摘要
阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）是最常见的神经退行性疾病，其核心病理特征为细胞外β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块沉积和细胞内Tau蛋白过度磷酸化形成的神经原纤维缠结（NFTs）。长期以来，"淀粉样蛋白级联假说"主导了AD药物研发，但多项抗Aβ抗体临床试验的有限疗效提示，单纯清除淀粉样蛋白不足以阻止疾病进展。Tau病理与认知衰退的相关性显著强于Aβ，且Tau的时空扩散模式（Braak分期）与临床症状演进高度一致，使得Tau成为AD治疗的核心靶点。
然而，Tau靶向治疗的道路异常曲折。第一代靶向Tau N端的单克隆抗体——semorinemab、gosuranemab、tilavonemab、zagotenemab——在II期临床试验中全部失败，未能达到主要临床终点。第二代抗体转向微管结合区（MTBR）表位，旨在阻断Tau的"种子"传播，其中etalanetug（E2814）和BMS-986446已获FDA快速通道认定，但强生的posdinemab因疗效不佳和特发性肝毒性在2025年终止开发。与此同时，ASO策略通过反义寡核苷酸从源头降低Tau蛋白表达，Biogen/Ionis的diranersen（BIIB080）在CELIA II期研究中首次展示了Tau靶向治疗的生物标志物改善与认知获益信号，成为该领域的焦点。
2026年7月12-15日于伦敦召开的阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC 2026）上，Tau靶向治疗依然不少更新：diranersen CELIA研究完整数据即将公布，Biogen宣布推进III期注册性临床；卫材展示etalanetug联合lecanemab的II期研究数据；强生首次公开posdinemab失败完整数据并揭示严重肝毒性信号；Discoveric Bio公布全球首个第三代双表位Tau抗体NIDB-3101的首次人体数据，其预测人体半衰期达110天。这些进展标志着Tau靶向依然是当前AD疾病研究热点。
本报告系统梳理了Tau蛋白的生物学基础与AD病理机制，全面回顾了Tau靶向抗体和ASO策略的临床开发全景，并深度解读2026年AAIC会议的最新数据。第一部分：Tau蛋白生物学与AD病理机制1.1 Tau蛋白的正常生理功能
Tau蛋白（Tubulin-associated unit）由位于17号染色体（17q21.31）的MAPT（Microtubule-Associated Protein Tau）基因编码。在成人大脑中，通过外显子2、3和10的可变剪接产生6种主要亚型，根据微管结合重复区（MTBR）中包含3个（3R）或4个（4R）重复序列进行分类。在正常生理状态下，3R和4R Tau的表达比例约为1:1。
Tau蛋白的核心生理功能是结合并稳定神经元的微管网络，促进微管聚合，维持轴突运输和神经元骨架完整性。Tau的微管结合能力受磷酸化状态精密调控：适度磷酸化可使Tau从微管上解离，促进微管动态重组；而去磷酸化则增强Tau与微管的结合。此外，Tau还参与突触可塑性调节、DNA保护及神经发生等多种功能。最新研究（2025, Mass General Brigham/Harvard）还发现Tau具有抗微生物活性——其过度磷酸化和聚集可能是大脑固有免疫系统对抗病毒（如HSV-1）感染的一部分，这为理解Tau病理的进化意义提供了全新视角。1.2 Tau病理：过度磷酸化、构象改变与神经原纤维缠结
在AD和其他tauopathies中，Tau蛋白发生一系列级联病理改变：
（1）过度磷酸化：Tau蛋白含有85个潜在的磷酸化位点（45个丝氨酸、35个苏氨酸和5个酪氨酸残基）。在AD脑中，Tau的磷酸化水平比正常成人脑高3-4倍。关键激酶包括GSK-3β、CDK5、PKA、CK1等，而蛋白磷酸酶（PP2A为主，占Tau去磷酸化活性的约70%）活性下调加剧了磷酸化失衡。病理性过度磷酸化使Tau从微管上脱落，导致微管解聚、轴突运输障碍。
（2）构象改变与聚集：从微管上解离的过度磷酸化Tau发生构象改变，暴露出正常情况下被折叠隐藏的MTBR区域。这些暴露的疏水域促进Tau单体的自我聚集，形成可溶性低聚物（oligomers），再逐步组装为成对螺旋丝（PHFs），最终形成不溶性的神经原纤维缠结（NFTs）。研究显示，Tau低聚物和可溶性聚集体比成熟的NFTs具有更高的神经毒性（Front. Neurol., 2025）。
