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NATURE MEDICINE · PERSPECTIVE 如何用AI构建"数字生物体"？ Nature Medicine 重磅展望：AI驱动的数字生物体（AIDO） Le Song, Eran Segal & Eric Xing｜2026年8月 生物学太复杂、太昂贵、太危险——我们能否用AI在数字世界里"养"一个完整的生物体？Le Song、Eran Segal和Eric Xing在 Nature Medicine 上发表的这篇展望文章，提出了一个雄心勃勃的蓝图： 构建AI驱动的数字生物体（AIDO） ，一个集多尺度基础模型于一体的系统，从分子到细胞到个体，让生物学研究变得 安全、廉价、高通量 。 01 为什么我们需要"数字生物体"？ 尽管我们对原子、分子、化学和物理定律有着深入的认识，现代计算机算力也空前强大，但 我们仍然无法准确模拟生物系统 。无论是寻找疾病的遗传标志物用于诊断，还是设计药物修复受损细胞，亦或是检测病原体开发疫苗——这些医学进步都需要对从分子到个体再到群体的 所有生物学层次 有深刻理解。 在物理世界中操控生物学：复杂、昂贵、有风险。就像土木工程、核工程和半导体工程一样，生物学也需要在动手实验之前进行大量的 计算机辅助数字设计、模拟和验证 。 当前的AI基础模型（如GPT等）在语言、图像等领域大放异彩，但面对生物学时却力不从心。原因很简单—— 生物学的"语言"与自然语言和图像截然不同 ： 生物学是多尺度的： 从DNA、RNA、蛋白质（分子层），到蛋白质相互作用网络、调控网络（网络层），再到细胞、细胞间通讯、器官、个体和社会（系统层）——每一层都嵌套着下一层的复杂性。 现有的生物学基础模型大多是 "一个模型干一件事" （one-model for one-task），用有限标注数据训练，缺乏跨任务迁移能力，更没有考虑生物学的多尺度特性。它们并不真正"基础"（foundational）。 图1｜生物学是一个多尺度系统。 从分子序列与结构，到胞内网络、细胞、组织、器官、个体和群体，生物系统跨越相互关联的多个尺度。传统学科和计算方法往往专注于单一尺度，而AIDO的目标是在统一的基础模型框架下整合所有层级的信息。 02 什么是AIDO？ AIDO（AI-driven digital organism） 是一个集成多尺度的生物学基础模型系统，能够跨生命系统模拟生物、生理和临床过程。它不是一堆单一模态预测器的简单拼凑，而是试图提供一个 与生物学的连通性、层级性和复杂性相一致的计算表征 。 打个比方：如果说AlphaFold是"蛋白质折叠专家"，scGPT是"单细胞测序专家"，那么AIDO就是 一个完整的"数字生物学家" ——它不仅能看懂蛋白质，还能理解细胞如何交流、组织如何运作、个体如何患病。 AIDO的四大核心能力： ① 预测（Predict） ——从氨基酸序列推断蛋白质结构，预测细胞对扰动的响应，从基因型推断表型 ② 生成（Generate） ——生成新的分子结构、细胞群体、组织变异 ③ 模拟（Simulate） ——模拟基因操作、药物处理、环境变化的多重效应 ④ 设计（Design） ——逆向生成干预方案，在虚拟系统中设计新分子和调控网络 图2｜AIDO作为生物学的多尺度计算表征。 AIDO将分子、结构、细胞、组织、器官和表型尺度的基础模型整合为统一系统，反映生命系统的层级组织。多模态生物数据被转化为互联表征，使信息能够跨尺度传播，支持预测、生成、模拟和逆向设计。 03 三步建造AIDO：从零件到整机 作者提出了一个工程上可行的三阶段建设路线图，逻辑清晰得像搭积木： 第一阶段：分而治之（Divide and Conquer） 先造"零件"——为每种生物数据模态分别构建基础模型：DNA序列模型、RNA序列模型、蛋白质序列模型、蛋白质结构模型、单细胞模型、组织模型、表型模型……每个模块都在大规模数据上预训练，但它们各自独立工作。 