A 12 Week Double-blind, Randomized, Placebo-controlled Trial to Investigate Efficacy, Safety and Pharmacokinetics of BIRB 796 BS Tablets at Doses of 50 and 70 mg Administered Twice a Day in Patients With Active Rheumatoid Arthritis Who Have Failed at Least One DMARD

Study to determine the efficacy (including American College of Rheumatology (ACR) 20 response rate), safety, and pharmacokinetics of BIRB 796 BS as monotherapy in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis who have failed at least one disease modifying antirheumatic drug (DMARD)

开始日期2003-05-01

申办/合作机构

Boehringer Ingelheim GmbH

NCT02211885

/ Completed临床1期

A Phase I Single Oral Dose (100 mg) Trial to Characterize the Excretion Balance of 14c-radiolabeled BIRB 796 BS and to Determine Its Metabolites in Normal Male Subjects

Study to characterize the pharmacokinetics of 14C-radiolabeled BIRB 796 BS and its metabolites including excretion and mass balance of parent compound and radioactivity; to isolate, identify and quantify major radiolabeled metabolites of BIRB 796 in plasma, urine and feces

开始日期2002-10-01

申办/合作机构

Boehringer Ingelheim GmbH

NCT02211144

/ Completed临床1期

Safety and Pharmacokinetics of BIRB 796 BS Tablets Administered Twice Daily Orally (Total Daily Dose 90, 120, 150 or 180 mg) to Healthy Human Subjects for 14 Days. A Placebo-controlled, Dose Escalation Study Double Blinded at Each Dose Level

Study to assess the safety and pharmacokinetics of BIRB 796 BS tablets administered as multiple daily doses at various dose levels

开始日期2002-03-01

申办/合作机构

Boehringer Ingelheim GmbH

100 项与达马莫德相关的临床结果

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428

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2026-10-01·TOXICOLOGY AND APPLIED PHARMACOLOGY

New insights into 6PPD-quinone-induced neurotoxicity in zebrafish: the role of the MAPK/oxidative stress axis in neurodevelopmental disruption

Article

作者: Xu, Lichao ; Liu, Xin ; Wang, Lina ; Chen, Ying ; Li, Yue ; Wei, Wei ; Liu, Yuanyuan ; Wang, Gang ; Wang, Zian ; Jiang, Zihao

6PPD-Quinone (6PPD-Q) has attracted widespread attention because of its high toxicity to aquatic organisms. Recent evidence suggests that the acute mortality induced by 6PPD-Q is closely associated with neurotoxicity; however, the key events and underlying molecular mechanisms remain unclear. In the present study, we investigated the effects of 6PPD-Q on neurodevelopment in zebrafish and explored the potential mechanisms involved. Environmentally relevant concentrations of 6PPD-Q did not cause acute lethality, but significantly induced locomotor abnormalities and impaired neuronal development. In parallel, the expression profiles of genes related to neuronal development and neurotransmission were markedly altered. In addition, 6PPD-Q disrupted redox homeostasis, as evidenced by increased ROS and MDA levels and decreased activities of the antioxidant enzymes CAT and SOD. Gene Ontology analysis indicated that the neurotoxic effects of 6PPD-Q were associated with biological processes including positive regulation of the MAPK cascade, cellular response to dopamine, and synaptic signaling. KEGG enrichment analysis further suggested the involvement of the MAPK signaling pathway. Molecular docking showed favorable binding potentials between 6PPD-Q and several MAPK-related targets (binding affinities: -5.16 to -6.25 kcal/mol), while qRT-PCR analysis revealed significant upregulation of MAPK-related genes, including mapk8b, mapk14a, mapkapk2a, map2k1, and mapk1. Furthermore, Western blot analysis demonstrated significantly increased phosphorylation levels of p38, JNK, and ERK following 6PPD-Q exposure, indicating activation of the MAPK signaling pathway. Notably, doramapimod, a selective MAPK inhibitor, partially ameliorated 6PPD-Q-induced defects in neuronal development, abnormal gene expression, and oxidative stress. Collectively, these findings suggest that MAPK-associated oxidative stress contributes to 6PPD-Q-induced neurodevelopmental toxicity in zebrafish.

2026-06-02·Microbiology Spectrum

Dual human lung models reveal compartment-specific activity of anti-tuberculosis drugs and host-directed therapies

Article

作者: Pericat, David ; Meunier, Etienne ; Guibert, Nicolas ; Cougoule, Céline ; Aponte-Castillo, Beatriz Melissa ; Popis, Manon ; Mazières, Julien ; Lugo-Villarino, Geanncarlo ; Métais, Arnaud ; Vergé, Romain ; Dumas, Fabrice ; Poincloux, Renaud ; Suire, Bastien ; Neyrolles, Olivier ; Vérollet, Christel ; Raynaud-Messina, Brigitte ; Faivre, Natacha ; Benoist, Thomas ; Sánchez-López, José Manuel ; Barbosa Bomfim, Caio César ; Viana, Pénélope ; Näser, Emmanuelle

ABSTRACT:

Tuberculosis (TB) remains a major global health challenge that requires new therapeutic strategies to improve drug efficacy, shorten treatment duration, prevent drug resistance, and limit Mycobacterium tuberculosis (Mtb) persistence. Here, we established complementary in vitro human lung models integrating alveolar macrophage-like (AML) cells and airway air–liquid interface (ALI) cultures to evaluate standard-of-care antibiotics, host-directed therapies, and virulence-targeting agents. AMLs recapitulated key morphological, transcriptional, and functional features of primary alveolar macrophages, including a CD16 + immunoregulatory phenotype highly permissive to Mtb infection. In parallel, ALI cultures maintained epithelial barrier integrity and secretory functions, allowing apical Mtb infection, drug penetration analysis, and inflammatory profiling. Benchmarking of standard-of-care antibiotics revealed compartment-specific activity: isoniazid, rifampicin, and moxifloxacin were effective in both systems, while pyrazinamide was active only in AMLs. Anti-inflammatory host-directed therapies, such as ibuprofen and doramapimod, selectively reduced cytokine production without affecting bacterial load. Together, this dual-platform system offers a physiologically relevant and scalable model to assess antimicrobial efficacy and host modulation across distinct pulmonary niches, bridging the gap between conventional macrophage assays and the complex human lung.

IMPORTANCE:

Tuberculosis remains one of the world's deadliest infectious diseases. The development of new therapies is limited by the absence of human-relevant models that reproduce the distinct lung niches encountered by Mycobacterium tuberculosis . Current macrophage or epithelial monocultures fail to predict how drugs act in the alveolar versus airway compartments, where intracellular and extracellular bacteria coexist and trigger different immune responses. Here, we introduce a dual human lung platform integrating alveolar macrophage-like cells and air–liquid interface airway epithelium. These models recapitulate key physiological features, including macrophage immunoregulatory programming, epithelial barrier function, mucociliary activity, and compartment-specific drug penetration. Benchmarking standard antibiotics, host-directed therapies, and antivirulence strategies revealed striking niche-dependent differences in antimicrobial and immunomodulatory activities. This system provides a powerful and accessible preclinical tool to evaluate antimicrobial and host-directed interventions in relevant human lung environments, helping bridge the gap between simplified in vitro assays and the complex biology of human tuberculosis.

