KRAS G12V(Guangzhou Bintie)

—— 解读《乡村医学》最新综述，聚焦靶向治疗新时代 在我国，肺癌的发病率与死亡率长期高居恶性肿瘤榜首，其精准诊疗是临床研究的核心战场。然而，长期被视为“不可成药”的KRAS突变，曾是这一领域难以逾越的障碍。近期，西安市红会医院陈佩瑶、王凯医生团队在《Journal of Rural Medicine》上发表综述，系统梳理了KRAS突变肺癌诊疗的最新研究进展，标志着针对这一顽固靶点的治疗已进入全新阶段。本文将深度解读该综述，剖析其核心要点与临床启示。一、 KRAS突变的临床与分子背景 KRAS基因编码的GTP酶是细胞信号传导的“分子开关”，其突变（尤其第12、13、61、146位密码子）会导致蛋白持续激活，驱动肿瘤发生。在非小细胞肺癌（NSCLC）中，KRAS突变见于20%~30%的患者，且多集中于肺腺癌。值得注意的是，KRAS突变在结肠癌、胰腺癌中也频发，后者突变率高达90%。综述指出，携带KRAS突变的肺癌患者预后通常较差，传统治疗效果有限，这凸显了开发靶向疗法的迫切性。 癌种 KRAS突变率 主要突变亚型 临床意义 非小细胞肺癌 20% ~ 30% G12C, G12V, G12D等 预后不良的标志，是新兴靶向治疗的核心靶点 胰腺癌 高达90% G12D, G12V, G12R 最主要的驱动基因，治疗挑战巨大 结直肠癌 约40% G12D, G12V, G12C 提示对EGFR单抗耐药，是疗效预测标志物二、 检测技术的演进与选择 精准检测是实施精准治疗的前提。综述详细对比了从传统到新兴的KRAS突变检测技术。桑格测序虽是金标准，但耗时、成本高；ARMS法灵敏度约1%，是临床常用方法。而数字PCR（dPCR）能检测低至0.1%的突变，下一代测序（NGS）则能一次性筛查多种基因变异。更前沿的CRISPR/Cas9检测技术展现出高灵敏度与特异性。临床实践中，需根据患者情况、实验室条件及成本效益综合选择。 技术类型 原理/代表技术 灵敏度 优缺点简述 传统技术 桑格测序、ARMS-PCR 1%~5% 金标准/临床常用；通量低，耗时 新兴技术 数字PCR (dPCR) 0.1% 绝对定量，灵敏度高；通量有限 下一代测序 (NGS) 高 高通量，多基因检测；成本高，解读复杂 CRISPR/Cas9检测 极高 高特异性，潜力大；多处于研发阶段三、 KRAS G12C抑制剂的临床突破 KRAS G12C突变是肺癌中最常见的亚型之一。Sotorasib和Adagrasib两款药物的获批，彻底打破了KRAS“不可成药”的魔咒。III期CodeBreaK 200试验显示，与多西他赛相比，Sotorasib将患者的中位无进展生存期（PFS）从4.5个月延长至5.6个月（HR=0.66），且耐受性更优。Adagrasib在Krystal-1研究中，针对既往治疗的NSCLC患者，取得了42.9%的客观缓解率（ORR），中位缓解持续时间达8.5个月。 然而，耐药问题不可避免。耐药机制包括KRAS二次突变（如G12D、G13D）、旁路信号（MET、FGFR3等）激活以及肿瘤微环境改变。为此，研究者正积极探索联合策略，例如将KRAS G12C抑制剂与PD-1/PD-L1抑制剂、EGFR抑制剂或化疗联用。值得关注的是，新一代抑制剂如RM-018，旨在克服初代药物的耐药性。 药物名称 关键研究 适应症 核心疗效数据 主要不良反应 Sotorasib CodeBreaK 200 (III期) 既往治疗的KRAS G12C突变NSCLC 中位PFS: 5.6个月 vs 4.5个月；ORR: 28.1% 腹泻，转氨酶升高 Adagrasib Krystal-1 KRAS G12C突变NSCLC ORR: 42.9% ；中位DOR: 8.5个月 胃肠道反应（3级以上AE 44.8%）四、 其他亚型与新兴治疗策略 KRAS G12D抑制剂：G12D在肺癌中亦常见，但靶向药研发相对滞后。MRTX1133等临床前药物显示出活性，能逆转肿瘤生长并重塑微环境。国产HRS-4642作为首个获批的G12D靶向药，在I期试验中展现出初步疗效与良好安全性。 KRAS G12V抑制剂：G12V突变产生的新抗原可被免疫系统识别。基于此的TCR-T细胞疗法成为研究热点。从患者体内分离出的靶向KRAS G12V的TCR，构建的T细胞在实验中能特异性杀伤肿瘤，具有良好的实体瘤归巢能力。 笔者认为，针对G12D和G12V等亚型的药物研发，以及基于新抗原的免疫疗法，将为KRAS突变谱系中的其他患者群体带来新的希望。五、 联合治疗与未来展望 化疗仍是KRAS突变肺癌的基础治疗。免疫检查点抑制剂（如Pembrolizumab）在部分KRAS突变患者中显示出优于野生型患者的PFS（11.3 vs 4.4个月，P=0.019），提示KRAS状态可能影响免疫治疗疗效。新兴的KRAS G12V mRNA疫苗与PD-1抑制剂的联合疗法，也在早期临床中展现出协同潜力。 面对靶向治疗后的耐药，联合治疗是关键突破口。将KRAS抑制剂与下游MEK抑制剂、PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂等联用，有望改善耐药情况。