目前已有的代表：Nucleotide Transformer（DNA）、HyenaDNA、Evo（基因组）、ESM（蛋白质）、AlphaFold（结构）、scGPT（单细胞）等。 第二阶段：连点成线（Connect the Dots） 把独立的模块连接起来，让信息在模态和尺度之间流动。三个关键整合原则： ① 标记语言模型 ——将DNA、RNA、蛋白质统一在一个序列模型中，用标记（markup）标注编码区/非编码区等功能信息，让中心法则在模型中"显形"。 ② 多维位置编码 ——生物数据天然是多维的：序列有进化对齐关系，蛋白质有三维空间，细胞在组织中有空间位置。二维位置编码让模型同时沿多个轴"注意"，捕捉一维编码看不到的进化约束和空间协调。 ③ 可微计算图 ——用图神经网络将分子相互作用网络、信号通路、细胞状态和表型结果整合为一张计算图，低层嵌入向上传播，高层约束向下反馈。 第三阶段：全局对齐优化（Align and Optimize） 将所有模块统一为网络化系统，表征和嵌入可以跨层级传播，高层生物尺度的反馈可以精炼低层表征。通过跨尺度的基准任务联合优化，所有模块协调对齐，实现系统级性能—— 从一堆强大的基础模型，变成一个连贯的多尺度生物学表征 。 图3｜构建AIDO的三阶段路线图。 第一阶段分而治之，为各生物模态和尺度开发基础模型模块；第二阶段连点成线，通过捕捉中心法则、调控相互作用和多尺度生物组织的架构来整合模块；第三阶段全局对齐，将模块统一为网络化系统，表征和监督信号跨层级传播并联合优化。 04 AIDO能做什么？以代谢疾病为例 文章以代谢疾病为例，生动展示了AIDO如何贯穿整个药物研发流程： Step 1 验证已知生物学 ：先用他汀类药物（Statins）做"考试"——AIDO应当能识别HMG-CoA还原酶（HMGCR）是他汀治疗的靶点，复现阿托伐他汀与HMGCR催化口袋的结合，并预测通路抑制对胆固醇代谢的影响。 Step 2 发现新靶点 ：在胆固醇调控网络中搜索替代干预点，通过分子相互作用网络、调控通路和细胞状态模型传播扰动，找出能改善代谢表型的基因/蛋白质/通路。 Step 3 设计新分子 ：为优先靶点生成候选小分子、生物制剂或基因干预方案，结构模型预测结合界面和靶点特异性。 Step 4 多尺度模拟 ：在数字生物体内评估候选干预——从分子→相互作用组→细胞→组织/器官→患者，预测疗效和潜在不良反应（如肌肉毒性）。 Step 5 预测患者结局 ：连接电子病历、可穿戴设备和纵向队列数据，估计个体化治疗响应，指导临床试验设计。 一句话总结： 通用AIDO → 疾病特化适配 → 已知机制验证 → 新靶点发现 → 分子设计 → 多尺度模拟 → 实验验证 → 模型迭代。他汀药理学只是"入学考试"，真正的目标是 超越解释，走向发现 。 05 走向生物学的"世界模型" 三阶段路线图之后，作者进一步展望了 生物学的世界模型（World Model） ——将整合组件进一步统一为能够模拟生物系统在干预和环境变化下如何演化的架构。 给定当前生物系统状态和一个干预（基因扰动、药物处理、环境变化），模型可以 模拟系统如何响应并随时间演化 。因为干预可以顺序施加，模型能生成完整的生物状态轨迹——这开启了 反事实探索和长时程模拟 的大门。 图4｜将不同模态和尺度整合为统一AIDO的原则。 a. 利用标记信息统一DNA、RNA和蛋白质的中心法则序列模型；b. 二维位置编码处理多序列对齐和细胞空间关系等丰富生物上下文；c. 图神经网络和可微计算图整合低层和高层表征；d. 用可微计算图构建细胞基础模型，整合DNA序列模型和相互作用组模型的嵌入。 06 挑战与思考 作者没有回避困难，坦诚讨论了四大挑战： 基准评测 ——需要覆盖多模态多尺度的系统化基准套件（如ProteinGym、scPerturb、GDSC等），且评测是持续过程而非静态排行榜。成功标准：预测精度逼近实验测量的本征不确定性。 可解释性 ——临床采用不仅取决于预测性能，还取决于能否理解模型推理。AIDO的模块化设计天然提供了一定程度的可解释性：高层预测可伴随跨分子-细胞-组织-器官级的中间预测级联，提供机制假设。 ️ 可信度 ——数据来源、可复现性、透明度和评测都需严格把关。大规模公共数据用于预训练，个性化特化在适配阶段进行，需强数据保护和治理。 ⚠️ 安全性 ——能生成生物序列和干预的模型也可能被滥用。需要计算护栏检测已知致病序列、毒性分类器、可疑使用监控和人在回路审查。但生物学的"安全"比语言系统更难定义——生物功能高度依赖上下文，且许多有益技术具有双重用途性质。 07 数据从哪来？ 构建AIDO需要跨生物尺度的海量数据。好消息是，数据量正在指数级增长： 生物序列 ：NCBI、EBI、UniProt等库含数万完整基因组、数亿RNA、数十亿蛋白质 分子结构 ：PDB、AlphaFold DB、ESM宏基因组图谱提供实验和预测结构 相互作用组 ：STRING、KEGG、Reactome等捕获分子互作、通路和调控关系 转录组与细胞 ：单细胞RNA测序、空间转录组、CELLxGENE、Human Cell Atlas 表型与群体 ：UK Biobank、TCGA等连接分子变异与个体表型 ⚠️ 但挑战在于： 这些数据高度异质——不同实验室、平台、协议、人群，批次效应显著，元数据缺失，人口代表性不均。构建AIDO需要系统的数据协调（元数据标准化、本体对齐、批次校正）和偏差缓解（人群感知评估、域自适应、不确定性估计）。 08 结语：新的连接主义范式 AIDO不是一个静态的模型集合，而是一个 可进化的计算框架 ——持续吸收新数据，适配新疾病，支持越来越复杂的预测、模拟和设计任务。 作者将AIDO视为一种 新的连接主义范式 （connectionist paradigm）用于经验生物学：用有限任务标签改善预测，重新定义计算在生物研究中的角色。就像大语言模型重塑了自然语言处理，AIDO有望重塑生物学和医学的研究范式。 最终愿景 ：一个开放、模块化、不断演进的框架，不同实验室和组织贡献专门模型、数据集、基准和适配方法。通过联邦学习和隐私保护适配，医院、研究所、企业和公共卫生组织可以共同改进AIDO模型—— 无需直接共享原始数据 。 如果成功，AIDO将成为生物发现和精准医学的 可扩展计算基底 ，让分子、细胞和表型干预的探索更安全、更高效。 原文信息 标题：How to build an AI-driven digital organism 期刊：Nature Medicine (2026) DOI：10.1038/s41591-026-04595-0 作者：Le Song, Eran Segal & Eric Xing 机构：GenBio AI; MBZUAI; Weizmann Institute; Carnegie Mellon University — END —

近日，Nature Medicine 发表了Le Song、Eran Segal 与Eric Xing的文章《How to build an AI-driven digital organism》，系统讲解了AIDO（AI-driven Digital Organism，AI 驱动的数字生命体），一个整合多尺度基础模型的系统，目标是让生物学变得可预测（predict）、可生成（generate）、可模拟（simulate）、可编程（design）。 摘要：生物学处于医学、药学、公共卫生和长寿的核心地位。然而，在物理世界中，生物体往往过于复杂而难以操控，且对其进行干预成本高昂、风险巨大。在本篇观点文章中，作者提出了一种愿景，即利用人工智能来建模和模拟生物学与生命过程。作者阐述了如何通过构建AI驱动的数字生命体（AIDO），一个集成多尺度基础模型的系统来应对这一挑战，该系统的构建方式是模块化、可连接且整体性的，以反映生物学的尺度、连通性和复杂性。AIDO开辟了一个安全、经济且高通量的替代平台，用于预测、模拟和编程从分子到细胞再到个体等各个层次的生物学过程。我们预计，AIDO将引发新一波浪潮，推动更好指导的湿实验室实验和更充分基于第一性原理的推理，并最终帮助我们更深入地解码和改善生命。