（3）功能获得性毒性：病理Tau不仅失去正常的微管稳定功能（loss-of-function），还通过多种机制产生获得性毒性（gain-of-function）：干扰突触囊泡释放、损害线粒体功能和轴突运输、诱导突触丢失、促进氧化应激，以及激活小胶质细胞和星形胶质细胞介导的神经炎症。1.3 Tau假说：从"淀粉样蛋白级联"到"Tau为中心"的病理模型
Tau假说的核心观点是：Tau病理不是Aβ毒性的下游"副产品"，而是AD神经变性和认知衰退的核心驱动因素。支持Tau假说的关键证据包括：
• Tau病理分布与临床表现高度一致：Braak分期系统（I-VI期）基于NFTs在脑内的时空扩散模式，从内嗅皮层（I-II期）→边缘系统（III-IV期）→新皮层（V-VI 期），与认知衰退的进展精确对应。相比之下，Aβ斑块的分布与临床症状的相关性较弱。
• Tau负荷预测认知衰退：多中心纵向研究一致证实，基线Tau-PET信号强度是最强的认知衰退预测因子，其预测能力显著优于Aβ-PET或脑萎缩MRI指标（Cell, 2025综述）。
• Tau病理独立于Aβ：在原发性tauopathies（如PSP、CBD、FTD）中，单纯的Tau病理即可导致严重神经变性和痴呆。即使在AD中，约20-30%认知正常的老年人存在显著Aβ沉积但无Tau病理（"A+T-"），认知功能可维持正常；而一旦出现新皮层Tau扩散（"A+T+"），认知衰退明显加速。
• 最新的"双重打击"模型：当前主流观点认为Aβ和Tau协同驱动AD病理——Aβ触发起始级联反应（"扳机"），而Tau是执行神经变性的"子弹"（Nature Rev Neurosci, 2024）。Aβ促进Tau的过度磷酸化和跨突触扩散，Tau反过来增强Aβ的神经毒性，形成恶性循环。这种"双重打击"模型为抗Aβ和抗Tau联合治疗策略提供了理论基础（Cell Death Dis, 2026）。1.4 Tau的朊蛋白样传播机制
Tau病理在脑内沿神经解剖通路以类似朊蛋白（prion-like）的方式传播，是Tau假说的重要支柱。这一机制包含三个关键步骤：
（1）释放：病理Tau（尤其是含MTBR的"种子"活性片段）通过多种途径释放到细胞外，包括外泌体分泌、直接跨膜转运和神经元死亡后的被动释放。最新研究揭示了胆固醇/鞘磷脂/PI(4,5)P2 微区和硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPG）介导的两种外泌体分泌机制。
（2）摄取：细胞外Tau种子通过巨胞饮、HSPG介导的内吞、以及clathrin介导的内吞等途径进入邻近神经元。Tau的低聚物形式具有最高的"种子"活性和跨细胞传播效率。
（3）招募与模板化聚集：进入细胞内的病理Tau作为"种子"，以模板化方式招募内源性正常Tau单体发生构象改变和聚集，在新生细胞中形成新的Tau聚集体。这一机制在细胞模型、转基因小鼠模型和人类尸检样本中均已得到充分验证。
值得注意的是，不同tauopathy中Tau纤维呈现不同的构象"株系"（strains），决定了病理的解剖分布和疾病表型，类似于朊蛋白病的株系多样性。这一发现对于设计构象特异性Tau抗体具有重要意义。1.5 Tau与神经炎症的交互
小胶质细胞和星形胶质细胞介导的神经炎症在Tau病理传播中扮演双重角色。一方面，小胶质细胞可通过吞噬降解细胞外Tau聚集体发挥保护作用；另一方面，病理性Tau通过激活TLR4、NLRP3炎性小体和TREM2信号通路，驱动小胶质细胞释放促炎因子（IL-1β、TNF-α、IL-6），这一慢性炎症反应可以增强Tau的磷酸化和聚集，形成"Tau病理-神经炎症"的正反馈环路（J. Neuroinflammation, 2023）。PET成像研究证实，小胶质细胞活化的空间分布与Tau沉积区域高度重合，且均在Braak分期的解剖通路上平行推进。1.6 Tau生物标志物：从脑脊液到血液
Tau生物标志物的进展为Tau靶向治疗的临床试验设计和患者筛选提供了关键工具：
• CSF p-tau181/p-tau217：脑脊液中磷酸化Tau水平是AD核心生物标志物，p-tau217尤其表现出对AD病理的超高特异性，可在症状前阶段检测到Aβ诱导的Tau磷酸化水平升高。