2026-04-01·TISSUE & CELL

U0126 induces osteoclast differentiation via the p38-NFATc-1 signaling pathway

Article

作者: Huang, Xiaofeng ; Wang, Jiran ; Chen, Shuzhen ; Chen, Guangyong ; Liu, Jinan ; Jia, Xueting

Osteoclast differentiation plays an important role in bone metabolic diseases, such as osteoporosis, osteosclerosis and so on. In the study, we found that the ERK inhibitor, U0126, significantly increased the number of multinucleated osteoclasts after inducing differentiation of mouse mononuclear macrophage RAW264.7 cells. The Shh-p38-NFATc-1 signaling pathway has been reported to induce osteoclast differentiation in our previous work, and here U0126 also could increase pp38 and NFATc-1 expression as well as NFATc-1 entrance into the nucleus. Animal experiment demonstrated that U0126 accelerated tooth eruption in newborn mice and promoted alveolar bone resorption by inducing osteoclastogenesis. Furthermore, U0126 can rescue delayed tooth eruption caused by LDE225 (a Shh inhibitor) suppression of the p38 signaling pathway. Cytological experiments also revealed that U0126 could rescue the osteoclastic inhibitory effect of LDE225, but not Doramapimod (a p38 inhibitor). Therefore, we conclude that U0126 promotes osteoclast differentiation via the p38-NFATc-1 signaling pathway and relieves the inhibitory effect of LDE225 on osteoclastogenesis. Our study may provide a scientific foundation for dental treatment strategies to enhance osteoclast function in addressing tooth eruption issues, such as impacted teeth, delayed eruption of permanent teeth, and cranioclavicular dysplasia syndrome (CCD). It will also serve as a method for future research into novel approaches to treating disorders linked to bone metabolism.

