Venanprubart

Gilead is not the only company to have struggled with a BTLA agonist in the clinic.\n Gilead has abandoned work on the lead drug from its $405 million buyout of MiroBio in the latest blow to the BTLA agonist field.The U.S. pharma acquired the U.K.-based immune checkpoint agonist biotech back in 2022. A central plank of the deal was MiroBio’s lead asset MB272, a selective agonist of immune inhibitory receptor B- and T-lymphocyte attenuator (BTLA) that had by that point recently entered a phase 1 trial.At the time, Gilead described MiroBio’s I-ReSToRE platform as having “potential to produce best-in-class agonist antibodies targeting immune inhibitory receptors.”The pharma rechristened the BTLA agonist GS-0272 and launched its own phase 1 study in September 2023. The aim of that trial was to assess the safety and tolerability of multiple ascending doses of GS-0272 as well as characterize its pharmacokinetics.But Gilead told Fierce yesterday that the company has now made the call to “not pursue further development of GS-0272.”“This decision was based on a review of available data and reflects our ongoing evaluation of our pipeline to ensure we are focused on programs with the greatest potential to benefit patients,” a spokesperson told Fierce.The spokesperson didn’t specifically address Fierce’s question about what impact terminating GS-0272 has on the legacy of the MiroBio deal. Gilead’s clinical-stage pipeline still lists another asset from the deal in development in the form of GS-0151, a PD-1 agonist formerly known as MB-151 that began a phase 1 study for rheumatoid arthritis last year.Targeting BTLA was meant to offer drugmakers a chance to down-modulate immune cell activity with the potential to treat a range of inflammatory diseases.But Gilead is not the only company to have struggled with this modality in the clinic. Eli Lilly’s own BTLA attenuator venanprubart failed to reduce rash or arthritis in a phase 2 study of patients with systemic lupus erythematosus, while AnaptysBio scrapped its candidate in 2024 after a phase 2 eczema fail.Back in 2022, MiroBio execs told Fierce that the two rival programs from Lilly and Anaptys were evidence of the “true clinical potential” for BTLA agonists.

