Ruxolitinib

该文献为METAPHOR 项目提供循证依据，发表于Rheumatology ，是针对儿童巨噬细胞活化综合征(MAS，属于继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症 HLH，继发于风湿免疫病)的系统文献综述，目的梳理全球真实世界治疗方案、证据等级，识别证据缺口与地区/ 专科治疗差异。 摘要 研究目的 评估全球巨噬细胞活化综合征（MAS）的当前治疗情况，并指出临床实践中存在的主要异质性领域。 研究方法 本研究在EMBASE 及 PubMed 数据库开展系统性文献检索。由两个独立团队按照既定标准完成文献筛选；基于 PICO（患者-干预-对照-结局）框架开展标准化数据提取。专家小组采用乔安娜・布里格斯研究所（Joanna Briggs Institute）文献质量评价工具，并参照欧洲抗风湿病联盟（EULAR）工作流程对纳入文献的证据等级（CoE）进行评估。 结果 最终共纳入57 篇文献（80% 为回顾性病例系列），共计报道 1148 例巨噬细胞活化综合征（MAS）患者：其中 889 例为全身型幼年特发性关节炎（sJIA）相关 MAS，137 例为系统性红斑狼疮（SLE）相关 MAS，69 例为川崎病（KD）相关 MAS，53 例为其他风湿性疾病继发 MAS。分别有 14 项、11 项研究专门报道 SLE-MAS 与 KD-MAS 的数据。所有纳入文献均提及糖皮质激素（GCs）的使用；以甲泼尼龙与泼尼松最为常用（占 90% 患者）；地塞米松应用于 7% 的患者。不同研究队列报道的环孢素使用病例数跨度较大。共 179 例 MAS 患者使用阿那白滞素；在 sJIA-MAS 患者中，83% 获得良好结局。11 项研究描述了依托泊苷的使用，依托泊苷主要为 HLH-94/04 方案组成药物。依马利尤单抗是唯一经过临床试验验证用于MAS 的药物，该临床试验纳入 14 例 sJIA-MAS 患者，MAS 缓解率达 93%。 ruxolitinib是报道最多的用于MAS 治疗的 Janus 激酶（JAK）抑制剂。 结论 大剂量糖皮质激素联合白介素-1（IL-1）以及 γ-干扰素（IFNγ）抑制剂在 MAS（尤其 sJIA 相关 MAS）中展现出治疗疗效。但 MAS 治疗的整体证据等级仍然偏低，其他基础疾病继发 MAS 的治疗证据尤为匮乏，尚需标准化研究进一步证实疗效。 关键词：巨噬细胞活化综合征；噬血细胞综合征；噬血细胞性淋巴组织细胞增多症；治疗 风湿病核心要点 1.大剂量糖皮质激素联合IL-1 与 IFNγ 抑制剂对 sJIA 相关 MAS 治疗有效。 2.当前MAS 治疗的证据等级整体不足，非 sJIA 病因的 MAS 证据缺口尤为突出。 3.MAS 治疗方案差异极大，不同医疗中心、不同国家之间存在显著的治疗实践差异。 引言 巨噬细胞活化综合征（MAS）是一类危及生命的重度炎症状态，属于广义噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）疾病谱中的一员。MAS 指代继发于风湿性疾病的继发性HLH。MAS 临床特征包括显著高铁蛋白血症、血细胞减少、合并凝血功能障碍的肝功能损伤、神经系统受累表现，且极易快速进展至多器官衰竭。尽管 MAS 的诊断与管理水平已有长足进步-，但在临床实践中MAS 依旧是巨大挑战。 MAS 治疗在很大程度上仍依赖经验以及专家共识。虽然不断涌现出具有前景的临床数据，但绝大多数 MAS 治疗药物仍然缺乏大型队列研究以及标准化临床试验证据。来自多国的 sJIA-MAS 队列数据提示，MAS 管理策略会受诊疗中心所处地域、接诊医师亚专科背景的影响而存在差异。近期，首部针对 HLH/MAS 早期管理的国际推荐意见已经发布。尽管这份指南具备里程碑意义，但该文件聚焦整个噬血细胞综合征疾病谱的初始处理，并未专门针对 MAS 制定治疗方案。除此之外，除 sJIA 之外其他风湿疾病继发 MAS 的治疗证据尤其稀缺。因此可以推断，受治疗策略差异、药物可及性、参与诊疗专科医师不同等因素影响，全球 MAS 临床管理存在广泛异质性。 