项与达马莫德相关的新闻（医药）

2026-06-29

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抗衰老与长寿研究周度简报（第九期）

抗衰老与长寿研究周度简报（第九期） 🕐简报日期：2026 年 06 月 28 日 📅数据统计区间：2026 年 06 月 22 日 — 2026 年 06 月 28 日 🧬关键词：网络医学药物重利用、D+Q 干预时机、中年血代谢组预测脑健康、老年医学试验设计、GLP-1 长寿药物之争、NVIDIA 生物 AI 代理一、本周头条：从 6000 种已批准药物中"捞"出抗衰老候选者——Barabási 团队用网络医学构建衰老药物筛选新范式来源：东北大学/哈佛医学院 Albert-László Barabási 团队（Bnaya Gross、Joseph Ehlert 等），发表于 Nature Aging（2026 年 6 月 26 日），DOI: 10.1038/s 43587-026-01161-8 核心发现：Barabási 团队将网络医学框架引入衰老研究，提出SHARP（Systematic Hallmark-based Aging Repurposing Pipeline）筛选管道。该框架分两步：(1)利用蛋白质互作网络，定位靶点靠近 11 个衰老标志模块的已知药物；(2)引入pAGE（Pro-Age）指标，量化药物诱导的基因表达变化是逆转还是加剧年龄相关转录改变。关键数据：将 2,358 个长寿相关基因映射到人类互作组后，发现9/11 的衰老标志形成统计显著的网络模块，且所有 11 个模块位于同一网络邻域，构成一个更大的"长寿模块"在 6,000 种已批准/临床阶段药物中，370 种显示与至少一个衰老标志模块网络邻近其中 60 种有转录组数据可计算 pAGE，最终鉴定出21 种促长寿候选药物，包括：羟甲唑啉（鼻喷雾成分，通过α1-肾上腺素受体逆转炎症基因表达）、特拉唑嗪、胍那决尔、二十二碳六烯酸（DHA）、纳维托克（BCL-2 抑制剂）、卡托普利（ACE 抑制剂）等验证灵敏度：正确识别 100% 的 ITP 小鼠延寿药物、 88.9% 的临床试验中抗衰老药物信号意义：这项研究的颠覆性在于——它不追求发现"新药"，而是从人类已有药典中系统性地挖掘隐藏的抗衰老潜力。核心影响有三：(1)将衰老从"不可药物化"的多因素迷雾，精确定位为互作组中的若干个可靶向网络模块；(2)370 种候选药物加上 pAGE 方向性判断，为后续验证提供了可证伪的机制假说；(3)预测的抗衰老药物中，多个是已上市多年的廉价老药（如卡托普利、DHA、羟甲唑啉），如果后续验证成立，将彻底改变抗衰老药物经济学。Barabási 此前在网络科学领域的影响力（人类疾病网络、药物-靶点网络的开创者）为这一框架增添了分量。二、新发现速递 2.1 中南大学：D+Q 抗衰老药的关键不是"吃不吃"，而是"什么时候开始吃"——早期+长期远优于晚期+短期来源：中南大学侯静、陈凯旋、李昌军团队，发表于 Nature Aging（2026 年 6 月 17 日），DOI: 10.1038/s 43587-026-01130-1 核心发现：通过多组织单细胞转录组学（snRNA-seq/scRNA-seq），系统绘制了达沙替尼+槲皮素（D+Q）在老年小鼠体内的组织级、细胞类型级作用图谱。核心发现：D+Q 重塑了免疫细胞功能（增强功能但维持数量稳定）、减轻组织炎症和纤维化、改善脂肪/肝脏/肌肉代谢。但最关键的发现关乎干预时机——在衰老早期启动并长期持续治疗的小鼠，衰老标志的减轻程度显著优于晚期启动或短期治疗的组别。此外，研究也揭示了 D+Q 的局限性：衰老细胞清除不完全、存在组织/细胞类型特异性、有潜在脱靶效应和血液学副作用。信号意义：这是在 D+Q 安全性争议（见第 2 期简报 PNAS 5/27 脑损伤报道）之后，对该组合最全面的系统性评估。它传递了两个相互制衡的信息：(1)早期干预；(2)需要个性化优化而非一刀切。对正在自行使用 senolytics 的 biohacker 社区来说，"早开始、长坚持"的启示比"加大剂量"更有参考价值。临床前动物实验。D+Q 在人体中的安全性和有效性尚待验证。此前 PNAS 报道的脑损伤信号（第 2 期）提醒读者需保持审慎。 2.2 Nature Aging：中年血液代谢物可预测数十年后的脑健康——生活方式和药物是最强塑造力来源：德国 Helmholtz Munich 研究所 Shahzad Ahmad、Tong Wu、Gabi Kastenmüller 团队，发表于 Nature Aging（2026 年 6 月 24 日），DOI: 10.1038/s 43587-026-01149-4 核心发现：基于大规模人群队列，系统分析了血液代谢组与中年脑健康的关联。研究发现，特定血液代谢物在中年时期即可预测认知表现、脑 MRI 结构标记物以及阿尔茨海默病风险，且多数代谢物受到生活方式因素（饮食、运动）和临床因素（用药、疾病）的强烈塑造。基因和肠道微生物也有贡献，但生活方式和药物的可塑性最强。信号意义：这项研究直接回答了"中年该做什么来保护大脑"的问题。核心启示不是某一种神奇代谢物，而是一个系统生物学逻辑：你的血代谢物谱是环境暴露和生活方式选择的"分子指纹"，中年时期的这个指纹，正在悄悄决定你老年时的大脑健康。该研究为"生活方式抗衰老有可测量的分子证据"提供了新的支持。 2.3 Aging-US：日本 12 周"运动+饮食+益生菌"方案让老年男性衰老速度减缓 2.2% 来源：森永乳业研发部门 Tatsuki Nishimura、Yukihiro Hishida 团队，发表于 Aging-US（2026 年 5 月 29 日在线，6 月 25 日发布新闻稿），DOI: 10.18632/aging.206386 核心发现：48 名 50 岁以上超重日本男性随机分为干预组和对照组。干预组接受 12 周的综合方案——个性化运动指导（步行/踏步机）、饮食咨询（减少过量进食）、以及每日摄入含长双歧杆菌 BB 536的酸奶。对照组维持原有生活习惯。结果显示，干预组的 DunedinPACE（衰老速度指标）显著减缓，相当于衰老速度减慢约 2.2%，而对照组未见有意义变化。值得注意的是，该效应与减重不显著相关，提示作用机制涉及代谢调节、炎症和肠道微生物的协同改善。信号意义：2.2%听起来不大，但这是12 周内的变化。考虑到 DunedinPACE 衡量的是衰老"速度"而非"状态"，如果长期维持，其累积效应可能相当可观。研究的另一价值在于方案的"可复制性"——步行、少吃、喝含特定益生菌的酸奶，没有一项是难以执行的。这与之前 DO-HEALTH 试验（Omega-3 延缓表观遗传衰老 2.9-3.8 个月/3 年）的结果一脉相承。样本量 48 人、仅日本男性、12 周，结果需更大规模验证。 2.4 p 38 MAPK：驱动肌肉细胞衰老的关键信号通路被确认来源：发表于 Aging-US 第 18 卷（2026 年 5 月 28 日在线，6 月 23 日发布新闻稿），DOI: 10.18632/aging.206381 核心发现：利用人类 iPS 细胞来源的肌细胞模型，研究者揭示了p 38 MAP 激酶在骨骼肌细胞衰老中的核心调控作用。抑制 p 38 MAPK 可逆转肌细胞的衰老表型。骨骼肌随年龄增长的运动功能衰退和肌肉质量下降，与 p 38 通路的异常激活密切相关。信号意义：p 38 MAPK 此前已被认为是炎症和细胞衰老的关键节点，但该研究首次在人类肌肉细胞模型中建立了直接因果链条。p 38 抑制剂（如 BIRB-796）已有临床前候选药物，为肌肉衰老的靶向干预提供了潜在的药物靶点。体外细胞实验，体内验证尚未完成。 2.5 Nature Aging：17 种人体组织的 DNA 甲基化衰老签名跨组织荟萃分析——衰老核心程序被锁定来源：Macsue Jacques、Kirsten Seale、Nir Eynon 团队，发表于 Nature Aging（2026 年 6 月 26 日），DOI: 10.1038/s 43587-026-01164-5 核心发现：通过对 17 种人体组织的 DNA 甲基化衰老特征进行跨组织荟萃分析，揭示了保守的衰老签名和可调控的基因簇。研究识别了在不同组织中都一致出现的核心衰老甲基化变化模式，同时也发现了组织特异性的衰老轨迹。信号意义：如果说上周 Stanford 的细胞类型级衰老时钟是"差异化衰老"的极致，本周这项研究则从相反方向提供了"保守性衰老"的证据——某些衰老分子程序是跨组织通用的。两者共同构成了一个更完整的画面：衰老既有组织特异性的一面，也有核心程序性的一面，干预策略需要二者兼顾。 2.6 早衰症研究迎来"治愈前夕"：第 12 届国际早衰症科学研讨会回顾来源：Maria Eriksson、Vicente Andrés、Leslie B. Gordon 等，发表于 Nature Aging（2026 年 6 月 18 日），DOI: 10.1038/s 43587-026-01142-x 核心发现：2025 年 10 月召开的第 12 届国际早衰症（Progeria）科学研讨会回顾了近年来的重大进展：lonafarnib（首个获批的早衰症药物）已显著延长患者平均寿命，基因编辑和 RNA 治疗等新一代疗法正在加速推进临床。