-01- 引言 抗体和类抗体分子是最令人兴奋的治疗剂类别之一，已有200多种被批准临床使用，还有更多处于临床前开发或临床评估中。最新的疗法利用了抗体生物学的多个方面，这些方面可以根据所需的行动模式进行调整，其基础是抗体固有的优良特性，包括对其靶标的极高特异性、固有的稳定性和较长的半衰期。 抗体也可用于利用其靶向受体的信号传导潜力。这些“激动性”抗体引发信号，从而改变细胞行为，并因此为免疫调节创造了令人兴奋的机会。通常认为这些抗体在某种程度上模拟了它们所靶向受体的天然配体的活性。然而，也存在它们可能被用来触发没有配体的受体下游信号传导的可能性。这种机制上的区别很重要，因为它意味着抗体可以用来产生自然状态下不发生的细胞反应，从而获得全新的治疗效果。然而，迄今为止，激动性抗体的使用临床获益有限。 开发受体阻断抗体相对简单，只需要一种高亲和力抗体，其结合时的表位与结合配体的表位重叠。然而，激动性抗体的合理设计很复杂，因为需要参与特定且通常相当复杂的受体信号传导机制。第一个激动性抗体，与TCR的CD3亚基反应，于1979年被发现，十多年后出现了TNFR和细胞因子受体的激动剂。最近，在理解激动性抗体诱导信号传导的不同机制方面取得了相当大的进展，这些机制性见解有助于拓宽激动性抗体的临床范围并提高其安全性和有效性。 -02- 一、配体和抗体介导的TNFR激动作用 TNFR信号通路 TNFRs对于多种生物过程至关重要，包括组织发育、稳态，以及最显著的免疫反应。它们是I型跨膜蛋白，其配体结合的胞外结构域由1-6个富含半胱氨酸的结构域（CRDs）组成，以及缺乏内在酶活性但通过招募衔接蛋白触发信号传导的短胞质区域。 根据它们招募的衔接蛋白，TNFRs可分为三组。第一组包括免疫共刺激受体，如CD40、4-1BB和OX40，它们招募被称为TNFR相关因子（TRAFs）的三价衔接蛋白以激活NFκB和MAP激酶信号通路，导致免疫激活。这些受体在免疫反应中具有重要作用。第二组TNFRs，包括Fas（CD95）和TNFR1，由具有胞质死亡结构域基序的受体组成，这些基序招募衔接蛋白Fas相关死亡结构域蛋白（FADD）和TNFR1相关死亡结构域蛋白（TRADD）。FADD招募是细胞死亡的主要驱动因素，而TRADD也可以具有细胞毒性。由于肿瘤可以表达来自该组的受体，如Fas、DR5（TRAIL-R2）和TNFR1，刺激这些受体的受体激动剂可以引发直接的抗肿瘤活性。第三组TNFRs中的受体不发出信号，它们要么是可溶性的（如DcR3和OPG），要么是糖基磷脂酰肌醇锚定的表面蛋白（如DcR1），或者具有截短的、无功能的胞质结构域（如DcR2）。这些受体尚未被用于治疗性靶向。 配体诱导的TNFR激活 TNFR触发的经典解释认为，首先，单体受体被其三聚体配体组装成三聚体复合物。该模型得到晶体学研究的支持，这些研究表明大多数受体-配体复合物包含三个TNFR单体结合到一个单一的、“钟形”的三聚体配体。三聚体复合物的形成有利于三价TRAFs的招募。涉及不同TNFRs的各种观察表明，三聚体受体-配体复合物的紧密物理关联是信号传导所必需的。 激动性抗体诱导的TNFR信号传导 作为潜在的治疗剂，激动性抗体与天然可溶性配体相比具有相当大的优势，包括延长的体内半衰期和“可调节”的活性。它们的激动活性是可调节的，因为信号传导受抗体表位的位置和亲和力、与Fc受体（主要是IgG的Fc受体；FcγRs）共结合的可能性以及Fc区域同种型的影响。然而，重要的是要认识到，双价抗体永远不会精确模拟三价配体的活性，通常需要抗体工程来引发与天然配体相当的信号传导活性水平。激动性抗体通过局部积累受体来触发信号传导，有利于从细胞质中招募三聚体信号传导效应物。 -03- 二、配体和抗体介导的免疫受体激动作用 现在人们对用激动性抗体靶向免疫受体有相当大的兴趣。这组受体可能多达100个，包括大多数免疫检查点，具有调节淋巴细胞活性的显著能力。因此，靶向这些受体为在癌症和炎症性疾病背景下调节免疫提供了相当大的空间。 这些受体通常具有小的胞外结构域（长度<20 nm）、锚定在其他细胞表面的配体，以及具有多个酪氨酸残基且无内在催化活性的非结构化胞质区域。它们被膜相关的Src家族酪氨酸激酶（例如Lck）磷酸化，并被RPTPs（如CD45）去磷酸化。这些与TCR共有的特征意味着所有免疫受体都以相同的方式触发。当受体与其细胞结合配体结合时，信号传导依赖于RPTPs的局部空间排除，“解除”激酶对受体组成性磷酸化的“刹车”。 阻断免疫检查点PD-1和CTLA-4配体结合并防止T细胞抑制的抗体已经改变了癌症治疗，在原本无法治疗的疾病中产生了持久的反应。相反，用激动性抗体激活免疫检查点以抑制不必要的免疫反应的方法，直到最近才开始在临床环境中认真应用。 -04- 三、细胞因子受体激动作用 细胞因子是由免疫和非免疫细胞产生的小的、可溶性蛋白质，广泛支持正常的免疫功能和稳态，同时也控制疾病部位免疫细胞的活动。因此，细胞因子长期以来一直是免疫治疗的有力靶点。在大多数情况下，重点一直是用阻断抗体抑制细胞因子活性，但现在人们对用激动剂靶向其受体有相当大的兴趣。 在炎症性疾病的发病机制中尤其重要，I型和II型细胞因子受体构成了一个主要的细胞表面受体类别，其信号传导机制与TNFRs和免疫受体不同。这些受体包括通过配体结合聚集在一起的信号传导亚基，导致与受体亚基胞质尾相关的Janus激酶（JAK）家族酪氨酸激酶的二聚化和激活。JAKs通过交叉磷酸化激酶自身的酪氨酸残基来相互激活；然后它们磷酸化受体尾部的酪氨酸残基，这使得信号转导子和转录激活子（STAT）家族的转录因子能够被招募到受体上。STATs随后被激活的JAKs磷酸化，导致其二聚化、从受体解离并转运到细胞核，在核内调节基因表达。  -05- 四、临床研发现状与挑战 过去三十年中，大量激动性抗体进入临床，靶向TNFRs和免疫受体。 TNFR激动性抗体  超过80种不同的抗TNFR激动性抗体已在临床上进行了研究，但尚未有一种被批准用于人类。大部分项目已停止开发，这凸显了使用经典双价抗体形式在人类中提供有用的激动效应的困难。  