METAPHOR 项目应运而生，该项目通过面向欧洲儿科风湿病学会（PReS）、儿科风湿病国际临床试验组织（PRINTO）的儿科风湿病医师，以及组织细胞学会儿科血液科医师开展线上问卷调查，从而全面了解全球不同临床场景下 MAS 真实治疗策略。在此背景下，本研究开展该项系统文献综述（SLR），梳理 MAS 现有治疗相关研究数据。 研究方法 本系统文献综述严格遵循EULAR 标准化操作流程开展，组建跨国 MAS 专家小组参与研究。采用 PICO（患者-干预-对照-结局）框架构建检索策略（详见在线补充材料补充数据S1、补充表 S1）。考虑同期 EULAR/PReS 工作组正在开展 sJIA 与成人斯蒂尔病系统综述，其中包含 sJIA-MAS 治疗的系统评价（De Matteis 等人），因此本综述将研究重点放在sJIA 以外疾病继发的 MAS。 2022-06-30 完成 PubMed、EMBASE 数据库初次文献检索，并于 2023-06-30 完成检索更新。检索策略由专业图书情报专家指导完成（详见在线补充文本）。主要纳入标准：原始研究论文、英文发表、报道 MAS 患者治疗相关数据、受试者年龄＜18 周岁、单篇文献病例数＞3 例。排除标准详见图1。鉴于部分疾病与药物相关研究数据稀缺，经核心研究团队讨论后，对于具备重要分析价值的个案报告也做了特例纳入。 文献去重后使用Rayyan 软件（美国马萨诸塞州剑桥）完成文献筛选：先进行标题与摘要初筛；初筛后得到的文献获取全文进行复筛。 由专家小组两名成员独立对每一篇纳入文献进行质量与证据等级评价。采用乔安娜・布里格斯研究所文献质量评价工具评估文献效度得分，分为低、中、高3 个效度等级；证据等级（CoE）按照 EULAR 标准化流程进行判定。 结果 初次检索共检出6588 篇文献；剔除重复、标题摘要筛选后，560 篇文献进入全文筛选，最终 57 项研究符合入排标准（见图 1）。其中 23 篇报道 sJIA 队列，4 篇报道系统性红斑狼疮（SLE）队列，8 篇报道川崎病（KD）队列；剩余 22 项研究纳入混合基础疾病人群。研究类型分布：36 项单中心回顾性病例系列，10 项多中心回顾性病例系列，2 项单中心回顾性队列，1 项多中心前瞻性队列，仅1 项标准化单臂开放标签临床试验；另有7 篇个案报告，因所报道药物或疾病具备重要价值被纳入分析。另外有 3 项 JAK 抑制剂相关研究尽管纳入混合 HLH 队列，也纳入本综述，仅提取 JAK 抑制剂相关证据进行分析-。绝大多数文献（84%）效度为低-中等；几乎全部文献（96%）证据等级为 CoE3 级或 CoE4 级。在线补充表 S2 罗列了本综述纳入的全部文献信息。 图1 系统文献综述流程图：包含详细排除标准及文献筛选结果  文献检索：总计6588 篇文献（PubMed 3316 篇；EMBASE 3272 篇） ↓ 剔除重复文献：2060 篇被排除 ↓ 剩余 4528 篇文献 → 标题 / 摘要筛选 ↓ 3968 篇文献被排除 ↓ 剩余 560 篇文献 → 全文筛选；文献随机分配至两组，每组内由两名独立审阅者进行评价；审阅者意见冲突时，两组内部讨论解决；混合队列研究予以排除 ↓ 419 篇文献被排除 ↓ 92 篇文献被排除 ↓ 初筛纳入 49 篇文献 ↓ 检索更新，完成筛选与全文选择，新增纳入 8 篇文献 ↓ 最终纳入57 篇文献 排除标准  ・非英文文献・个案报告、病例数少于3 例的病例系列（具备极高参考价值的个案除外）  ・会议摘要、综述类文章 ・未阐述 MAS 治疗的文章  ・放射 / 外科主题，无医疗方案、医疗可及性、成本相关内容  ・肿瘤相关 HLH、原发性 HLH、移植后 HLH、CAR-T 细胞相关 HLH  ・成人研究 注释：a 7 篇个案报告经核心团队讨论后特例纳入，因报道的药物或疾病具有重要价值。 缩写：CAR-T：嵌合抗原受体 T 细胞；HLH：噬血细胞性淋巴组织细胞增多症；HSCT：造血干细胞移植；MAS：巨噬细胞活化综合征。 本综述最终合计分析1148 例 MAS 患者：889 例 sJIA-MAS，137 例 SLE-MAS，69 例 KD-MAS，53 例其他风湿疾病继发 MAS。