Mezagitamab

点击标题下「蓝色微信名」可快速关注 本文刊于：中华内科杂志,2026, 65(8): 779-783. 作者：杨炎 石一沁 丁小强 引用本文: 杨炎, 石一沁, 丁小强. IgA肾病靶向治疗的新选择与展望[J]. 中华内科杂志, 2026, 65(8): 779-783. DOI: 10.3760/cma.j.cn112138-20260120-00041. 摘要 IgA肾病作为我国最常见的原发性肾小球肾炎，传统治疗策略的整体预后仍不理想，给患者和社会带来了沉重的疾病负担。“四重打击”学说是目前IgA肾病较为公认的发病机制，基于免疫因素的靶向治疗为患者提供了新的选择。本文系统总结了靶向肠道黏膜免疫、B细胞及补体系统的相关药物在IgA肾病中的研究进展，并对IgA肾病实现长期有效控制的未来方向进行了展望。 IgA肾病是我国最常见的原发性肾小球疾病，以肾小球系膜区IgA为主的免疫球蛋白沉积为特征，临床可表现为血尿、蛋白尿、高血压、高尿酸血症和肾功能减退，是导致青壮年终末期肾病最常见的病因 ［ 1 ］ 。近年来基于其免疫发病机制的新药研发进展迅速，为IgA肾病患者带来了新的选择与希望。 一、IgA肾病诊疗现状 既往IgA肾病以支持治疗为基础，使用最大耐受剂量的肾素-血管紧张素-醛固酮抑制剂（RAASi）控制血压和调整生活方式，3个月后如果蛋白尿仍持续不缓解（超过1 g/d），才考虑使用糖皮质激素和细胞毒类等免疫抑制剂的序贯治疗理念。近年我国长期随访队列研究结果显示，基于当前治疗策略，大多数IgA肾病患者在15年内进展至终末期肾病；平均蛋白尿在0.5~1.0 g/d时，15年肾脏生存率仅为52%，远低于平均蛋白尿<0.3 g/d组的93%和0.3~0.5 g/d组的86% ［ 2 ］ 。同时本中心研究也表明蛋白尿程度是影响肾脏预后的重要因素 ［ 3 ］ 。因此，传统治疗模式不足以很好地改善IgA肾病患者预后，急需新的治疗手段。 “四重打击”学说是目前较为公认的IgA肾病发病机制，系统揭示了免疫异常在疾病发生与进展中的关键作用 ［ 4 ］ 。基于该机制，IgA肾病的新药研发已进入到精准治疗新阶段（ 图1 ）。国内外多项临床研究表明，靶向特定致病环节的治疗具有良好的有效性和安全性。当前，IgA肾病的治疗理念强调在控制特异性致病驱动因素的同时，管理影响肾脏病进展的综合危险因素，整体治疗策略向更加积极、系统和综合的方向转变 ［ 5 , 6 ］ 。 图1 IgA肾病发病机制的“四重打击”学说及当前治疗策略 二、IgA肾病靶向治疗进展 免疫失衡导致半乳糖缺乏的IgA1（Gd-IgA1）增多，含Gd-IgA1的免疫复合物在肾小球系膜区沉积并激活补体等炎症通路，最终引发局部炎症反应和肾小球损伤，这是IgA肾病发生与进展的核心致病过程。基于此，IgA肾病的靶向治疗主要聚焦于3个方面：一是减少Gd-IgA1产生；二是抑制抗Gd-IgA1抗体的产生，从而抑制免疫复合物形成；三是抑制免疫复合物沉积后所触发的下游炎症通路的异常激活。不同作用机制的靶向药物总结见 表1 。 1.靶向肠道黏膜免疫：肠道黏膜B细胞被认为是Gd-IgA1的主要来源。布地奈德肠溶胶囊可靶向作用于回肠末端淋巴结，通过局部糖皮质激素的免疫抑制作用，降低B细胞的数量和活性，从而减少肠道来源的Gd-IgA1及相关免疫复合物的产生。NEFIGAN研究显示，布地奈德肠溶胶囊可减少血清Gd-IgA1和致病性IgA免疫复合物的形成，同时降低肠源性IgA抗体水平，而对全身性IgA抗体影响相对较小，支持其通过调控肠道相关淋巴组织发挥作用 ［ 7 ］ 。Ⅲ期NefIgArd研究显示，布地奈德肠溶胶囊治疗9个月时尿蛋白较基线下降33.6%（安慰剂组降幅为5.2%）；在停药后继续随访15个月（总随访时间2年）时，治疗组较安慰剂组肾功能减退风险显著降低约50% ［ 8 ］ 。