会议报告强调了早衰症研究对理解正常衰老（尤其是心血管衰老）的广泛意义。信号意义：早衰症作为"加速版"的人类衰老模型，其治疗突破为正常衰老干预提供了珍贵的概念验证。lonafarnib 的成功证明了"靶向衰老机制可延长寿命"在人类中可以实现——尽管是在特定疾病背景下。三、干细胞与重编程专栏本周干细胞与重编程领域没有新的临床里程碑或重大突破发表。四、科技巨头长寿产业布局 4.1 NVIDIA 在 BIO 2026 推出 BioNeMo Agent Toolkit——为生物医药研发安装"AI 大脑" 公司/机构：NVIDIA 时间：2026 年 6 月 23 日（BIO 2026 大会期间，6 月 22-25 日，圣地亚哥）具体动作：NVIDIA 发布BioNeMo Agent Toolkit，整合了超过十年的生命科学库、工具和开放模型，覆盖蛋白质结构预测、分子对接、生成化学和基因组分析。该工具包使 AI 代理能与科学家和实验室协同工作——收集证据、跨研究结果推理、运行计算实验、推荐下一步最佳行动。超过 50 家头部企业已在 BioNeMo 平台上运行。布局逻辑分析：BioNeMo Agent Toolkit 的意义不在于又一个 AI 工具，而在于 NVIDIA 正在为生命科学创建一个AI 代理基础设施层。类比云计算时代的 AWS——NVIDIA 要做的是 AI 时代的"Bio-AWS"。长寿研究领域是一个典型的多靶点、多通路、海量数据的场景，恰恰是 AI 代理最能发挥优势的领域。Genentech CEO 在 BIO 2026 上与 NVIDIA 的联合亮相也释放了明确信号：制药巨头正在用 NVIDIA 的算力基础设施处理数十年积累的临床数据。五、本周信号总结六、建议持续追踪的线索 1.Barabási SHARP 框架的体外/体内验证：21 种预测促长寿药物中，哪些会进入快速实验验证？羟甲唑啉（OTC 鼻喷雾成分）和卡托普利（处方降压药）是最容易启动人体观察性研究的候选者。关注 Barabási 团队或合作者是否发布后续验证数据。 2.Nature Aging"长寿药物"专题的后续走向：本周 Nature Aging 密集发表多篇长寿/衰老重磅文章（Barabási 药物重利用、代谢组脑健康、表观遗传荟萃分析、GLP-1 辩论、老年医学试验设计），暗示该刊可能正在策划一个长寿研究的特辑或转向。下周是否还有后续重磅值得关注。 3.D+Q"早期干预窗口"的临床转化讨论：该发现对正在设计 D+Q 人体试验的团队有直接指导意义——受试者年龄范围和治疗时长可能需要重新考量。关注 D+Q 人体试验方案是否出现调整。 4.NVIDIA BioNeMo 的 AD/衰老应用：BioNeMo Agent Toolkit 发布后，第一个展示 AI 代理在衰老或神经退行性疾病研究中具体案例的公司/机构，将成为该技术方向的风向标。通俗版总结【给读者的“懒人包”：这周长寿研究圈又憋了哪些大招？】划重点，这周你只需要知道这 5 件事： 1. 从 6000 种老药里“捞”出抗衰候选者：你的鼻喷雾和降压药可能是隐藏的长寿药这周最聪明的论文，来自网络科学大牛 Barabási 团队。他们没有去发明新药，而是用一套叫 SHARP 的算法，把人类已经批准上市的六千多种药物全部“过了一遍筛子”——看看哪些药的靶点，刚好卡在衰老的关键通路附近。结果捞出了 370 种候选药物，再经过基因表达方向的验证，最终锁定了 21 种有明确“促长寿”潜力的老药。名单里有几个名字让人意外：羟甲唑啉（就是鼻塞时用的喷鼻剂成分）、卡托普利（一种老牌降压药）、DHA（鱼油里的核心成分）。这套方法的验证准确率高得惊人——它能 100%识别出已知的延寿药物。换句话说，你家的药箱或者厨房里，可能早就躺着几样潜在的抗衰工具，只是我们之前不知道而已。 ▶ 建议：别看完这条就去囤鼻喷雾和降压药。这项研究是计算预测，不等于人体验证，擅自用药的风险远远大于潜在收益。但它提供了一个值得收藏的认知框架：抗衰老不一定需要昂贵的新技术，有时候答案就藏在已有的、便宜的、安全性经过数十年验证的老工具里。关注后续验证结果，尤其是卡托普利和 DHA 这类安全窗口较宽的候选者，可能是你未来和医生讨论的素材。 2. 抗衰老药的关键不是“吃什么”，而是“什么时候开始吃”——中南大学给出明确答案清除衰老细胞的药物（Senolytics）一直是抗衰老圈争议最大的领域之一——有人说它有效，有人说它有脑损伤风险。这周中南大学的研究团队在《自然-衰老》上发表了一项系统性的回答：D+Q 组合（达沙替尼+槲皮素）确实有效，但效果的好坏几乎完全取决于干预时机。在衰老早期启动并长期坚持治疗的小鼠，改善效果显著优于晚期才开始或只做短期治疗的组别。研究也诚实指出了局限性：衰老细胞清除不完全、存在组织特异性、有潜在副作用。简单说，D+Q 不是垃圾，也不是神药，而是一件需要精准使用的工具——用早了、用久了，效果好；用晚了、用短了，可能事倍功半。 ▶ 建议：这项研究传递的最重要信息不是“该吃 D+Q 了”，而是“抗衰老干预存在时间窗口”。这和你自己用不用 Senolytics 没有直接关系，但它提醒你一个通用原则：中年开始关注衰老，比老年再开始补救，回报率完全不在一个量级。如果你正处中年，现在就是最好的干预窗口期，比任何补剂都更重要的是建立运动习惯、优化饮食结构、管理代谢指标，这些事越早做，累积收益越大。 3. 中年血液里藏着数十年后的大脑命运——生活方式是你能改写的部分德国 Helmholtz Munich 研究所这周在《自然-衰老》上发了一项研究，核心结论直接有力：中年时期的血液代谢物谱，可以预测你几十年后的认知表现、脑结构变化和阿尔茨海默病风险。好消息是，这些代谢物受到什么因素影响最大？不是你爹妈的基因，也不是你肠道里的菌群，而是你的生活方式和你正在服用的药物，这两样是塑造你血液代谢物谱的最强力量。换句话说，中年时期你吃进去的、你动起来的、你管理好的那些慢性指标，正在以一种可以被分子检测的方式，悄悄决定你老年时的大脑健康。 ▶ 建议：中年朋友们，这条消息是给你们量身定做的。别等到退休才开始关心脑子——那时候很多事情已经定局。现在就去做的事：每年体检关注空腹血糖、血脂和炎症指标（如超敏 C 反应蛋白）；把有氧运动频率固定在每周至少三次；优先吃全谷物、深色蔬菜和富含 Omega-3 的食物；如果已经在服用降压药、降糖药或调脂药，好好坚持，它们可能正在默默保护你的大脑。你的中年不是衰老的序曲，而是你改写老年剧本的排练场。 4. 日本 12 周“温和方案”让衰老速度减缓 2.2%：不激进，但有效这周有一个看起来很“低调”的研究，但实际价值可能被低估了。日本森永乳业的团队招募了 48 名 50 岁以上的超重男性，只给了三样干预：个性化运动指导（以步行为主）、饮食咨询（减少过量进食）、每天喝一包含特定益生菌的酸奶。12 周后，干预组的衰老速度（用 DunedinPACE 这个指标衡量）显著减缓了 2.2%。2.2%听起来不多，但注意，它衡量的是衰老的“速度”而不是“状态”——如果速度持续慢下去，累积效应会相当可观。而且这个效果和减重没有显著关系，说明起作用的不是“变瘦了”，而是代谢、炎症和肠道菌群的协同改善。整件事最吸引人的地方在于：这个方案没有任何一项是普通人做不到的。 ▶ 建议：这是本周最值得你“照抄”的一份行动清单。把它拆解成三个动作：(1)每天走路，不要求速度和距离，比现在多走一点就行；(2)每顿少吃一口，不要吃到撑才停；(3)如果你能耐受奶制品，每天给自己加一份含益生菌的酸奶或发酵乳制品，注意选糖少的。三件事一起做，12 周可能就能在分子层面看到正向反馈。别嫌 2.2%太少，复利的力量在衰老这件事上同样适用。 5. p 38 MAPK 被锁定为肌肉衰老的核心开关，肌肉衰退有了明确的药物靶点这周还有一项基础研究值得标记。科学家在人类干细胞分化出的肌肉细胞模型中，确认了一个叫 p 38 MAPK 的信号通路是驱动肌肉细胞衰老的关键开关。抑制这个通路，就能逆转肌肉细胞的衰老表型。为什么这件事重要？因为随年龄增长，肌肉流失（少肌症）是导致老年人失能、跌倒、住院的最重要原因之一，而目前除了力量训练和蛋白质补充，几乎没有靶向药物可用。p 38 抑制剂的临床前候选药物已经有了，这项研究为肌肉衰老的“药物干预”提供了一个明确的、可成药的靶点。 ▶ 建议： p 38 抑制剂离你还很远，别去找。但这项研究的底层逻辑值得你记住：肌肉衰老不是“老了自然萎缩”这么简单，它背后有明确的分子驱动机制，是可以被干预的。在药物到来之前，目前已经被反复验证能延缓肌肉衰老的手段仍然是——规律的力量训练（哪怕每周两次、每次十五分钟）和足量优质蛋白质摄入。别等药物，你现在手里就有工具。本周最实用的一句话行动指南：中年是你改写老年剧本的黄金窗口，血液里的代谢物正在替你记账；走路、少吃、喝酸奶，12 周就能让衰老减速；肌肉衰退不是因为“老了”，而是因为你没给它足够的使用和原料。人类已有的老药里可能藏着改写长寿格局的密码，但别急着抢跑——等科学先把路线图画清楚。** 免责声明：本简报仅供信息参考，不构成医疗建议。任何用药或补充剂调整请咨询执业医师。

