BGB-53038

点击蓝字 关注我们 |  不追时效，只做药厂内部深度审视 时事 点评 药厂门口播客 胰腺癌生存期翻倍，RMC-6236背后的“分子胶”从哪里来？ Revolution Medicines 一颗“不太像KRAS抑制剂”的 KRAS 抑制剂 如果只看化学结构，RMC-6236 并不像人们熟悉的 KRAS 抑制剂。它是一个结构复杂的大环分子，没有经典 KRAS G12C 抑制剂中常见的共价反应基团（covalent warhead）。它的作用还需要另一个看似与 RAS 无关的蛋白，亲环素A（cyclophilin A，CypA，由 PPIA 编码）参与。 RMC-6236 首先与 CypA 结合，形成的二元复合物随后识别处于 GTP 结合态的 RAS，即 RAS(ON)。最终的结合界面由 CypA、RMC-6236 和 RAS 三者共同构成。 RMC-6236 为什么会采用这样的设计？这条研发路径要从 Revolution Medicines 与 Warp Drive Bio 讲起。 图1 常见KRAS 抑制剂结构 RVMD 遇到 Warp Drive Bio 2018 年以前，RVMD 已经围绕 RAS 信号通路开展药物研发，但当时的主要项目并非直接抑制 RAS，而是靶向其上游调控蛋白 SHP2，代表性分子包括 RMC-4550。同期，Novartis、RVMD 等多家公司都在推进 SHP2 抑制剂。 2018 年 10 月，RVMD 收购了位于美国马萨诸塞州剑桥市的 Warp Drive Bio。一个月后的 EORTC-NCI-AACR Symposium 上，Warp Drive Bio 在一张poster中展示了 WDB178，一种靶向 KRAS G12C 的化合物（图2）。此时，作者单位中的 Warp Drive Bio 已经标注为 “a subsidiary of Revolution Medicines”。 WDB178 与当时主流的 KRAS G12C 抑制剂有一个明显区别。早期 KRAS G12C 抑制剂主要结合 GDP 结合态的 KRAS，即 KRAS(OFF)；Warp Drive Bio 的研究则尝试直接靶向 GTP 结合态的活性 KRAS，即 KRAS(ON)。此后几年，直接抑制 RAS(ON) 逐渐成为 RVMD RAS 管线的重要技术方向。 图2 RVMD 与 WDB, EORTC-NCI-AACR Symposium，2018） SMART：借用一个蛋白的表面去识别另一个蛋白 Warp Drive Bio 当时拥有一个名为 SMART 的技术平台，全称 Small Molecule-Assisted Receptor Targeting（小分子辅助靶向受体，图3上）。理解 SMART，可以从经典天然产物的作用方式谈起。 图3 SMAR，及晶体结构 （Shigdel et al, PNAS, 2020） 雷帕霉素（rapamycin）、他克莫司（tacrolimus，FK506）和环孢素A（cyclosporin A，CsA）等天然产物，可以先与细胞内的亲免素（immunophilin）结合，再由形成的复合物识别其他蛋白。以 FK506 为例，它首先结合 FK506 结合蛋白12（FK506-binding protein 12，FKBP12）。小分子的加入重塑了 FKBP12 可用于分子识别的表面，形成的 FKBP12–FK506 复合物随后可以识别并结合钙调神经磷酸酶（calcineurin）。 在 SMART 的表述中，这类先与小分子结合、随后参与靶蛋白识别的蛋白被称为呈递蛋白（presenter protein）。于是，药物作用体系从传统的：药物 + 靶蛋白，扩展为：呈递蛋白 + 药物 + 靶蛋白 小分子参与构建一个新的蛋白–蛋白相互作用界面，并稳定原本较弱甚至不存在的蛋白相互作用。这也是现在广泛讨论的 Molecular Glue (分子胶)。Warp Drive Bio 的研究人员 Uddhav Shigdel 等人在 2020 年的 PNAS 论文中报道了一个很有代表性的例子， WDB002。 WDB002 首先结合 FKBP12。形成二元复合物后，WDB002 朝外暴露的结构与 FKBP12 表面的氨基酸共同构成新的识别界面，进一步结合 CEP250，最终形成 FKBP12–WDB002–CEP250 三元复合物（图3下）。