• 血浆p-tau217：以ALZpath单克隆抗体为代表的血浆p-tau217检测体系已被全球56个学术和临床机构采用，截至AAIC 2026已有219篇同行评审出版物支持。血浆p-tau217已成为AD诊断和临床试验受试者筛选的"金标准"生物标志物。
• eMTBR-tau243（内源性切割MTBR-tau243）：2025年Nat Med首次报道的一种新型血浆生物标志物，可特异性反映脑内Tau缠结病理，与Tau-PET分期呈强相关性，且与临床严重程度紧密关联。该标志物有望替代Tau-PET或CSF MTBR-tau243检测，大幅降低临床试验的筛选成本和侵入性（Horie et al., Nat Med, 2025）。在AAIC 2026上，Alamar Biosciences展示了在同一NULISA面板中同时检测eMTBR-tau243和BD-pTau217的多重蛋白分析方法。第二部分：Tau靶向治疗的临床开发全景2.1 第一代：N端Tau抗体——全军覆没
第一代被动Tau免疫疗法均靶向Tau蛋白的氨基末端（N-terminal）结构域。四款进入II期临床的抗体全部未能达到主要终点。以下为四项核心临床试验的系统回顾：
药物名称
研发方
表位
抗体亚型
亲和力 (KD)
半衰期
关键试验
结果
Semorinemab (RO7105705)
Roche/ Genentech AC Immune
N端 AA 6-23
IgG4
3.8 nM
~400 h
TAURIEL (n=457, 早期AD) LAURIET (n=272, 中重度AD)
TAURIEL: CDR-SB 未达终点，终止 LAURIET: ADAS-Cog11 有改善(-42%)， 但另一共同主要 终点CDR-SB阴性。 2024年终止合作
Gosuranemab (BIIB092)
Biogen/ BMS
N端 AA 15-24
IgG4
0.1 nM
>550 h
TANGO (n=654, 早期AD) PASSPORT (n=490, PSP)
TANGO: 三项剂量组 CDR-SB均恶化， ADAS-Cog13在低剂量 组显著恶化。 PSP试验亦失败。 终止开发
Tilavonemab (ABBV-8E12)
AbbVie
N端 AA 25-30
IgG4
20 nM
>550 h
NCT02880956 (n=453, 早期AD) PSP试验
AD和PSP试验 均未达主要终点。 CDR-SB和ADAS-Cog 均无差异。 终止开发
Zagotenemab (LY3303560)
Eli Lilly
N端 AA 7-9
IgG1
<1 nM (亚纳摩尔)
N/A
PERISCOPE-ALZ (n=360, 早期AD， 筛选需中度脑内 Tau PET)
主要终点（iADRS） 及所有次要终点 均未达统计学 显著性差异。 Tau PET亦无改善。 终止开发
第一代N端Tau抗体的失败有很多假说，但目前都不太明确：
（1）表位选择失当：N端区域不是Tau聚集和传播的核心功能域。Tau的"种子"活性和朊蛋白样传播主要由MTBR区域介导，N端抗体无法阻断Tau的模板化聚集和细胞间传播。定量系统药理学模型（Geerts et al., Sci Rep, 2023）预测，这些抗体在突触间隙（Tau传播的关键位点）的靶点占有率仅为1-3%，远不足以阻断Tau的致病性传播。
（2）脑内暴露不足：IgG抗体通过血脑屏障（BBB）的比例仅约0.1%，即使CSF中观察到游离Tau减少（反映外周靶点结合），脑实质内有效药物浓度仍远低于治疗水平。高CSF靶点占有率并不等同于脑实质内的药效学生物标志物改变。
（3）患者选择缺陷：大多数第一代Tau抗体试验仅基于临床诊断和Aβ阳性筛选患者，未使用Tau-PET或Tau生物标志物确保入组患者确实存在活动性Tau病理。尤其是早期AD患者中，Tau病理可能尚未扩散至关键脑区，此时靶向Tau为时可能过早或靶标表达不充分。值得注意的是，唯一使用Tau-PET进行患者筛选的PERISCOPE-ALZ（zagotenemab）试验依然失败，提示即使选择了"正确的患者"，N端表位策略本身可能也先天不足。
（4）胞内Tau才是主体：病理性Tau绝大部分位于神经元内，细胞外Tau仅占总量的一小部分。单纯清除细胞外Tau无法逆转细胞内的Tau病理，而外源抗体进入细胞内的能力极为有限。这个假说催生了biogen BIIB080和目前方兴未艾的透脑AOC方向，也成为业内追逐的热点。