2026-06-23

·今日头条

2026年KCL留学生作业辅导深度评测：在KCL读药学，一个药物设计作

来伦敦国王学院读药学硕士之前，我在国内一家CRO公司做过两年药物化学研究员，分子对接和药效团模型都跑过，Schrödinger和AutoDock也用得顺手，自认为计算机辅助药物设计这行不算陌生。拿到KCL药学院offer的时候，我甚至提前在PDB蛋白质结构数据库里把下学期要研究的GPCR靶点结构都下载了下来，觉得来伦敦就是换个地方继续做虚拟筛选。结果开学第一个月，KCL药学系的课程设置直接把我拍到墙上——不是软件操作不熟，而是我从来没有被要求用如此严谨的结构生物学和计算化学方法去独立完成一个完整的药物设计项目。 KCL药学这个项目，一学期三门核心课——“药物发现与开发”“高等药物化学”“药物设计与分子模拟”，每一门都跟我理解的“做药化”不在一个维度上。药物设计与分子模拟那门课，教授不讲Lipinski五规则这些基础概念，上来就从分子力场的参数化和自由能微扰讲起，三周之内把分子动力学模拟、MM-GBSA结合自由能计算和基于结构的药效团模型全部推完。教授是个从UCL药学院过来的计算化学家，语速极快，每次workshop都在Schrödinger和GROMACS里现场跑模拟，从配体-受体结合能一路拆解到水分子的桥接效应。周围欧洲同学讨论时张口就是“binding pocket plasticity”和“thermodynamic integration”，我坐在那里，满脑子中文药化术语和国内CRO的筛选经验，等我组织好英文学术语言，讨论已经翻到了下一个靶点。然后这个占分40%的individual drug design project就砸下来了。要求从PDB数据库中选择一个与炎症性疾病相关的蛋白靶点——我选的是p38 MAPK，一个经典的抗炎靶点——独立完成从结构生物学分析、分子对接、分子动力学模拟、到结合自由能计算和先导化合物优化建议的完整药物设计流程，最后写一份3500字的药物设计报告。教授特别备注了一句：“必须使用至少两种不同的分子模拟方法（如分子对接加分子动力学模拟），并讨论两种方法的预测差异及其结构生物学原因。” 这个作业发下来的时候，我整个人是麻的。我在CRO时做过不少分子对接，但都是跑完Schrödinger的Glide模块、看看对接分数就交差了。这次教授要求不仅要跑对接，还要跑100纳秒的分子动力学模拟，计算RMSD和RMSF，再用MM-GBSA方法去重新打分——这整套流程我在公司里从来没完整做过。我花了三天把p38 MAPK的晶体结构从PDB上下载下来，用Protein Preparation Wizard加了氢、优化了氢键网络、去掉了共晶水分子之外的游离水。但在定义对接盒子时，我把盒子的中心设在了ATP结合位点的腺嘌呤环上，盒子尺寸设得偏小，只覆盖了铰链区和gatekeeper残基，完全没有把后端的DFG-motif变构口袋包含进去。这就意味着，如果我的配体想要利用p38的DFG-out构象——一种在抗炎药物设计中非常重要的选择性策略——我的对接盒子根本装不下。更崩溃的是分子动力学模拟。我选了一个对接分数最好的苯甲酰胺类配体放进MD模拟里，在GROMACS里设好了AMBER力场、TIP3P水模型、周期性边界条件，跑了100纳秒的轨迹。跑完之后我用gmx rmsd分析配体在结合口袋中的稳定性，结果显示配体的RMSD在前20纳秒就从2埃飙升到8埃，然后配体从结合口袋中漂出去了，在整个溶剂里飘来飘去。这意味着我的对接结果是假阳性——对接软件觉得这个配体结合得很好，但一旦考虑蛋白质的动态柔性，这个结合构象根本不稳定。我对着那条RMSD曲线发呆，完全不知道该怎么在报告里讨论这个结果。离deadline不到两周，我的MD轨迹算完了好几个，但数据分析一塌糊涂。RMSD、RMSF、回转半径、配体-蛋白氢键距离——这些分析我会跑指令，但每个曲线背后代表什么结构生物学含义，我完全写不清楚。凌晨两点在KCL药学院的计算机集群前，我对着满屏的Xmgrace曲线发呆，脑子里只有一个念头：这个作业我可能交不上了。后来是同一个flat的生物学室友看我快崩溃了，推了个微信名片过来，说西听教育做留学生作业辅导口碑很好，不是代写，是一对一精讲从思路拆解到完稿，7000多专业老师覆盖理工科、商科、文科甚至冷门交叉学科，明确说不是代做。我搜了一下“KCL留学生作业辅导”，发现还真有不少KCL药学院的学生用过，评价都说老师匹配准、讲得透、教的是分子模拟方法论和数据分析逻辑而不是直接给答案。说真的，计算机辅助药物设计这个方向太窄了，我最怕的就是匹配一个不懂MD模拟和MM-GBSA的人凑合。但死线压顶，还是填了表。班主任当天中午就加了我微信。她问得非常细：课程代码PHAR XXXX、作业要求全文和marking rubric、我目前的分子模拟和分析写到哪一步、哪个环节最卡。我说我卡在MD轨迹分析的生物学解释和对接与MD结果差异的讨论上，对接假阳性问题不知道该怎么处理。她说可以匹配一位KCL药学博士毕业的学长，现在在伦敦一家生物制药公司做计算化学家，中英双语，日常工作就是用分子动力学模拟和自由能计算做激酶抑制剂的先导化合物优化，对KCL药学院的作业评分标准非常熟悉。从填表到排好第一节Classin课，前后不到半天。老师姓查，第一次上课，他让我把目前的Schrödinger项目文件、GROMACS轨迹和报告草稿共享给他看。他花了大概十五分钟看完，说了一句直接点破我困境的话：“你现在的问题不是软件操作不熟，而是你没有建立起‘药物设计的多层次验证思维’。KCL这门课的marker，最看重的不是你最后选出来的化合物有多好，而是你的整个设计过程有没有一个清晰的、可辩护的逻辑——从靶点结构分析到对接筛选，从对接假阳性识别到MD模拟验证，再到结合自由能计算和结构优化建议。你现在的对接假阳性恰恰是报告里最有价值的部分——它不是你的失败，而是你展示‘为什么MD模拟对药物设计至关重要’的最佳论据。” 然后他在白板上给我画了一个我至今保存在手机里的“药物设计多层次分析四步框架图”。他把整个药物设计项目拆成四步：第一步是靶点结构分析与对接设计——分析蛋白的结合口袋特征，包括DFG-in和DFG-out两种构象的差异，正确设置对接盒子的尺寸和位置以覆盖变构口袋；第二步是分子对接与初步筛选——用Glide SP和XP模式分级筛选，讨论对接分数的局限性，识别可能的假阳性；第三步是分子动力学模拟与稳定性分析——用RMSD和RMSF评估蛋白-配体复合物的整体稳定性和局部柔性，观察配体是否稳定结合，计算回转半径和溶剂可及表面积；第四步是结合自由能计算与结构优化——用MM-GBSA从MD轨迹中提取更准确的结合自由能，对比对接分数和MM-GBSA结果的差异，讨论为什么静态对接低估或高估了某些配体的结合能力，并提出结构优化建议。他说，KCL药学院的阅卷人看你的报告，头三十秒就在找这四步结构是否清晰。