值得注意的是，CEP250 被识别的区域是一个缺少传统小分子结合口袋的 coiled-coil domain。WDB002 并不需要独立、高亲和力地结合 CEP250，而是利用 FKBP12 和小分子共同形成的新表面完成识别。 从 CEP250 到 KRAS 如果只看 WDB002 的论文，很容易产生另一个问题：CEP250 与 KRAS 相距甚远，这套方法后来是如何转向 KRAS 的？ 论文没有完整记录这段研发过程，但 Warp Drive Bio 较早申请的一系列专利提供了更多线索。 在相关专利中，研究人员系统考察了不同呈递蛋白、小分子和靶蛋白的组合。呈递蛋白既包括 FKBP 家族，也包括 Cyclophilin 家族；靶蛋白列表中已经出现 KRAS。其中一个实验获得了 KRAS–Compound 1–FKBP12 三元复合物的晶体结构(图4 下)。 图4 Warp Drive Bio 相关专利中的三元复合物 这个结构提供了一个重要线索：Compound 1 与 KRAS 的直接接触面积并不大，其大部分埋藏表面积来自与 FKBP12 的接触。与此同时，Compound 1 的结合促进了 KRAS 与 FKBP12 之间新的蛋白–蛋白相互作用，进一步稳定三元复合物。 这类结果说明，对于缺少理想结合口袋的靶蛋白，小分子本身未必需要首先获得很高的靶蛋白亲和力。选择合适的呈递蛋白后，可以让“呈递蛋白–小分子”共同形成的复合表面参与靶蛋白识别。 2019 年 ACS Spring Meeting 的一次oral talk进一步展示了这一平台的探索过程。从公开资料可以看到，研究团队先后考察了 FKBP12–CEP250、CypA–ERK、FKBP12–KRAS 和 CypA–KRAS 等不同组合（图5）。这些尝试也反映出 SMART 在早期并未固定使用某一种呈递蛋白或某一个靶点，而是在寻找能够形成稳定三元复合物的组合。 图5 ACS Spring 2019 报告中的 SMART 平台探索 除可检索的文献外，当时研究人员的一些公开讨论也提供了关于这一技术路线的补充线索。Cyclophilin、FKBP 等 immunophilin，以及它们与天然产物形成复合物后产生新的蛋白识别界面，是这一时期反复出现的研究主题。(图6中的CypA-cyclosporine analog complex对应图3的FKBP12-WDB002， coiled coil protein对应CEP250）。 图6 相关讨论 从 FKBP12 转向 Cyclophilin A 在后来的 RAS 项目中，最终承担呈递蛋白角色的是亲环素A（CypA）。Warp Drive Bio 的早期专利已经同时探索了 FKBP12、Cyclophilin 等不同呈递蛋白。后续结构研究显示，CypA 的表面性质与 KRAS 的效应蛋白结合界面（effector-binding surface）具有较好的互补性，可以支持稳定的 CypA–小分子–KRAS 三元复合物；相较之下，FKBP12 在这一界面上的互补性较弱（图7）。 图7 CypA 与 FKBP12 表面性质比较（Science, 2023） 三元复合物形成后，CypA 与 RAS(ON) 之间产生广泛的蛋白–蛋白接触，小分子位于两种蛋白形成的界面中，参与稳定整个复合物。CypA 同时也是细胞内丰度较高的蛋白，为利用其表面构建新的药物结合界面提供了一个现实条件。 图8 CypA是细胞内丰度较高的蛋白（Science, 2023） 确定呈递蛋白后，下一个药物化学问题随之出现：从哪里获得能够稳定结合 CypA 的化学起点？ Sanglifehrin A 提供了化学起点 这个起点来自天然产物 Sanglifehrin A。它能够高亲和力结合 CypA。RVMD 后续发表的研究表明，RMC-4998、RMC-6291 等 RAS(ON) 三元复合物抑制剂的设计源自 Sanglifehrin A。 药物设计无需保留完整的 Sanglifehrin A。研究人员利用其中能够有效结合 CypA 的结构特征，在此基础上继续优化朝向 RAS 的分子区域。 由此，CypA 一侧提供相对稳定的结合基础，后续药物化学优化则可以进一步调节 RAS 一侧以及三元复合物整体的相互作用。 图9 Sanglifehrin A 及相关化学设计（AACR, 2022） 随着结构不断优化，小分子首先与 CypA 形成二元复合物，随后识别 GTP 结合态的 RAS。RAS 与 CypA 之间进一步形成蛋白–蛋白相互作用，共同稳定三元复合物。 