一、为什么生物学需要"数字生命体" 过去几年，生物学基础模型百花齐放：DNA 序列有 Nucleotide Transformer、HyenaDNA、Evo、GET；RNA 有 RNA-FM、CodonBERT；蛋白质有 ESM、ProGen2、xTrimoPGLM（参数已超千亿）；结构预测有 AlphaFold、ESMFold；单细胞有 GeneFormer、scFoundation、scGPT、scLong；还有面向生物医学文本与图像的 BioGPT、MedSAM。预训练数据规模已达数十亿级。 这些模型几乎都是单模态、单任务的，遵循"一个模型一个任务"（one-model for one-task）原则，没有反映生物学的多尺度本质，对生物学而言并不真正 "foundational"。此前虽有人呼吁在细胞尺度构建统一模型（如 Bunne 等人提出的 virtual cell），但一直缺少一条可行的工程路线。AIDO 正是要回答"怎么建"。二、AIDO 是什么：一个六层尺度的统一计算表征 AIDO 是一个整合的、多尺度的生物基础模型系统，能够模拟从分子到个体的生物、生理与临床过程。它不是模态专用预测器的简单拼盘，而是对生物体给出统一的、与生命层级结构和复杂性一致的计算表征，从分子（序列与结构）、胞内（信号、调控、代谢）、细胞间（组织）、组织/器官、个体（患者），一直到人群与病原体网络，六个嵌套尺度一以贯之。 图 1 | 生物学是一个多尺度系统。生物系统跨越相互关联的尺度组织起来，从分子序列与结构，到胞内网络、细胞、组织、器官、个体与人群。任何生物现象，无论是一个分子突变、细胞功能失调、疾病状态还是一场大流行，都在这个层级结构中传播，只有考虑跨尺度相互作用才能被完全理解。 AIDO 的核心是"生物实体的通用表征"（universal representation）：基因、调控元件、蛋白质、细胞器、细胞、组织、器官乃至整个个体，都被编码为显式、可操作、多分辨率的数字表达（如向量）。这些表征由编码器从原始数据计算得到，可以预计算，也可以基于新数据实时计算，并纳入相互作用实体、时空条件与先验知识的影响。 在这样的表征之上，AIDO 提供四种核心能力： 预测：序列→结构、扰动→细胞响应、基因型→表型； 模拟：基因操作、分子设计、药物与环境变化的后果； 设计（逆向生成）：提出跨尺度的干预或改造方案，以实现期望的表型或功能，服务于合成生物学与新型疗法； 进化：施加模拟适应度景观或对抗性选择压力，研究并优化生物系统的演化。 图 2 | AIDO 作为生物学的多尺度计算表征。AIDO 将跨越分子、结构、细胞、组织、器官与表型尺度的基础模型整合为一个统一系统，反映生命系统的层级组织。多模态生物数据被转化为相互连接的表征，实现信息跨尺度传播，支撑预测、生成、模拟与逆向设计。 AIDO 的价值在于把"假说生成、设计筛选与探索"搬到计算世界，形成更便宜、更安全、更快、可编程、可复用、多任务通用的数字实验环境，减少对物理实验的依赖。同时，它提供了一种"可行动的实证理解"（actionable empirical understanding）：第一性原理方法（基于物理定律与符号推演）在疾病诊断、药物设计等可行动问题上扩展性很差；而 AIDO 以海量数据为根基，通过预测与生成模型把输入与输出以稳健、可重复、可验证的方式连接起来，再加上无监督数据、领域知识、归纳偏置与模块化基础模型的组合，提供了一条通用且可扩展的建模路径。三、构建 AIDO 图 3 | 构建 AIDO 的三阶段路线图。a，阶段一：为主要的生物模态与尺度开发基础模型模块，包括分子序列与结构、生物网络、细胞、组织与表型。b，阶段二：通过捕捉中心法则、调控相互作用与多尺度生物组织的架构整合这些模块，实现信息跨模态、跨尺度流动。c，阶段三：将互联模块统一为网络化系统，表征与监督信号跨层级传播，并利用跨分子、细胞与表型生物学的基准任务联合优化。 阶段一：分而治之，逐个模态建模块 先构建覆盖主要生物学模态与尺度的基础模型模块：分子序列 FM 与结构 FM（小分子、DNA、RNA、蛋白质、多序列比对 MSA），再到 Interactome（相互作用组）FM、Cell（细胞）FM、Tissue（组织）FM、Phenotype（表型）FM。 