基于此，目前指南推荐对存在进展风险的IgA肾病患者，可使用布地奈德肠溶胶囊治疗 ［ 5 , 6 ］ 。需要注意的是，停药后疾病反弹仍是临床实践中亟需关注的问题。NeflgArd开放标签扩展研究结果显示，第2个疗程布地奈德肠溶胶囊的疗效与首次治疗相当。为进一步优化维持治疗策略，系统评估该药物2年疗程有效性和安全性的NefXtend研究正在进行中 ［ 9 ］ 。 2.靶向B细胞及浆细胞：B细胞激活因子（BLyS）和增殖诱导配体（APRIL）在B细胞的存活、分化及抗体产生过程中发挥关键调控作用，是IgA肾病发病机制中的重要致病通路。多项临床研究表明，双重靶向Blys/APRIL的抑制剂（如泰它西普、阿塞西普、波维塔西普） ［ 10 , 11 , 12 ］ 和靶向APRIL的单抗（如sibeprenlimab、zigakibart） ［ 13 , 14 ］ 均可显著降低Gd-IgA1水平，减少IgA肾病患者尿蛋白，并有助于维持肾功能稳定。不同药物对B细胞作用的总结见 图2 。 图2 IgA肾病中B细胞发育阶段及靶向治疗 泰它西普是我国自主研发的Blys/APRIL双靶点抑制剂，已获批用于系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、全身型重症肌无力、干燥综合征和IgA肾病的治疗。Ⅱ期临床研究结果显示，24周时接受240 mg/周泰它西普治疗的IgA肾病患者尿蛋白较基线减少49%，估算的肾小球滤过率（eGFR）水平较基线增加2.34 ml‧min -1‧1.73 m -2。Ⅲ期A阶段结果进一步显示，39周时接受240 mg/周泰它西普治疗的IgA肾病患者，尿蛋白/肌酐比值（UPCR）较基线的几何均值比相较安慰剂组降低了55%；同时eGFR较基线变化的几何均值百分比基本保持稳定（-1.0%），而安慰剂组则出现明显下降（-7.7%） ［ 15 ］ 。目前，泰他西普治疗IgA肾病的Ⅲ期B阶段研究（从40周至104周减量为240 mg/2周）仍在进行中。专家组联合上海市医师协会肾脏内科医师分会制订了《泰它西普治疗IgA肾病临床实践专家指导意见（2026版）》 ［ 16 ］ ，以期为临床医生提供用药的规范指导。 B细胞靶向疗法还包括抑制B细胞受体（BCR）信号通路和B细胞耗竭治疗（如利妥昔单抗、奥妥珠单抗）。小分子脾酪氨酸激酶（SYK）抑制剂fostamatinib可阻断BCR介导的B细胞活化。Ⅱ期临床研究结果显示，治疗24周时，fostamatinib可减少IgA肾病患者尿蛋白，但与安慰剂组相比差异无统计学意义 ［ 17 ］ 。利妥昔单抗在IgA肾病治疗中，未观察到Gd-IgA1及其抗体水平下降，也未明显减少蛋白尿，可能与致病性B细胞主要位于黏膜免疫系统有关 ［ 18 ］ 。然而，病例系列研究提示，奥妥珠单抗在3例进展性IgA肾病患者中实现了蛋白尿减少和肾功能改善 ［ 19 ］ ，其在IgA肾病中的作用仍有待探索。 此外，浆细胞清除策略在IgA肾病的治疗中显示出潜力。靶向CD38的单抗（如felzartamab、mezagitamab）可通过清除浆细胞降低Gd-IgA1水平，减少IgA肾病患者尿蛋白并延缓eGFR下降，目前相关Ⅲ期临床试验正在进行中 ［ 20 ］ 。 3.靶向补体系统：IgA肾病时补体系统过度激活主要依赖替代途径和凝集素途径介导的C3和C5异常活化，是驱动肾脏炎症反应和肾小球损伤的关键机制。近年来多种靶向补体系统不同环节的药物在IgA肾病治疗中展现出潜在价值。 在靶向替代途径方面，代表性药物包括补体B因子抑制剂（如伊普可泮、反义寡核苷酸sefaxersen）和补体D因子抑制剂（如vemircopan、pelecopan）。