现一个更好的候选药。这时候当初值得买的项目，就不一定还值得继续做了。 所以，对一款BD资产的要求，越来越集中在两个问题上：能不能跑得足够快？以及跑到商业化终点线还有没有机会成为BIC？ 前一个问题决定的是时间。创新药竞争越来越快，尤其是双抗、ADC、减重药这些热门赛道，起步晚了、跑得慢了，面对的可能就是完全不同的市场。临床开发效率，是中国创新药近年来获得海外BD认可的重要优势之一。 但“快”只能帮助一个项目更早进入MNC的视野，却不能保证它最终留下来。对于MNC来说，今天花钱买下这款药以后，三年、五年之后真正走到市场时它还有没有可能是同类里最好的产品之一？ 放到PD-(L)1/VEGF的竞争中，就更加明显。这个赛道不缺玩家，辉瑞、BioNTech、艾伯维无论再怎么迅速推进也不能抢到第一的位次，它们真正下注的是这些项目能不能利用已有的临床数据和开发速度，尽快进入后期，又能不能在未来与自身管线中的药物联合，最终与已经建立优势的产品竞争。 一审| 石宛佳 二审| 李芳晨 三审| 李静芝