（5）疾病阶段与Tau形式的不匹配：Boxer等学者提出，N端Tau片段可能是晚期AD中的主要毒性形式，这解释了semorinemab在中重度AD（LAURIET）中显示微弱认知获益信号，但在早期AD（TAURIEL）中完全无效的矛盾结果（ALZFORUM, CTAD 2021）。2.2 第二代：MTBR区Tau抗体
基于第一代失败的经验教训，第二代抗体转向Tau蛋白的微管结合区（MTBR），该区域包含Tau聚集的核心序列和"种子"传播活性的关键决定簇。理论上，靶向MTBR可阻断Tau的模板化聚集和细胞间传播，从源头上遏制Tau病理的扩散。
药物名称
研发方
靶点/表位
抗体 亚型
研发阶段
关键特征与进展
Etalanetug (E2814)
Eisai/ UCL
MTBR (HVPGG基序 bi-epitopic for 4R, mono-epitopic for 3R)
IgG1
Phase II/III (Tau NexGen + Study 202)
• 2025.9获FDA快速通道 • DIAD Phase Ib/II: CSF eMTBR-tau243 ↓89% (9个月) 血浆eMTBR-tau243 ↓>90% (9个月) Tau PET信号稳定或下降 • 两项进行中: Tau NexGen (DIAD) + Study 202 (散发AD) 均联合lecanemab背景治疗 • AAIC 2026: 多项口头报告
BMS-986446 (PRX005)
Bristol-Myers Squibb
MTBR R1-R3重复区
IgG1
Phase II (NCT06268886)
• 2025年获FDA快速通道 • 识别R1/R2/R3重复区多个表位 • IgG1亚型保留Fc效应功能，激活小胶质细胞 介导Tau吞噬清除 • 兼具阻断传播+促进清除双重机制
Posdinemab (JNJ-63733657)
Johnson & Johnson
Mid-domain p-tau217
IgG1
Phase IIb (Auτonomy) ——已终止
• 靶向p-tau217磷酸化表位 • Auτonomy IIb期 (n=523，筛选需中度Tau PET) • 所有6个主要/次要终点104周内全部阴性 • 严重肝毒性信号：4.6% vs 0.6% ALT≥3xULN 1例Hy's Law + 2例SUSAR DILI 无剂量-暴露-反应关系 → 特发性DILI • 2025.11终止开发
Bepranemab (UCB0107)
UCB/ Roche
Tau中部 区域
IgG4
Phase II (NCT04867616)
• 靶向Tau中部区域表位 • AD和PSP适应症探索中
Lu AF87908
Lundbeck
pSer396 磷酸化Tau
N/A
Phase I (已完成, NCT04149860)
• 靶向Ser396磷酸化表位 • 2023年完成Phase I, 结果未公布
MK-2214
Merck
pSer413 (推测)
N/A
Phase I (NCT05466422)
• 靶向pSer413表位（推测） • Phase I完成招募, 预计2025.7完成
焦点分析：Posdinemab的失败与肝毒性信号
在2026 AAIC上，强生以墙报形式首次完整公布了Auτonomy研究数据（详见第三部分）。Posdinemab的失败具有重要的领域警示意义：
• 这是首款在严格生物标志物筛选（中等Tau PET负荷）入组条件下测试的mid-domain磷酸化Tau抗体，即便如此，临床终点曲线仍与安慰剂完全重叠——提示靶向p-tau217表位本身可能不足以阻断病理Tau介导的神经退行过程。
• 肝毒性信号（特发性药物诱导肝损伤, idiosyncratic DILI）的发现具有重要安全性启示。肝活检排除了自身免疫性肝炎（AIH），提示更接近"适应性免疫应答"驱动的DILI机制。值得注意的是，这种肝毒性信号在抗Aβ抗体中极为罕见，但在靶向Tau的免疫治疗中可能需要作为常规安全性监测指标。Tau蛋白在外周组织（包括肝脏）也有低水平表达，虽然其生理意义尚未完全阐明。2.3 第三代：双表位/长效Tau抗体——NIDB-3101
面对前两代抗体在药代动力学（半衰期短、频繁静脉给药）和表位覆盖（单一表位无法覆盖Tau纤维的多态性）方面的瓶颈，第三代抗体尝试通过双表位结合和长效工程化改造实现突破。