生物数据与文本、图像在结构、尺度和语义上根本不同，必须重新思考 tokenization 与架构： 生物 token 要对齐有意义的生物单位：从序列 motif、结构元件，到细胞状态、生理轨迹；自编码器、向量量化（vector-quantized）等隐式嵌入方法可以提供灵活的方式压缩与重建复杂生物状态。 架构要能处理长程依赖、层级调控、三维几何与稀疏的细胞表征：这需要超越标准 Transformer 的设计，分子结构的等变模型（equivariant models）、基因组调控的稀疏层级架构、高维单细胞数据的非对称编码器-解码器。 阶段二：连点成线，整合模态与尺度 单个模块建成后，真正的威力来自系统化整合。作者给出了四条通用、可复用的整合原则： 图 4 | 将不同模态与尺度整合进统一 AIDO 的原则。a，面向中心法则的序列 FM：利用标记（markup）信息统一完整度各异的 DNA、RNA 与蛋白质数据。b，带二维位置编码的 FM：处理多序列比对（MSA）、细胞空间关系等丰富生物语境。c，图神经网络与更一般的可微计算图可用于整合预训练表征、构建更复杂的模型。d，用可微计算图构建细胞 FM：整合来自 DNA 序列 FM 与相互作用组 FM 的嵌入。 生物序列的"标记语言模型"（markup language model）。生物信息分散在 DNA、RNA、蛋白质三类序列中，却通常被孤立建模。把结构化注释，编码区/非编码区、调控元件、功能域，直接嵌入序列表征，让单一模型联合学习基因组、转录本片段与蛋白质，显式编码中心法则（central dogma）蕴含的对应关系，从而打通从基因型到表型的信息流，取代彼此割裂的序列模型。 多维位置编码。文本是一维的，生物数据天然多维：序列在进化上对齐（MSA）、蛋白质存在于三维空间、细胞在组织中有空间排布。为 MSA 或空间转录组设计二维位置编码，让模型沿多个轴同时做注意力计算，能捕捉一维编码看不见的进化约束、空间协调与细胞集体行为。 可微计算图（differentiable computation graphs）。图神经网络与消息传递框架是整合分子互作网络、信号通路、细胞状态与表型结局的天然载体：分子层嵌入沿通路资源向上传播，为单细胞与组织级模型提供信息；高层表型约束反过来细化低层表征。 细胞 FM 的组合示例：把 DNA 序列 FM 与 Interactome FM 的嵌入，通过可微计算图接入细胞模型来预测基因表达。 最终得到的是一个端到端可微、镜像生物嵌套组织的多尺度系统。 阶段三：跨尺度对齐与联合优化 最后一步，把互联模块统一成网络化系统：表征与嵌入跨层级传播，高层反馈精修低层表征。这一阶段的标志性特征是层级嵌套构造与双向信息流，分子表征向上支撑细胞与表型预测，而个体状态、纵向结局等高层语境向下回传，修正并重新对齐低层嵌入。系统由此从单向流水线变为自洽的多尺度整体。 优化策略上，用跨尺度任务目标的加权组合做联合优化：既保证对齐提升整体系统性能，又保留各模块预训练时学到的专属知识，避免"对齐"覆盖"专长"，维持生物学合理性。作者认为，这一步标志着从"一组强大的基础模型"迈向"生物学的一致多尺度表征"。四、生物学的世界模型 AIDO 之上的世界模型不止做表征学习与预测，而是建模生物动力学：给定系统当前状态与一个干预：基因扰动、分子设计、药物治疗或环境变化，模型能模拟系统如何随时间响应与演化。干预可以连续施加，模型就能生成整条生物状态轨迹及其分子、细胞、表型后果，支撑反事实推演（counterfactual exploration）与长程模拟。五、一个代谢疾病的完整闭环 AIDO 不是静态模型库，而是可进化的计算框架。使用方式类似大语言模型的适配：预测任务挂轻量级任务专用模块，用少量标注数据训练；持续预训练实现领域适配，例如把通用基因组 FM 在肝脏特异性调控数据上继续预训练，把通用细胞 FM 适配到肝细胞或特定疾病状态。对复杂疾病，再把分子、细胞、表型 FM 与适配模块按层级接起来，AIDO 就变成针对特定问题的"疾病专用数字生命体"。 