靶向免疫共刺激TNFRs，如CD40、OX40、CD27和4-1BB，以引发或增强抗肿瘤免疫是一种已被广泛探索的免疫治疗策略。临床工作始于抗CD40抗体CP870,893在晚期实体恶性肿瘤中的应用，结果突出了激动这类受体的前景和挑战——有明显的免疫激活迹象，但也有剂量限制性毒性，包括CRS和肝毒性。在随后的研究中，其他抗CD40抗体，包括ChiLob 7/4和dacetuzumab，被证明是无毒的，但未能引发有用水平的激动活性。 尝试用抗CD40抗体增强信号传导和避免毒性的策略涉及几种：增加抗体对抑制性Fc受体FcγRIIB的亲和力、瘤内注射以及在膀胱癌中，膀胱内给药。各种抗CD40临床项目测试了实现受体激动作用的不同途径：sotigalimab、cifurtilimab、mitazalimab和giloralimab是需要FcγR结合才能活性的hIgG1同种型抗体，而YH003和CDX-1140是hIgG2同种型激动剂。这些药物的几项试验正在晚期癌症和胰腺导管腺癌中进行（NCT03397155；NCT04888312和NCT04635995）。 最有前景的CD40激动剂试验涉及瘤内注射抗体2141-V11，该抗体被工程化以高亲和力结合FcγRIIB。该抗体被证明具有良好的耐受性，并能引发足够的CD40信号传导以触发三级淋巴结构形成和CD8+ T细胞激活，在一项I期研究中治疗的12名转移性癌症患者中有6名出现肿瘤缩小，包括一名黑色素瘤患者和一名乳腺癌患者的完全缓解（NCT04059588）。针对2141-V11的进一步瘤内试验正在浸润性膀胱癌（NCT05126472）、恶性胶质瘤（NCT06455605、NCT05734560和NCT04547777）和前列腺癌（NCT06347705）中进行。   免疫受体激动性抗体  与TNFR激动剂一样，靶向免疫受体的激动性抗体的临床开发也具有挑战性。靶向免疫细胞受体SLAMF7的抗体elotuzumab被批准用于多发性骨髓瘤，但具有双重作用机制，通过抗体的Fc介导的效应功能杀死SLAMF7表达的肿瘤细胞可能比激活SLAMF7在自然杀伤细胞和T细胞中的信号传导更重要。四种靶向共刺激受体ICOS的激动剂已进入肿瘤学临床试验，但这些试验现已因疗效不足而停止。 另一个吸引注意力的共刺激免疫受体是TREM-2，它有可能在阿尔茨海默病等神经退行性疾病中促进有益的小胶质细胞活动。然而，迄今为止的临床试验揭示了令人失望的疗效。  靶向PD-1的激动剂项目在需要免疫抑制的疾病中显示出好坏参半的结果。在一项针对类风湿性关节炎的原理验证IIa期研究中，礼来公司的peresolimab达到了其主要疗效终点并且耐受性良好，但随后在IIb期研究（NCT05516758）显示出更温和的疗效后被终止。在几名患者中也报告了恶性肿瘤形式的不良事件，这必须被视为PD-1激动剂的潜在风险。PD-1激动剂rosnilimab（AnaptysBio）在一项针对类风湿性关节炎的IIb期研究中达到了改善疾病活动评分的主要终点（NCT06041269），此前在斑秃的IIa期研究中失败（NCT05205070）。两项研究中均未报告恶性肿瘤。强生公司的PD-1激动剂JNJ-67484703在类风湿性关节炎的Ib期原理验证研究中耐受性良好，并显示出临床改善的趋势。 除了PD-1之外，其他抑制性免疫受体也在早期临床试验中被激动剂靶向用于自身免疫或炎症性疾病。AB TLA激动剂GS0272（吉利德）正在类风湿性关节炎的Ib期试验中（NCT06031415）。其他临床BTLA激动剂项目已终止。两种BTLA激动剂venanprubart（礼来）和ANB032（AnaptysBio）的开发在未能达到系统性红斑狼疮（NCT05123586）和特应性皮炎（NCT05935085）的疗效终点后被终止。Ucenprubart（礼来）是一种免疫受体CD200R的激动剂，在特应性皮炎的Ib期研究中显示出令人鼓舞的结果，但在未发表的IIb期研究（NCT05911841）后被终止。 -06- 结语 在此讨论的三类受体中，激动性抗体触发信号传导的方式既有相似之处，也有差异。TNFRs通过局部受体积累触发，在某些情况下似乎由PLAD依赖的二聚化导致更高级别的寡聚化所辅助。CD3、CD28和PD-1等免疫受体通过抗体在细胞接触部位局部排除RTPPs而触发。抗体表位的位置以及相应的抗体-受体复合物的物理尺寸决定了信号传导的效力。最后，细胞因子受体通过二聚化触发。  该领域现在正处于一个有趣的十字路口。实现激动性抗体的全部治疗潜力取决于充分理解其作用机制。现在已经获得了相当大的机制性见解，可以将其纳入下一代抗体治疗剂的设计中，这些治疗剂能够激活许多控制免疫反应的受体。挑战在于利用这些分子机制，采用精细化和信息更充分的抗体形式和反应性，有利于为特定受体类别提供最佳水平的激动信号传导，同时避免毒性。  总体而言，开发具有治疗用途的激动性抗体的漫长旅程才刚刚开始，但我们拥有实现该方法全部潜力所需的概念框架和分子工具。精心设计的抗体需要与具有坚实治疗原理的受体靶点配对，同时确保患者安全仍然是首要任务。 参考资料：Realizing the potential of agonistic antibody immunotherapy. Nat Rev Drug Discov. 2026 May 19. 《从抗体到双抗到ADC》直播课回放下载链接 《从免疫学到CAR-T细胞》直播课回放下载链接 以上直播课和PPT均可在知识星球中免费下载，扫描下方二维码加入“小药说药知识文库”的知识星球 公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。