NIDB-3101（Discoveric Bio）是全球首个进入临床的第三代抗Tau双位抗体（κλ-body）。其核心创新点为：
（1）双表位结合：采用"共同重链+两个不同轻链"的κλ-body结构，同时靶向Tau蛋白的N2区和C端R4区两个独立表位，可识别AD脑中更广泛种类的Tau聚集体种系（包括不同构象和不同翻译后修饰的Tau纤维），更高效介导小胶质细胞对Tau聚集体的吞噬清除。
（2）FcRn半衰期延长技术（YTE突变）：通过优化抗体与新生Fc受体（FcRn）的pH依赖性结合，增加抗体在核内体中的回收效率、减少溶酶体降解。非人灵长类血清终末半衰期达31.5天，基于异速生长模型预测人体半衰期约110天——是现有Tau抗体的3-4倍。
（3）皮下给药：皮下生物利用度约60%，支持每3-4个月一次的居家皮下注射，大幅提升患者依从性并降低医疗成本。
首次人体I期数据显示药代动力学与模型预测一致，CSF暴露时间显著优于野生型IgG抗体，且未观察到主动外排。I期多剂量递增研究进行中，CSF靶点占有率数据预计在2026年11月CTAD公布。
点评：Tau的抗体靶向策略失败的机制并不完全清楚之前，双表位靶向更多是赌增加命中关键机制的几率。而长PK在带来潜在便捷性的同时，对安全性的考察也是开发重点，尤其强生的分子刚爆出了肝酶升高问题也是后续开发需要注意的。该抗体还有很长的验证之路要走。2.4 ASO策略：从源头降低Tau——Diranersen (BIIB080)
反义寡核苷酸（Antisense Oligonucleotide, ASO）策略从基因表达层面降低Tau蛋白的产生，代表了与抗体免疫治疗完全不同的治疗范式。其核心理念是：与其清除已形成的Tau聚集体（抗体策略），不如从源头阻止Tau蛋白的产生，同时降低胞内和胞外Tau水平。
Diranersen（IONIS-MAPTRx/BIIB080）是Ionis Pharmaceuticals研发的第二代2'-O-甲氧乙基嵌合ASO，靶向MAPT pre-mRNA内含子9区域，通过RNase H1介导的mRNA降解机制，实现所有Tau亚型的广谱下调。2019年Biogen获得全球独家许可权益。关键临床进展：
• Phase Ib (NCT03186989)：46例轻度AD患者，鞘内给药，36周多次递增剂量+开放标签扩展。CSF总tau（t-tau）和p-tau181呈剂量依赖性下降，两个最高剂量组（60mg和115mg每12周）平均降幅超过50%。Tau PET信号显示脑内聚集Tau病理减少。探索性临床终点呈现有利趋势。基于115mg Q12W组100周长期随访数据，CDR-SB、MMSE和FAQ均观察到有利趋势（Mummery et al., Nat Med, 2023; Edwards et al., JAMA Neurol, 2023; Nature Aging, 2025）。
• Phase II CELIA (NCT05399888)：全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究。2025年获FDA快速通道认定。2026年5月公布顶线结果——CELIA研究未达主要终点（CDR-SB），但展示了"tau病理生物标志物减少+认知获益"的复合信号，这是Tau靶向治疗史上首次在随机对照II期研究中同时观察到这两方面的积极信号。值得注意的是，最低剂量组（60mg每24周）的认知信号最强。完整数据于AAIC 2026公布（目前尚未公开，本公众号第一时间会写深入分析，目前完整数据未披露）。Biogen已决定推进III期注册性临床。
ASO策略的核心优势包括：（1）同时靶向胞内和胞外Tau，解决了抗体策略"鞭长莫及"的难题；（2）广谱下调所有Tau亚型和翻译后修饰形式，不依赖特定表位选择；（3）鞘内给药可实现较高的CNS药物浓度，绕过BBB限制。但需持续鞘内注射造成依从性挑战，以及长期MAPT下调的安全性（Tau在正常神经元中的功能保护）仍需III期研究验证。2.5 其他Tau靶向策略概览
除抗体和ASO外，还有多种Tau靶向策略处于临床开发阶段：
• 主动免疫（疫苗）：AADvac1（Axon Neuroscience）是基于Tau蛋白297-390位氨基酸的合成肽疫苗，旨在诱导机体产生针对病理Tau的自身抗体。II期ADAMANT研究（n=196）未达主要终点，但在生物标志物分层分析中显示部分信号。目前正在Tau平台试验中与抗Aβ单抗联合给药。