你之前被批，就是因为你的报告只有第二步和第三步的片段——你做了对接也跑了MD，但没有讨论对接与MD结果差异的原因，也没有进入第四步的自由能计算和结构优化。这个框架图画完，我脑子里散落的分子模拟数据瞬间被拼接成了一个可以调用的分析体系。接下来一周我们上了四次课。查老师不讲废话，直接带着我从第一步——靶点结构分析——开始重新审视我的p38 MAPK系统。他让我把PDB里两个经典的p38结构调出来对比——一个是DFG-in构象的1A9U，另一个是DFG-out构象的1KV2。他在共享屏幕上把两个结构的铰链区叠合在一起，用红色箭头标出DFG-out构象中Phe169的侧链翻转如何打开了一个额外的疏水后袋——这就是BIRB-796这类II型抑制剂能够高选择性结合p38的结构基础。他说你在定义对接盒子时，不能只覆盖ATP结合位点的前袋，还要把后袋的空间也包含进去，这样才能筛选到可能识别DFG-out构象的II型抑制剂。他让我重新设置对接盒子，把盒子尺寸扩大到包含gatekeeper残基Thr106和DFG-motif，并在对接选项中启用“rewarding protein-ligand hydrogen bonds in hinge region”来确保对接结果保留关键的铰链区氢键。重新跑完对接之后，我的化合物排序与前一批完全不同了——几个之前排名靠后的配体因为能深入后袋而获得了更高的对接分数，而这些配体在之前的盒子中根本没有空间去探索后袋区域。 MD模拟那部分更是查老师手把手教的。我之前那条RMSD漂移的轨迹，他让我重新分析时，不是只看配体的RMSD，而是同时看蛋白的RMSD和RMSF。他说你配体漂出去不是因为你做了错误的模拟，而是因为对接得分最高的那个化合物恰好是一个假阳性——它在对接时与蛋白质的静态构象互补，但蛋白质的铰链区在MD模拟中发生了微小的构象变化，使铰链区的Gly110翻转了一个肽键平面角度，破坏了与配体酰胺基团的氢键。他对我说：“这就是为什么我们需要MD模拟——对接假设受体是刚性的，而真实的蛋白质是有呼吸运动的。你能在自己的数据里看到对接假阳性，并用MD去验证它，这恰恰是KCL这门课要教给你的最核心的科学素养。”他让我在报告里专门写一个“Docking False Positives and the Role of MD Simulation in Binding Pose Validation”的小节，把那条RMSD漂移曲线作为证据，讨论为什么在药物设计中不能用单一对接分数做决策。后来这段分析被教授在feedback里写了句“excellent critical assessment of docking limitations with MD evidence”。 MM-GBSA那部分更是查老师的强项。我之前完全不懂怎么从MD轨迹中提取结合自由能，他把整个计算流程拆成三步教给我——先用gmx trjconv从100纳秒轨迹中提取最后50纳秒的稳定部分，再用MM-GBSA脚本计算配体、受体和复合物各自的溶剂化自由能，最后用公式计算结合自由能。他在共享屏幕上帮我把计算结果画成一张柱状图，横轴是十个候选配体，纵轴是MM-GBSA结合自由能，每个柱子旁边用不同颜色标注出对接分数。当屏幕上那张对比图清晰显示出对接分数最高的化合物1在MM-GBSA中的结合自由能反而比化合物3和7更差——因为化合物1的酰胺基团与Gly110的氢键在MD中被破坏了，而化合物3与Met109的铰链区氢键在整个100纳秒模拟中都保持稳定——我一下子就明白了为什么MM-GBSA在激酶药物设计中比单纯对接更有预测力。他说KCL阅卷人看到你用两种方法交叉验证并讨论差异的结构生物学原因，就知道你不是在盲目跑软件，而是在真正理解计算机辅助药物设计的科学逻辑。班主任在整周的跟进也让我特别踏实。每次课后她会在VIP群里发一段课堂小结，列清楚今天攻克了哪个模块、下次课前我需要完成哪部分模拟和数据分析。有一天晚上我跑MM-GBSA的时候GROMACS轨迹处理脚本一直报错，凌晨在群里问了一句。查老师没过多久就回了，让我把脚本发给他看，发现是我把gmx trjconv的-fit参数设错了，导致配体在去平移和去旋转时丢失了与蛋白的相对位置。他帮我改了两行代码，重新跑之后MM-GBSA值总算合理了。这种随时有专业支援的安全感，是我自己翻遍GROMACS手册没法比的。交作业前最后一次课，查老师带我整体梳理了一遍药物设计报告的论证链条。他说KCL药学院对计算方法的引用格式要求极高，每一种分子模拟方法都必须引用原始方法学文献——对接引用Friesner等人的Glide论文，MD引用Karplus和McCammon的经典论文，MM-GBSA引用Kollman的工作。他逐条检查了我的参考文献，补上了几处遗漏。他还让我在报告开头放了一张“药物设计多层次工作流程图”，从靶点结构分析到对接筛选到MD验证到MM-GBSA自由能计算，用箭头串联，标注每一步的方法学依据和分析目的。他说这不是凑字数，是帮marker在三十秒内建立起对你整个计算药物设计逻辑的清晰印象。交完作业那天我从KCL药学院出来，泰晤士河边的风很凉，但心里是从未有过的踏实。几周后出成绩，这门课作业拿了72分，distinction。Feedback里教授写了句“an exemplary computational drug design project with rigorous molecular simulation methodology and insightful data interpretation”——正是查老师反复强调的那几个点。我盯着那个72看了很久，想起一周多前凌晨在药学院计算机集群前对着RMSD曲线发呆的自己，觉得每一个在Classin上被查老师盯着改对接盒子、分析MD轨迹、计算MM-GBSA结合自由能的夜晚，全都值了。后来我把西听推荐给了同系一个做量子化学的同学，他卡在一门关于QM/MM方法模拟酶催化反应的期末作业上。西听给他匹配了一个在KCL做过酶催化机理研究的博后，两节课帮他把过渡态搜索和势能面扫描的全套框架全搞通了。他跟我说，老师连KCL药学院那套Gaussian 16的服务器提交脚本和并行计算参数都帮他写好了。这就是7000多老师覆盖300多方向的实感——细到药学里更窄的计算机辅助药物设计方向，也能精准匹配到真正在KCL药学院读过、现在在药企做计算化学家的过来人。在KCL读药学，真的不是会跑几个分子对接就毕业的。它要的是你建立一套从靶点结构分析到对接筛选到MD验证到自由能计算的完整药物设计方法论思维，并且能用英文和专业的模拟数据把你的设计逻辑写清楚。如果你也正被分子动力学模拟和MM-GBSA压得喘不过气，不妨试试找一个人帮你把药物设计框架搭起来，把从对接假阳性到MD验证的逻辑链一步一步理清。那种从“配体漂出结合口袋完全不知道该怎么讨论”到“我能完整做一个计算机辅助药物设计项目并批判性地分析模拟结果”的转变，真的可以在一周之内发生。官网地址：www.xitingedu.cn