未来，随着检测技术普及、新药研发迭代及个体化联合方案的优化，KRAS突变肺癌患者的生存获益必将得到进一步提升。核心要点总结 临床重要性：KRAS突变是NSCLC中最常见的驱动基因之一（占20%-30%），与患者不良预后相关，长期以来缺乏有效靶向药。 检测先行：从桑格测序到NGS、dPCR，检测技术不断进步，高灵敏度检测是实现精准治疗的基础，临床需合理选择。 G12C的破局：Sotorasib和Adagrasib的成功，彻底改变了KRAS“不可成药”的困境，为G12C突变患者提供了有效的后线治疗选择。 谱系拓展：针对G12D、G12V等亚型的抑制剂及TCR-T细胞疗法正在积极研发中，有望覆盖更广泛的患者群体。 联合是未来：无论是克服耐药还是提升疗效，与免疫治疗、化疗及其他靶向药的联合应用，是未来临床实践和研究的核心方向。参考文献： [1] Huang L, et al. Signal Transduct Target Ther. 2021;6(1):386. [2] Reck M, et al. Ann Oncol. 2021;32(9):1101-1110. [3] Imyanitov EN, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2021;157:103194. [4] Morshedzadeh F, et al. Funct Integr Genomics. 2024;24(5):183. [5] Ye P, et al. Medicine (Baltimore). 2020;99(28):e21171. [6] Lyu N, et al. Analyst. 2021;146(18):5714-5721. [7] Lim TKH, et al. Lung Cancer. 2023;184:107293. [8] Rosell R, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2024;195:104228. [9] de Langen AJ, et al. Lancet. 2023;401(10378):733-746. [10] Guo MZ, et al. Future Oncol. 2023;19(15):1037-1051. [11] Ibrahim R, et al. Future Oncol. 2023;19(24):1641-1643. [12] Awad MM, et al. N Engl J Med. 2021;384(25):2382-2393. [13] Tani T, et al. Expert Opin Ther Targets. 2021;25(3):167-174. [14] Chmielewska I, et al. Cancers (Basel). 2023;15(14):3732. [15] Riedl JM, et al. Ann Oncol. 2025. [16] Mahadevan KK, et al. Cancer Cell. 2023;41(9):1606-1620.e8. [17] Zhou C, et al. Cancer Cell. 2024;42(7):1286-1300.e8. [18] Luo J. Semin Oncol. 2021;48(1):10-18. [19] Lu D, et al. Nat Commun. 2023;14(1):6389. [20] Kumar G, et al. Neoplasia. 2021;23(6):574-583. [21] West HJ, et al. J Immunother Cancer. 2022;10(2):e003027. [22] Rossi S, et al. Future Oncol. 2024;20(7):373-380. [23] Wang X, et al. Cell Res. 2024;34(9):661-664. [24] Zhu C, et al. Mol Cancer. 2022;21(1):159. 基于《Journal of Rural Medicine》2025年第2卷第3期综述解读

XP-001-V2是一款由上海信谱生物医药研发的、靶向KRAS G12V突变的mRNA疫苗。mRNA疫苗能够在患者体内诱导产生针对特定新抗原的CD8⁺ T细胞免疫应答，这些T细胞可以精准识别并清除携带KRAS G12V突变的肿瘤细胞[1]。 mRNA疫苗联合帕博利珠单抗治疗 患者案例分享 2024年6月，在《Cell Research》期刊上，报道了KRAS G12V mRNA疫苗（XP-001-V2）联合帕博利珠单抗治疗晚期实体瘤患者的临床获益[1]。 研究者报告了KRAS G12V是HLA-A*11:01型人群的一个良好新抗原候选靶点，并且靶向KRAS G12V的单新抗原mRNA疫苗与PD-1抑制剂帕博利珠单抗的联合治疗，在2例终末期癌症患者中诱导了肿瘤缩小。 病例1：胰腺癌患者（Patient-001） 一位86岁女性，因胆道梗阻就诊，被诊断为局部晚期胰头癌。 