Box 2 以代谢疾病为例，给出了完整的五步工作流： 用已知生物学验证模型：他汀类药物是标准测试用例。适配后的 AIDO 应当能还原 HMG-CoA 还原酶（HMGCR）是他汀疗法的核心靶点、重现阿托伐他汀与 HMGCR 催化口袋的相互作用，并预测通路抑制对胆固醇代谢、细胞增殖与调控反馈程序的下游后果。 发现新靶点：在胆固醇调控网络中传播扰动，识别操纵后能改善代谢表型的基因、蛋白或通路，并按跨尺度预测效应排序，不同于只盯单一分子层的传统靶点发现。 设计新分子与干预：对优先靶点，用分子 FM 生成候选小分子、生物制剂或基因干预，预测结合界面、靶点特异性与生物物理性质；生成式模型可以探索湿实验难以穷举的巨大设计空间。 多尺度模拟：候选干预在数字生命体内全链路推演，靶点结合→分子互作网络→细胞调控程序→组织生理→器官功能，覆盖胆固醇合成、脂蛋白代谢、肝功能与全身心血管风险；肌肉毒性、非预期通路激活等副作用可在进入实验室之前评估。 预测患者结局：连接电子健康档案（EHR）、可穿戴设备数据与纵向队列的表型 FM，估计疗效、安全性与个体化响应，指导候选优先级排序、患者分层与临床试验设计。六、四个必须回答的问题 基准测试。AIDO 跨分子、细胞、个体多尺度运行，单一基准不够，需要覆盖各模态的系统性基准套件：蛋白质适应度与功能预测用 ProteinGym，细胞扰动建模用 scPerturb 与 GDSC，表型预测用 UK Biobank 与人类表型项目，并标准化集成进自动化评估流水线。作者给出一个可操作的"成功"定义：预测精度逼近实验测量的固有不确定性（实验可重复性极限）。由于生物复杂性随尺度递增，进展必然渐进：分子级高保真建模会先于细胞模拟，再层层支撑组织、器官直至整个个体。 可解释性。Shapley 值、梯度归因、contextualized 模型是起点，但生物学的可解释性不止特征归因：临床有意义的解释需要追踪分子扰动如何沿通路、细胞状态、组织逐级传播。AIDO 的模块化设计带来"结构即解释"的优势，每个模块对应明确的生物实体与尺度，模块间连接反映已知的生物学组织原则，因此高层预测可以附带跨层级的中间预测级联，天然产出机制假说。当然，连接隐表征与真实机制、量化不确定性、区分相关与因果，仍是未来工作。 可信度。数据来源、可复现性、透明度与评估缺一不可：大规模公开数据用于预训练，私有数据仅用于适配阶段，并配套强数据保护与治理；开源预训练模型、标准化数据格式与共享基准是社区验证的前提。 安全性。AIDO 能生成生物序列、结构与干预，就必然带来生物安全与滥用风险，设计蛋白、调控元件或细胞扰动的能力可能被用于制造有害病原体。物理合成与湿实验监管仍然必要，但计算系统内部也要有护栏：类似 LLM 的对齐与强化学习机制，检测并拒绝涉及已知致病序列、毒力因子或不安全生物设计的请求；辅以受限生成目标、毒性与致病性分类器、可疑使用模式监控，以及高风险应用的人工审查（human-in-the-loop）。七、讨论 AIDO 是一个开放、模块化、持续演进的框架，不同实验室与机构可以贡献各自的模型、数据、基准、API 与适配方法，依靠共享接口与标准化评估协议协作。成熟预训练模型、适配软件、表征库与任务套件应开放以支撑可复现性与社区发展；而临床与商业敏感数据则通过联邦学习、隐私保护适配与安全分布式训练，让医院、研究所、生物技术公司与公共卫生机构共同改进模型而不直接共享原始数据。 AIDO 有望通过模型、基准、数据与工具的持续版本化，成为"社区共建的生物学基础设施"，精神上类比围绕大语言模型兴起的开源生态。如果成功，它将为生物发现与精准医疗提供一个可扩展的计算底座，让分子、细胞与表型干预的探索更安全、更高效，最终通向一个更可预测、可模拟、可编程的生物学与医学未来。 论文：Le Song, Eran Segal & Eric Xing. How to build an AI-driven digital organism. Nature Medicine (2026). DOI: 10.1038/s41591-026-04595-0。