2026-06-01

·组学料理

这篇Cell子刊用3D微肿瘤筛选找到了CAF中DDR1/2-MAPK12-GLI1这个可成药新轴_pmc_PMC12629827_20260326_015618

肿瘤微环境复杂相互作用构成现有药物筛选模型的盲区实体肿瘤并非单纯的癌细胞团，而是由癌细胞、基质细胞与细胞外基质（ECM）共同构成的复杂生态系统。肿瘤微环境（TME）中细胞间的相互作用深刻影响着治疗反应与耐药。然而，传统药物研发所依赖的二维（2D）癌细胞系培养或皮下移植瘤模型，难以重现这种复杂的细胞-基质相互作用，导致许多在简单模型中有效的药物在真实肿瘤环境中失效。因此，亟需能够保留肿瘤组织架构且适用于高通量筛选的生理模型，以发现靶向肿瘤微环境的关键疗法。Taranjit S. Gujral团队旨在利用3D器官型肿瘤切片模型来解决这一挑战。【基质细胞靶向】3D模型筛选肿瘤微环境治疗靶点课题设计扫码免费获取1V1定制方案设计一、Highlights • • 3D微肿瘤药物筛选发现，其有效药物数量平均是传统2D癌细胞系筛选的3倍，凸显了肿瘤微环境模型的重要性。 • • 鉴定出药物doramapimod能特异性抑制3D微肿瘤及小鼠体内肿瘤生长，但对2D培养的癌细胞无效。 • • 揭示了doramapimod通过靶向CAFs中的DDR1/2和MAPK12激酶，抑制ECM产生并增强干扰素信号的新机制。 • • 发现DDR1/2-MAPK12通过调控GLI1活性（不依赖经典Hedgehog通路）来调节CAF功能，定义了新的信号轴。 • • 靶向该信号轴能增强化疗和免疫疗法在患者肿瘤切片及临床前模型中的疗效，具有转化潜力。二、研究方案与思路（1）构建与筛选模型：建立并比较2D癌细胞系与3D器官型肿瘤切片（微肿瘤）模型，进行功能性激酶抑制剂筛选，以发现对微环境特异有效的药物。（2）候选药物验证：利用多药理学机器学习方法分析筛选数据，并在多种促纤维化肿瘤的切片及小鼠体内模型中验证先导化合物doramapimod的疗效。（3）机制靶点解析：通过生化、遗传及共培养实验，阐明doramapimod在CAFs中的作用靶点（DDR1/2、MAPK12）及其下游通过GLI1调控ECM和细胞因子产生的信号通路。（4）治疗策略探索：在患者来源肿瘤切片和临床前模型中，评估靶向DDR1/2-MAPK12-GLI轴与化疗或免疫疗法的联合治疗效果。3D微肿瘤药物筛选比2D培养多发现三倍有效药物 Taranjit S. Gujral团队建立了一套整合了器官型肿瘤切片培养与机器学习算法的药物筛选流程。他们首先从免疫健全小鼠的三阴性乳腺癌（E0771和Py8119）和胰腺癌（KPC）模型中制备了3D微肿瘤，这些微肿瘤保留了包括基质细胞、免疫细胞和细胞外基质在内的原生肿瘤组织结构。随后，团队在传统2D培养的癌细胞系和对应的3D微肿瘤中，并行测试了32种经计算筛选的激酶抑制剂对细胞或组织活力的影响。利用这些表型数据，结合已知的激酶抑制剂活性谱，他们通过一种名为激酶组正则化（KiR）的弹性网络回归模型，预测了428种激酶抑制剂在两种体系中的效果。分析结果显示，在三种肿瘤模型中，预测对3D微肿瘤有效的抑制剂数量，平均是2D培养细胞的2至3倍。例如，在E0771和KPC模型中，分别有更多药物被鉴定为能特异性降低微肿瘤活力，而对2D癌细胞无影响。这些在3D模型中有效的药物，其常见靶点包括TRK、LRRK2、JAK和VEGFR等激酶。进一步的组织表达谱富集分析提示，这些激酶在内皮细胞、免疫细胞和基质细胞中广泛存在，暗示药物的作用可能涉及对肿瘤微环境中非癌细胞的调控。这一对比性筛选清晰地揭示，许多潜在的抗肿瘤活性会在仅针对癌细胞的简单筛选中被遗漏。3D组织模型能够发现比传统2D培养多出三倍的有效药物，凸显了其在捕捉肿瘤-宿主细胞复杂互作、揭示组织层面特异性治疗靶点方面的显著优势。 Doramapimod在多种3D肿瘤模型及小鼠体内抑制肿瘤生长 Taranjit S. Gujral团队从3D微肿瘤筛选出的12个共有有效药物中，聚焦于作用机制在癌症中尚不明确的doramapimod进行深入验证。他们首先在多种来源的3D微肿瘤模型中测试其效果，发现doramapimod（500 nM）能显著降低源自促纤维增生性肿瘤（如三阴性乳腺癌E0771、Py8119和胰腺癌KPC）的微肿瘤活力，而对基质较少的肝细胞癌和脑膜瘤微肿瘤影响有限。与此形成鲜明对比的是，对来自DepMap数据库的492个癌细胞系的测试显示，即使使用高达2.5 μM的浓度，doramapimod对绝大多数细胞系的生长也几乎没有影响，最敏感的细胞系仍保留了37%的活力。这强烈提示doramapimod的作用靶点可能不在癌细胞本身。为了确认其在体疗效，Taranjit S. Gujral团队在多个生理相关的小鼠模型中进行了评估。在E0771三阴性乳腺癌模型中，每日口服30 mg/kg doramapimod治疗两周后，肿瘤生长被抑制了57%，最终肿瘤重量减少了26.0%。在胰腺癌KPC原位模型中，每日两次口服40 mg/kg的doramapimod使肿瘤重量降低了44%。为了排除其已知的全身抗炎作用的影响，研究团队还采用了低剂量（1 mg/kg）瘤内注射的方式，结果在免疫健全的4T1模型和免疫缺陷的HCI-001患者来源异种移植模型中，均观察到了肿瘤生长的显著抑制。这些体内外实验结果一致表明，doramapimod的抗肿瘤效应源于其对肿瘤微环境的特异性作用，而非直接杀伤癌细胞，从而确认了其作为靶向肿瘤微环境候选药物的潜力。 Doramapimod下调肿瘤组织中细胞外基质相关基因表达为了探究doramapimod抑制肿瘤生长的具体机制，Taranjit S. Gujral团队对经doramapimod或对照处理的KPC胰腺癌和E0771三阴性乳腺癌小鼠肿瘤组织进行了转录组测序分析。通过火山图展示的差异表达基因分析，他们发现doramapimod处理显著下调了80至84个基因的表达（变化倍数≥2倍，p值<0.05）。这些下调基因中包括多个关键的细胞外基质（ECM）成分编码基因，例如胶原蛋白基因col1a1（下调2.1倍）、赖氨酰氧化酶样蛋白2基因loxl2（下调3.0倍）以及血管紧张素原基因agt（下调5.3倍）。进一步的基因集富集分析显示，这些下调的基因显著富集于细胞外基质组织、金属蛋白酶活性以及胶原蛋白生物合成与降解等通路。为了在蛋白水平上验证这一发现，该团队对处理后的肿瘤组织进行了聚焦于ECM的蛋白质组学分析。质谱结果证实，doramapimod处理降低了多种ECM蛋白的丰度，包括多种胶原蛋白（如col10a1、col4a3、col6a5和col11a2）以及其他ECM调节因子。尽管在乳腺癌和胰腺癌模型中下调的具体基因和蛋白存在差异，但ECM相关通路在两种模型中均被一致抑制，表明这是doramapimod引发的共同反应。