最终的药物结合口袋并不完整存在于任何一个单独蛋白上，而是在 CypA 与 RAS 接触后形成一个复合结合口袋（composite binding pocket）。小分子位于这一界面，同时与两种蛋白发生相互作用。 图10 RAS(ON) 三元复合物抑制剂的结构优化（AACR, 2023） 直接靶向 KRAS(ON) 这种结合方式也使RVMD的 RAS 抑制剂与第一代 KRAS G12C 抑制剂形成明显区别。Sotorasib、adagrasib 等第一代 KRAS G12C 抑制剂主要利用 Switch-II 口袋（Switch-II pocket，S-IIP），优先结合 GDP 结合态的 KRAS，即 KRAS(OFF)。RAS(ON) 三元复合物抑制剂则可以识别处于 GTP 结合态的活性 RAS。 三元复合物形成后，CypA 覆盖 RAS 与 RAF 等效应蛋白（effector protein）相互作用的界面，从空间上阻碍下游效应蛋白结合，进而抑制 RAS–RAF–MEK–ERK 信号传导。 在这一体系中，小分子既提供结合能，也负责招募 CypA 并组织新的蛋白–蛋白界面；CypA 则进一步参与 RAS 识别以及对效应蛋白结合的空间阻断。 图11 RMC-6291 作用机制（J. Med. Chem., 2025） 从 G12C 扩展到多种 RAS 突变 KRAS G12C 在药物化学上有一个特殊条件：这一突变引入了可供共价修饰的半胱氨酸（cysteine）。RMC-4998 和 RMC-6291 均利用这一半胱氨酸形成共价键，从而获得 KRAS G12C 突变选择性。 G12C 只覆盖 RAS 驱动肿瘤的一部分。在胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）中，G12D、G12V 和 G12R 等 KRAS 突变更为常见，也缺少 G12C 提供的天然共价反应位点。 RVMD随后开始探索不依赖 G12C 共价结合的三元复合物抑制剂。这类分子更多依靠 CypA、小分子和 RAS 共同形成的复合界面获得结合能力。RMC-7977 是这一方向的重要临床前工具化合物，在相关研究基础上继续进行药物化学优化，最终产生了 RMC-6236，即 daraxonrasib。 RMC-6236 是一种非共价、RAS(ON) 多选择性（multi-selective）三元复合物抑制剂。2025 年发表的药物化学研究显示，其构效关系（structure–activity relationship，SAR）优化着重利用不同 RAS 突变体及野生型 RAS 之间较为保守的结构特征，从而获得对多种 RAS(ON) 蛋白的活性。由此，早期应用于 KRAS G12C 的呈递蛋白策略进一步扩展到更广的 RAS 突变谱。 图12 RMC-6236 （J. Med. Chem., 2025） RMC-6236 的临床进展也使广谱 KRAS/RAS 抑制受到关注。2026 年公布的 RASolute 302 III 期研究中，在既往接受过治疗的转移性 PDAC 患者中，daraxonrasib 组中位总生存期（overall survival，OS）为 13.2 个月，对照化疗组约为 6.6–6.7 个月。 与此同时，多家公司已经将不同类型的 pan-KRAS 或 pan-RAS 抑制剂推进临床（图13）。 图13 代表性pan-KRAS 或 pan-RAS 抑制剂 这些项目虽然都追求扩大 KRAS/RAS 突变覆盖范围，但采取的化学策略并不相同。BBO-11818、ALTA3263、ERAS-4001 等试图直接覆盖 KRAS 的多个突变，并同时作用于 ON/OFF 状态；Revolution Medicines 则通过 CypA 构建三复合物，直接识别 RAS(ON)。Erasca 的 ERAS-0015同样是 pan-RAS molecular glue。目前已经进入 I 期临床。 尾声 回看这段研发过程，RMC-6236 并不是从一个传统的 KRAS binding pocket 出发得到的分子。早期天然产物研究提供了 presenter-based molecular recognition 的基础；Warp Drive Bio 将这一概念发展为 SMART 平台，并逐渐探索 FKBP、Cyclophilin 与不同靶蛋白之间的三复合物；随后，KRAS 被纳入这一体系，CypA 成为 RAS(ON) 项目的 presenter protein，Sanglifehrin A 则提供了重要的化学起点。