其中，伊普可泮的Ⅲ期研究结果显示，治疗9个月时，IgA肾病患者UPCR较安慰剂组降低了38.3%；24个月时，伊普可泮组eGFR年下降速度降至约3.1 ml·min -1·1.73 m -²，相比安慰剂组减缓约50%，并已在国内获批用于治疗有快速进展风险的原发性IgA肾病患者 ［ 21 , 22 ］ 。sefaxersen的Ⅱ期单臂试验结果显示29周时IgA肾病患者尿蛋白较基线减少了43%，eGFR稳定，目前Ⅲ期试验正在进行中 ［ 23 ］ 。 靶向凝集素途径的药物MASP-2抑制剂narsoplimab单抗的Ⅲ期临床研究因中期分析结果无效而终止。 靶向终末途径的药物有C3抑制剂（如pegcetacoplan、小干扰RNA药物ARO-C3）、C5a受体抑制剂（如阿伐可泮）和C5抑制剂（如ravulizumab、小干扰RNA药物cemdisiran）。其中，pegcetacoplan的Ⅱ期试验最终结果未发表。ARO-C3的Ⅰ/Ⅱ期结果显示其可降低IgA肾病患者血清C3水平和蛋白尿，改善血尿，并维持eGFR稳定 ［ 24 ］ 。靶向C5药物的Ⅱ期结果显示这些药物可减少IgA肾病患者尿蛋白并保护肾功能，但仍需要长期的随访和随机对照试验进一步验证 ［ 25 , 26 , 27 ］ 。 三、展望 IgA肾病领域的新药不断涌现并逐步进入临床应用阶段，为患者提供了更多选择。然而，作为经典抗炎药物，糖皮质激素在IgA肾病治疗中的作用仍不容忽视。若将IgA肾病的发生发展过程比作一团正在燃烧的柴火，当前新型靶向药物一是阻止“石油开采”，抑制异常免疫球蛋白生成，如布地奈德肠溶胶囊，从而抑制疾病的源头环节；二是切断“燃料加工”，如泰它西普，阻断疾病的启动环节；三是扑灭已经燃起的“熊熊火焰”，如糖皮质激素和补体抑制剂是“灭火器”，可临门一脚“扑灭火焰”，快速控制肾脏局部炎症反应，控制发病的核心环节。在一项单中心回顾性真实世界研究中，6个月时泰它西普联合糖皮质激素治疗组蛋白尿较基线下降84.1%，而单用泰它西普组降幅为71.4%，两组肾功能稳定；由于例数少，观察周期短，仍需进一步临床研究数据验证 ［ 28 ］ 。鉴于目前新型药物的临床研究多以单臂或安慰剂对照设计为主，未来亟需探索三大类药物合理的联合或序贯应用策略。 新型药物在实际临床应用中仍面临诸多挑战，如长期安全性尚不明确、停药后复发风险、维持剂量及疗程优化不足、治疗成本较高、医疗可及性不均衡等问题，均有待通过加强药物上市后评估与持续监测解决。对于不符合临床研究纳入标准的患者群体（如严重肾功能不全、快速进展或移植后复发的IgA肾病），亟需通过针对性研究和真实世界数据，为其临床用药提供更可靠的循证依据。 此外，整合多组学和多模态分析，有助于发现新的治疗靶点和生物标志物，构建疾病活动度与疗效评价的动态监测体系，并进一步建立融合临床特征、病理表现与分子标志的多维预后预测模型，实现精准的风险分层与全程管理。 值得注意的是，IgA肾病具有高度的临床和病理异质性，与其他人群相比，我国IgA肾病患者的蛋白尿完全缓解率、中位肾脏存活时间及10年肾脏存活率均明显偏低，提示我国患者独特的疾病表型和预后特征。因此，需系统构建IgA肾病专病队列，规范采集临床资料与生物样本信息，开展多组学检测，并推动IgA肾病数据库的标准化与共享化建设，从而绘制我国人群特异性的IgA肾病疾病谱。 总体而言，IgA肾病已进入精准诊疗的新时代，随着针对其免疫发病机制的靶向治疗策略不断发展，通过优化药物联合方案、加强新药的持续评估、完善动态监测体系以及建设专病队列，有望将IgA肾病变为可长期有效控制的慢性疾病，从而最大限度地改善患者的长期预后。 利益冲突 所有作者声明无利益冲突 参考文献（略） 编辑：赵景辉 初审：赵景辉 终审：刘雪松