由于在促纤维增生性肿瘤中，癌症相关成纤维细胞（CAFs）是产生胶原等ECM的主要细胞类型，Taranjit S. Gujral团队推测doramapimod可能通过影响CAF功能来减少ECM。对肿瘤组织RNA-seq数据的xCell反卷积分析支持了这一推测，结果显示doramapimod处理后，肿瘤组织中CAF的特征评分降低。这些数据共同表明，doramapimod通过下调CAF的ECM生成功能来重塑肿瘤微环境，这可能是其发挥抗肿瘤作用的重要机制。 Doramapimod直接靶向CAF中的DDR1/2与MAPK12激酶为了阐明doramapimod在癌症相关成纤维细胞（CAFs）中的作用机制，Taranjit S. Gujral团队首先通过HotSpot放射性激酶谱分析，在500 nM浓度下系统评估了doramapimod对370种激酶的抑制活性。分析结果不仅确认了其对p38 MAPK家族成员（MAPK14、MAPK9、MAPK12）的已知抑制作用，还意外地揭示了两个新的高效靶点：盘状结构域受体1和2（DDR1/2）。其中，DDR1的残余活性仅为0.1%（抑制率达99.9%），DDR2的残余活性为3.9%（抑制率达96.1%）。这一发现提示，doramapimod对CAF的影响可能源于其对DDR1/2和MAPK12的共同抑制。为了验证这些激酶的功能，Taranjit S. Gujral团队在乳腺癌来源的CAFs中，利用siRNA分别敲低了DDR1、DDR2和MAPK12的表达。他们发现，敲低DDR1或MAPK12能显著降低肌成纤维细胞标志物ACTA2的表达，而敲低DDR1、DDR2或MAPK12均能减少炎性CAF相关因子CXCL12的表达。进一步的实验显示，在已经敲低DDR1/2或MAPK12的CAFs中，doramapimod处理不再能进一步显著降低CXCL12的表达，表明该药物的作用依赖于这些激酶。随后，Taranjit S. Gujral团队对敲低后的CAFs进行了转录组测序分析。结果显示，单独敲低DDR1、DDR2或MAPK12，分别导致423个、105个和498个基因的表达显著下调（>2倍）。这些下调基因富集在与细胞外基质（ECM）组织和调控相关的通路上。在功能上，敲低DDR1、DDR2或MAPK12会损害CAFs支持癌细胞在无血清条件下生长的能力。此外，在CAFs中过表达DDR1或DDR2能增强p38 MAPK的磷酸化水平。这些结果共同表明，DDR1/2和MAPK12是doramapimod在CAFs中发挥功能、调控ECM生成并影响肿瘤-基质互作的关键直接靶点。 DDR1/2与MAPK12通过调控GLI1活性影响ECM生成为了深入探究DDR1/2和MAPK12下游的信号通路，Taranjit S. Gujral团队对敲低这些激酶的癌症相关成纤维细胞（CAFs）进行了转录组分析。他们通过基因表达重叠分析发现，敲低DDR1、DDR2或MAPK12均能导致7个基因的共同下调，其中包括转录因子GLI1。GLI1是Hedgehog信号通路的关键下游效应因子。进一步的实验证实，doramapimod处理能显著降低CAF中GLI1的核定位及其转录活性。使用GLI1/2抑制剂GANT61处理CAFs，同样导致大量细胞外基质（ECM）相关基因的表达下调。这些结果表明，DDR1/2-MAPK12信号轴通过调控GLI1的活性来影响ECM的生成。值得注意的是，这一调控过程独立于经典的Hedgehog通路，因为SMO抑制剂taladegib并不能阻断DDR1/2过表达所诱导的GLI1核转位。功能上，在CAFs中敲低GLI1或使用GANT61抑制其活性，会显著削弱CAFs在血清剥夺条件下支持乳腺癌细胞生长的能力。这些发现共同揭示，DDR1/2-MAPK12-GLI1构成了一条在CAFs中调控ECM生成和肿瘤支持功能的非经典信号轴。靶向DDR1/2-MAPK12-GLI轴增强化疗及免疫疗法疗效为了评估靶向DDR1/2-MAPK12-GLI信号轴的潜在治疗价值，Taranjit S. Gujral团队在临床前模型中进行了验证。他们首先在来源于患者的胰腺导管腺癌（PDAC）肿瘤切片中进行测试，发现使用doramapimod（5 μM）处理6天后，能够显著促进肿瘤细胞的凋亡，表现为切片中cleaved caspase-3阳性细胞比例的增加。更重要的是，当doramapimod与化疗药物吉西他滨（gemcitabine， 1 μM）联用时，诱导凋亡的效果进一步增强，显示出协同作用。Masson’s trichrome染色证实，doramapimod处理降低了肿瘤切片中的胶原沉积，这与其抑制CAF产生细胞外基质（ECM）的机制相符。随后，他们在原位KPC胰腺癌小鼠模型中进行了体内验证。与体外结果一致，doramapimod单药或吉西他滨单药均能部分抑制肿瘤生长，而两者联合治疗则导致了肿瘤负荷的急剧下降，最终肿瘤重量比单药治疗组减少了一半以上（p < 0.0001）。此外，转录组分析显示，doramapimod处理还能上调肿瘤组织中与干扰素-γ信号、抗原加工和呈递相关的免疫通路。在免疫健全的E0771三阴性乳腺癌小鼠模型中，doramapimod与抗PD-L1抗体联合治疗，相比任一单药，能更有效地抑制肿瘤生长，并在部分小鼠中实现了肿瘤的完全消退。这些结果表明，通过药物抑制DDR1/2-MAPK12-GLI轴，不仅能直接破坏CAF支持的促肿瘤微环境，还能增强机体抗肿瘤免疫，从而与化疗及免疫疗法产生协同增效作用。这项工作不仅鉴定出CAF中一个调控肿瘤基质的核心信号轴，也强有力地证明了3D器官型肿瘤模型在发现微环境特异性治疗靶点方面的独特优势。【基质细胞靶向】3D模型筛选肿瘤微环境治疗靶点课题设计扫码免费获取1V1定制方案设计 ▍ 了解更多官方网址 https://www.sogentech.com/ 标准化产品 https://order.sogentech.com/products/ SparkleDB https://www.grswsci.top/analyze/ 催更加管理员微信：bioinformaticsboy 👆 长按复制网址，在浏览器中打开关注索臻矩阵号，获取更多科研干货 © Sogen 索臻科技一站式科研服务平台

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
银屑病	临床3期	-	C.H. Boehringer Sohn AG & Co. KG	-
克罗恩病	临床2期	-	Boehringer Ingelheim GmbH	2001-10-01
斑块状银屑病	临床2期	-	Boehringer Ingelheim GmbH	2001-06-01
类风湿关节炎	临床2期	-	Boehringer Ingelheim GmbH	2001-05-01
内毒素低反应性	临床1期	-	Boehringer Ingelheim GmbH	2000-02-01
肿瘤	临床前	美国	Boehringer Ingelheim GmbH	-