• 激酶抑制剂：GSK-3β抑制剂（如tideglusib）、CDK5抑制剂等试图通过抑制Tau过度磷酸化来阻断病理级联反应，但特异性不足（大多数激酶底物广泛）和脱靶毒性限制了临床应用。
• 微管稳定剂：如epothilone D（BMS-241027/Abraxane类似物），通过补偿Tau功能丧失稳定微管，但缺乏疾病特异性和外周神经毒性限制了开发。
• 蛋白降解策略：PROTAC（靶向蛋白降解嵌合体）和分子胶技术定向降解病理Tau，尚处于临床前阶段。2.6 Tau靶向治疗的核心挑战与未来方向
回顾Tau靶向治疗十余年的临床探索，核心挑战与教训可归纳为以下维度：
（1）患者选择：Tau PET或血浆生物标志物（p-tau217 + eMTBR-tau243）的精准分层是未来Tau靶向试验的基本要求。在Tau病理未充分活跃时干预（太早）或在神经元已不可逆损伤后干预（太晚）均可能失败。最优治疗窗口可能是Tau病理正在Braak III-IV期扩散但尚未导致广泛神经元死亡时。
（2）表位策略：N端表位已被充分验证为"死胡同"；MTBR区是当前最有希望的靶向区域，但单一表位可能覆盖不足（Tau的构象多样性极高）。双表位/多表位策略可能提供更全面的Tau种系覆盖。结构生物学指导的表位选择将成为下一代抗体的核心设计原则。
（3）联合治疗：AD如同多数复杂疾病，单一靶点可能不足以全面控制病情。抗Aβ（去除"扳机"）+ 抗Tau（阻断"子弹"）+ 抗神经炎症（改善"微环境"）的多靶点联合方案最有可能实现疾病修饰。目前Tau NexGen（etalanetug + lecanemab）是最具代表性的联合治疗试验。Tau平台试验（NCT06957418）系统评估AADvac1与抗Aβ单抗联合给药的疗效。
（4）终点选择：CDR-SB作为主要终点在早期AD人群中变化缓慢，可能不足以在18-24个月的试验周期内捕捉Tau靶向治疗的临床获益。基于血浆p-tau217/eMTBR-tau243和Tau-PET的生物标志物复合终点，或更敏感的认知量表（如PACC-5、ADCOMS），可能更适合概念验证阶段的疗效评估。
（5）给药方式：低BBB穿透率是抗体策略的固有瓶颈。脑穿梭技术（brain shuttle, 如Roche的trontinemab所用的转铁蛋白受体介导转运）和鞘内给药（ASOs）分别代表了提高抗体CNS递送和绕过BBB的互补策略。皮下制剂的开发（如NIDB-3101的60% SC生物利用度）对于长期维持治疗的可行性至关重要。
第三部分：2026年AAIC最新进展深度解读
3.1 Diranersen (BIIB080) CELIA研究：Tau ASO的策略验证
Biogen在五月份公布了BIIB080的初步信息：
（1）生物标志物：CSF t-tau和p-tau181呈稳健的剂量依赖性下降，确认ASO靶向MAPT mRNA的on-target药效学效应。Tau-PET信号在多个脑区显示下降趋势，印证了tau病理负荷的减少。
（2）认知终点：虽然pre-specified主要终点CDR-SB未达到统计学显著性（p>0.05），但在多个预设次要和探索性终点中观察到有利趋势，且效果在最低剂量组（60mg Q24W）中最为突出。
（3）安全性与耐受性：总体安全性可接受，不良事件主要为轻至中度（头痛、背痛、腰椎穿刺后综合征等程序相关AE），未出现剂量限制性毒性或posdinemab式的肝毒性信号。
（4）监管策略：Biogen宣布基于CELIA数据直接推进III期注册性临床，成为首个进入III期的Tau靶向治疗药物。这是Tau靶向治疗领域的里程碑——首次有Tau靶向药物在随机对照研究中证实"靶点engagement + 生物标志物降低 + 认知信号"的完整证据链。
本公众号也持续关注该药物的进展，第一时间为读者带来自己的分析。3.2 Etalanetug (E2814)：MTBR抗体的领军者持续前进
卫材（Eisai）在本届AAIC以52篇摘要展示了其AD产品组合，其中etalanetug作为抗Tau抗体的核心管线占据重要位置。7月13日口头报告展示了以下关键数据：