治疗史： 考虑到她的年龄和身体状况（东部肿瘤协作组评分为3分），未接受手术和化疗。 在内镜逆行胰胆管造影下放置胆道支架后，肿瘤进展并再次发生胆道梗阻。 由于疾病出现进展，该患者选择了mRNA疫苗联合帕博利珠单抗的治疗方案。 疗效评估：经过3个周期治疗后的首次随访，胰头部肿瘤病灶出现缩小，根据实体瘤疗效评价标准1.1版评估为部分缓解（PR）。 不良反应：患者在治疗期间出现了可控的不良反应，包括接种疫苗后的发热。 b. 患者001在疫苗治疗前后肿瘤病灶的CT影像对比。 病例2：非小细胞肺癌患者（Patient-002） 一位69岁男性，在年度体检中发现肺部结节。CT和PET-CT证实双肺及纵隔淋巴结存在多处高代谢结节，经CT引导下穿刺活检病理诊断为晚期非小细胞肺癌。 治疗史： 患者失去手术机会，接受了6个周期的联合治疗：帕博利珠单抗联合化疗治疗，在3个治疗周期后的首次随访中观察到肿瘤病灶显著退缩。 后续周期出现了治疗耐药和严重不良反应，特别是表现为肢体麻木和乏力的神经毒性。 因此，患者停用化疗，选择了mRNA疫苗联合帕博利珠单抗的治疗方案，共9个周期。 疗效评估：根据RECIST 1.1标准评估为部分缓解（PR），右肺病灶几乎完全消失，左肺病灶及纵隔淋巴结有不同程度缩小。 不良反应：除预期内可控的发热或注射部位疼痛外，患者未出现其他不良反应。 c. 患者002在疫苗接种前后多发肿瘤病灶的CT影像对比。 靶向单一新抗原的mRNA肿瘤疫苗有望成为一种即用型药物，为治疗窗口有限的患者提供临床可行性。一个理想且合适的单一新抗原应源自驱动突变，并与人群中能够强效呈递该新抗原的高频HLA亚型相匹配。 在多个高频HLA-I等位基因中，HLA-A*11:01呈递的KRAS突变体类型最为多样化，且KRAS G12V与HLA-A*11:01的结合亲和力及稳定性最强。 KRAS是多种恶性肿瘤（如胰腺导管腺癌和非小细胞肺癌）中最常突变的驱动癌基因之一。 由于HLA-A*11:01亚型在亚洲人群中普遍存在，约占20%–60%，该固定新抗原疫苗可靶向约15%的胰腺导管腺癌患者、约5%的结肠癌患者以及2.5%的肺癌患者。 XP-001-V2临床试验进行中 在CDE官网显示[2]，一项评价XP-001-V2在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性和初步疗效的Ⅰ期临床研究正在进行中，实体瘤（胰腺癌、肠癌）患者可申请入组。 入选重点：经组织学或细胞学证实的晚期实体肿瘤患者，经标准治疗失败，包括但不限于：  胰腺癌：经组织学或细胞学证实为胰腺恶性肿瘤患者，影像学评估考虑为不可手术的进展期、转移或复发患者，且至少一线治疗失败或不耐受；。 结直肠癌：微卫星稳定型（MSS）转移性晚期结直肠癌二线及以上治疗的患者（一线治疗失败）。 肿瘤组织携带KRAS G12V突变（可接受研究者认可的既往12个月内的检测报告），同时剂量扩展阶段要求至少1个能够有效呈递该抗原的HLA（HLA-A11:01、HLA-A03:01、HLA-A30:01、HLA-A68:01、HLA-C01:02、HLA-C03:03、HLA-C03:04）。 试验用药和方案计划的检查都是免费的。如有需要，可咨询医学部老师。 往期文章精选 不限肿瘤，2年总生存率90.8%，已上市NTRK靶向药佐来曲替尼（ICP-723），在全国多个省市医院开出处方 不限肿瘤，瘤内注射！纳米炭铁混悬液联合放疗临床试验进行中，招募头颈部肿瘤、肉瘤、妇科肿瘤等肿瘤患者参加 【招募】和黄医药弥漫大B细胞淋巴瘤第三代BTK抑制剂临床试验启动，HMPL-760联合R-GemOx用药III期临床试验进行中 想了解更多肿瘤临床试验，请咨询医学部老师。 爱研守护——临床试验检索平台 肿瘤患者申请参加临床试验须知： 参与临床试验的患者，可以免费用试验新药，与试验相关的检查也是免费的。 目前有CAR-T、TIL等细胞疗法，PD-1/PD-L1等免疫治疗药物，小分子抑制剂、双抗、单抗、ADC等靶向药物的临床试验正在进行中。 正在入组肺癌、食管癌、肝癌、胃癌、结直肠癌、宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌、胆管癌、子宫内膜癌、黑色素瘤、肉瘤、恶性血液疾病、淋巴瘤等各种恶性肿瘤，想要了解或者参加临床试验项目，可以咨询我们医学部的老师。 为了让更多人了解，恳请各位朋友花一两秒钟帮我们点亮文章底部右下方的【小手】和【爱心】，谢谢大家！ 参考文献： 1.Xinjing Wang，Wei Wang，Siyi Zou，et al.Combination therapy of KRAS G12V mRNA vaccine and pembrolizumab: clinical benefit in patients with advanced solid tumors.[J].  Cell Research volume 34, pages661–664 (2024). 2.国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网.