经过后续结构生物学和药物化学优化，这条路线逐渐形成 RMC-6291、RMC-9805、RMC-5127 和 RMC-6236 等不同类型的 RAS(ON) 抑制剂。 当年参与 Warp Drive Bio 和 RVMD 早期研究的人员如今已经进入不同的公司和研究机构（图14）。这批围绕 presenter protein、天然产物和 induced protein–protein interaction 积累起来的经验，后续会如何进入新的药物发现项目，仍然值得继续关注。 图14 相关研究人员的后续职业去向（Shigdel et al, PNAS, 2020） Daniel 有话药说 RMC-6236 的成功，对整个 Pan-RAS / Pan-KRAS 赛道的影响，远远不只是“多了一个好药”。它实际上重新定义了这个赛道的研发门槛。 Daraxonrasib（RMC-6236）不是传统意义上的“Pan-KRAS抑制剂”，更准确地说，它是 RAS(ON) multi-selective tri-complex inhibitor。它先结合 Cyclophilin A，再与活化状态的 RAS(ON) 形成三元复合物，阻断 RAS 与下游效应蛋白结合；其覆盖范围不局限于某一个 KRAS 突变。 1. RMC-6236首先证明了一件事：RAS不一定要一个突变一个突变地打 KRAS 靶向药最早的成功路径，本质上是 mutation-specific.每开发一个分子，只覆盖一个相对有限的患者亚群。而 RMC-6236 带来的概念变化是：为什么一定要一个突变配一个药？能不能直接攻击不同突变共同依赖的RAS活化状态？RMC-6236直接针对GTP结合的RAS(ON)，并且能够作用于多个RAS变体。 2. 大量Pan-KRAS项目变得更危险 这就是百济 BGB-53038 这类项目面临的核心问题。假设一家公司的Pan-KRAS进入I期，临床前数据很好，甚至早期临床出现30%甚至40%的ORR。放在三年前，可能已经足够令人兴奋。但是RMC-6236之后，投资人和药企BD首先会问：如果同样覆盖G12D、G12V、G12C等主要KRAS突变，你相对于RMC-6236有什么优势？ 是效果更好，安全窗更宽，还是CNS penetration更好？如果这些问题都回答不了，那项目被砍就很容易了。 3. 下一代竞争的方向 Pan不是越广越好。一个药如果同时压制KRAS、NRAS、HRAS，以及WT RAS，理论覆盖患者更多，但同时也可能带来更大的正常组织毒性。 所以未来真正的竞争核心可能变成：Breadth × Depth × Therapeutic Window 也就是：覆盖够不够广 × RAS抑制够不够深 × 安全窗够不够宽。这会让后来者开始在很多细节上做差异化，比如更好的突变/野生型选择性、更平稳PK、更少皮疹和胃肠道毒性、更好的脑穿透、更强的持续靶点抑制，以及更好的联合治疗能力。 4. Daraxonrasib 的下一步 这是我认为整个赛道最值得关注的地方。如果RMC-6236最终只是一个：二线胰腺癌药物。那它已经很成功。 但RAS突变并不只存在于胰腺癌。RAS驱动广泛存在于肺癌、结直肠癌等多种实体瘤，而RMC-6236本身的设计就是针对多个RAS变体。 因此真正的大挑战是：RAS(ON) multi-selective能不能从一个药，变成一个新的肿瘤治疗backbone？比如： RAS inhibitor + 化疗 RAS inhibitor + EGFR RAS inhibitor + IO RAS inhibitor + SHP2/SOS1 RAS inhibitor + ADC 这样就从二线向一线 → 辅助治疗 演变递进了。我们拭目以待！ 撰稿: Jake, Daniel有话药说 排版编辑: Jake, Dan 校对: Sophie, 大树, Mia, Dan, Jay 版权归药厂门口播客所有 🎧 《药厂门口》播客内容联动等你来 在《药厂门口》，我们希望把行业新闻变成真实的讨论。 每月发布4篇行业新闻解读，并从中选择讨论最多的一篇，在播客中继续深聊。 如果你对这条新闻有自己的看法，欢迎留言分享。 也许下一期节目，就会从你的问题开始。 🎧 扫码，一键直达所有平台收听《药厂门口》 求点赞 求分享 求喜欢