• Etalanetug降低DIAD患者血浆eMTBR-tau243：研究证实在DIAD患者中，etalanetug治疗诱导了血浆eMTBR-tau243的显著降低，与之前CSF中观察到的89%降幅高度一致。血浆eMTBR-tau243的便捷性为II/III期试验中的药效学监测提供了无创工具。
• Study 202基线特征：一项oral展示了etalanetug联合lecanemab在散发早期AD中II期试验的入组患者基线影像学特征，为后续疗效数据公布做好铺垫。
• 机制研究：一张Fcγ受体巨噬细胞摄取研究的壁报显示，etalanetug替代抗体通过Fcγ受体介导人巨噬细胞对Tau单体和聚集体的吞噬摄取，支持其IgG1亚型的Fc效应功能设计。
• 新型eMTBR-tau243 CSF免疫检测方法：基于新开发的CSF eMTBR-tau243定量检测方法，可特异性检测AD Tau病理并评估etalanetug在DIAD中的药效学效应。
值得注意的是，Study 202的疗效数据"不在AAIC 2026项目中"，这意味着etalanetug在散发AD中的概念验证数据仍需等待后续会议公布。卫材在与lecanemab（已获批的抗Aβ抗体）的联合用药策略中，将etalanetug定位为"amyloid之后的下一个里程碑"，这一策略的商业逻辑和科学基础均相当坚实。3.3 Posdinemab Auτonomy研究：完整失败数据与肝毒性深度分析
强生在7月12日的壁报展示中系统性呈现了Posdinemab Auτonomy IIb期研究的完整数据集。这是该研究失败后首次公开披露完整数据，具有重要的领域透明度和警示价值：
疗效数据：所有6个预设临床终点（1个主要+5个关键次要）在104周治疗期内，低剂量组（1000mg）、高剂量组（3000mg）和安慰剂组三组曲线几乎完全重叠，无任何分离趋势。主要终点iADRS-MCI的LS均值变化在三组间的p值均>0.9，确证了"零疗效"的判断。
安全性数据（非肝脏）：总体TEAE在三组间高度一致，未发现特殊的系统性安全性信号。与其他Tau抗体一致，Posdinemab未增加脑淀粉样血管病（CAA）相关后遗症（ARIA）风险，这一点与抗Aβ抗体形成鲜明对比——提示CAA/ARIA是Aβ靶向的类效应，而非免疫治疗的通性。
肝脏安全性深度分析（核心发现）：
• 安慰剂组仅1例（0.6%）ALT/AST升高≥3xULN；两个Posdinemab剂量组各有8例（4.6%），相对风险升高约7.7倍，绝对差异约4%。
• 3000mg组出现1例符合Hy's Law标准的严重DILI事件（ALT/AST ≥3xULN + TBL ≥2xULN），这是药物性肝损伤最强烈的临床警报，提示存在严重肝细胞坏死伴胆汁淤积，具有进展为急性肝衰竭的潜在风险。
• 1000mg和3000mg组各识别1例经独立盲法肝脏裁决委员会（HAC）评估为"至少可能DILI"的SUSAR（疑似非预期严重不良反应），虽未达Hy's Law标准。
• 关键机制线索：PK/PD分析显示ALT/AST升高事件与系统暴露量之间无明显剂量-暴露-反应关系，提示肝损伤不是典型"浓度依赖性毒性"（如线粒体损伤），而更支持特发性（idiosyncratic）机制。受影响的DILI SUSAR病例肝活检显示缺乏CD138+浆细胞浸润，基本排除AIH诊断（AIH通常以浆细胞和CD4+ T细胞为主浸润），更接近药物诱导的适应性T细胞免疫应答介导的DILI表型——类似某些抗生素或NSAIDs引起的特异质性肝损伤。
这一发现提示，抗Tau免疫治疗可能通过Tau蛋白在外周（尤其是肝脏）的生理性表达与抗体结合后，在易感个体中触发免疫介导的肝损伤。由于Tau蛋白在多种外周组织中存在基础水平的表达（包括肝细胞），肝毒性可能是靶向Tau免疫治疗需要密切监测的类效应（class effect），而非posdinemab特有的分子毒性。未来所有Tau抗体试验都应将严格和频繁的肝功能监测纳入安全性方案。3.5 Tau生物标志物新纪元：eMTBR-tau243与BD-pTau217
除治疗药物外，AAIC 2026上Tau生物标志物的进展同样令人振奋。Alamar Biosciences的NULISA平台数据在超过140份海报和报告中亮相（是上届AAIC的4倍），其核心焦点是eMTBR-tau243和BD-pTau217两种新型血液生物标志物：
• eMTBR-tau243：内源性切割的MTBR-tau243片段，对AD相关的Tau缠结病理具有高度特异性。与Tau-PET分期呈强相关，与临床严重程度紧密关联，可实现无创的Tau病理分期。在etalanetug DIAD研究中已作为药效学生物标志物得到应用验证。
• BD-pTau217：新一代p-tau217检测方法，与eMTBR-tau243在同一NULISAseq™面板中同步检测，覆盖超过220种疾病相关蛋白。研究证据表明，联合检测BD-pTau217和eMTBR-tau243可改善AD连续谱的鉴别能力——同时捕获Aβ驱动的早期Tau磷酸化（p-tau217）和疾病晚期的Tau纤维缠结病理（eMTBR-tau243），实现更精准的疾病分期。
• ALZpath pTau217抗体：截至AAIC 2026已被56个学术/临床/产业组织采用，支撑219篇同行评审论文。该抗体已被Abbott、Roche、Siemens Healthineers、Beckman-Coulter、Quanterix等多家诊断巨头选择用于商业检测开发，加速了血浆p-tau217检测的临床转化。
这些生物标志物的成熟意味着未来Tau靶向临床试验可以在以下方面大幅优化：（1）基于血浆生物标志物的精准患者筛选，仅纳入Tau病理活跃的"正确患者"；（2）以血浆eMTBR-tau243变化作为药效学替代终点，实时监测靶点结合和生物效应；（3）避免昂贵的Tau-PET扫描，大幅降低试验成本和受试者负担。
总结与展望
Tau靶向治疗正在经历从"绝望之谷"到"希望之坡"的关键转折。回顾本报告覆盖的三部分内容，可以提炼出以下宏观判断：
一、Tau生物学基础坚实，假说逐步被验证
Tau蛋白从"Aβ假说的配角"到"AD核心驱动因素"的地位转变，建立在数十年的基础研究证据之上。Tau的时空扩散模式与临床症状演进的精确对应、Tau-PET信号对认知衰退的超强预测能力、以及朊蛋白样传播机制的多层次验证，为Tau靶向治疗提供了坚实的生物学基础。Tau假说依然是AD领域中非常重要的疾病假说。
二、临床开发从"试错"走向"理性设计"
第一代N端Tau抗体的全军覆没看似惨烈，实则为领域积累了无可替代的教训：N端不是有效的治疗靶点，CSF靶点占有率不足以预测临床获益，仅基于Aβ筛选入组而不考虑Tau病理状态将导致严重的"靶标缺失"偏倚。第二代MTBR抗体和ASO策略在更精准的患者分层和更合理的表位选择基础上，开始展现Tau靶向治疗的生物学可行性。CELIA研究的积极信号——尽管主要终点未达——仍是Tau靶向治疗史上最重要的概念验证数据。
三、AAIC 2026标志着Tau靶向治疗的新阶段
AAIC 2026数据进一步提供了：（1）diranersen提供了首个随机对照II期证据，部分支持"降低Tau可产生认知获益"的假说，ASO策略无论如何还是会继续下去；（2）etalanetug持续推进MTBR抗体策略，联合lecanemab的试验设计预示着AD治疗将从"单靶点"迈向"联合治疗"时代；（3）posdinemab的失败和肝毒性数据为领域提供了重要的安全性警示——Tau免疫治疗的肝毒性可能是类效应，需在后续所有试验中严格监测；（4）NIDB-3101展示了第三代抗体工程（双位+长效）的潜力也值得探索。
四、未来展望：Tau靶向治疗的三个关键问题
（1）ASO vs 抗体——谁将首先获批？diranersen的III期研究预计将在2027-2028年启动，如果CELIA信号可被复制，ASO有望成为首个获批的Tau靶向疗法。但鞘内给药的依从性劣势和长期MAPT下调的安全性仍是重大不确定因素。MTBR抗体（etalanetug、BMS-986446）如果其II期数据支持推进III期，可能在口服小分子之后出现更便捷的给药方案。
（2）Tau降低是否真的能转化为有临床意义的获益？CELIA的"倒U型"剂量-效应关系提示，Tau降低的"甜点窗口"可能非常狭窄——降低不足则无效，降低过度则有害。找到最优靶点占有率水平将是III期剂量选择的核心挑战。
（3）联合治疗是否是最终答案？lecanemab（抗Aβ）已在全球53个国家获批，为联合治疗提供了现实基础。Tau NexGen（etalanetug + lecanemab）和Tau平台试验将在未来2-3年内提供抗Aβ+抗Tau联合治疗的首批临床证据。AD作为多因素疾病，长期来看可能需要Aβ单抗 + Tau ASO/抗体 + 抗神经炎药物的"三联方案"。主要参考文献
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