其他风湿疾病具体包含：幼年皮肌炎 8 例、混合性结缔组织病 7 例、血管炎 6 例、抗磷脂综合征 2 例、脊柱关节炎 2 例、未分化结缔组织病 2 例、多关节型 JIA2 例、未分类关节炎 1 例、风湿热 1 例、附着点炎相关关节炎（ERA）1 例、菊池病（也被叫做组织细胞坏死性淋巴结炎（histiocytic necrotizing lym-phadenitis,HNL）） 1 例、干燥综合征 1 例、结节病 1 例、冷炎素相关周期性综合征 1 例、甲羟戊酸激酶缺乏症（MKD）1 例、克罗恩病 1 例、未明确分类风湿疾病 15 例。 📚糖皮质激素 全部研究均提及糖皮质激素的使用，共计1054 例 MAS 患者有 GC 用药数据（sJIA 829 例，SLE91 例，KD66 例，其他风湿疾病 68 例）。300 例具备用药模式可评估信息的患者中，绝大多数（86%，258/300）糖皮质激素为联合用药；仅 42/300（14%）患者单用糖皮质激素获得成功治疗。甲泼尼龙（MPN）或泼尼松是最常使用的糖皮质激素（占 90%），其次为地塞米松（DEX，占 7%）。地塞米松在 KD-MAS、SLE-MAS、sJIA-MAS 患者中使用占比分别为 15%、10%、6%。 甲泼尼龙给药剂量区间为2-30 mg/kg/d；近 60% 的研究报道使用大剂量甲泼尼龙冲击方案（10-30 mg/kg/d）。Loganathan 等人针对资源有限地区 sJIA 合并重症 MAS，提出甲泼尼龙冲击的减量给药方案。地塞米松剂量范围4 至 10-15 mg/m²/d。两项日本研究报道使用地塞米松棕榈酸酯（DEX-P，脂质体包裹剂型），共24 例 sJIA-MAS 患者（17 例初治，7 例甲泼尼龙 / 泼尼松 ± 环孢素治疗失败）取得良好疗效。 📚环孢素 50 项研究报道 611 例 MAS 患者使用环孢素（CsA）：sJIA-MAS483 例，SLE-MAS34 例，KD-MAS10 例，其他风湿疾病 84 例。一项大型跨国 sJIA-MAS 队列显示，环孢素是糖皮质激素之外处方率最高的药物，61% 患者接受该药治疗。仅 10 项研究报道给药途径与剂量细节：29 例静脉给药，12 例口服给药；剂量区间 0.8-8 mg/kg/d。仅有 3 项研究记录环孢素谷浓度，范围 78-480 ng/mL。 总计186 例患者可评估环孢素治疗结局（138 例 sJIA，9 例 SLE，8 例 KD，31 例其他风湿病）；6 例（3%）出现不良结局（4 例死亡，2 例严重神经系统不良事件）。报道 1 例 sJIA-MAS 患者发生可逆性后部脑病综合征（PRES），该患者同时联用糖皮质激素、静脉丙种球蛋白、依托泊苷治疗。另有 5 例 sJIA-MAS 患者，在基础糖皮质激素方案不变的前提下，加用环孢素后 MAS 得到有效控制。 📚依托泊苷 11 项研究共报道 120 例 MAS 患者使用依托泊苷（78 例 sJIA，14 例 SLE，14 例 KD，14 例其他风湿病）；其中 17 例 sJIA-MAS、7 例 SLE-MAS、14 例 KD-MAS、4 例其他风湿病具备结局数据。7 例（17%）患者死亡；中性粒细胞减少是主要不良反应；3 例发生严重骨髓抑制并合并败血症。 依托泊苷剂量50-150 mg/m²，每周或每两周给药一次。值得关注的是，两项研究报道低剂量依托泊苷方案（50-100 mg/m²/ 周，持续 4-11 周），共用于7 例 MAS 患者（5 例 sJIA-MAS，2 例 SLE-MAS）。全部sJIA-MAS 患者均为大剂量糖皮质激素联合环孢素治疗失败，其中 3/5 同时对阿那白滞素耐药；全部患者经依托泊苷治疗实现 MAS 缓解。2 例 SLE-MAS 既往口服泼尼松治疗无效；经低剂量依托泊苷后均存活且 MAS 缓解，但其中 1 例遗留长期中枢神经系统后遗症。 📚阿那白滞素 19 篇 2011 年后发表的研究共报道 179 例 MAS 患者接受阿那白滞素治疗（147 例 sJIA-MAS，12 例 SLE-MAS，1 例 KD-MAS，19 例其他风湿疾病）。可评估结局：82 例 sJIA-MAS、10 例 SLE-MAS、1 例 KD-MAS、12 例其他风湿病；另有 3 例继发性 HLH（sHLH）采用静脉持续输注阿那白滞素治疗（见表 1）。 sJIA-MAS 中 68 例（83%）获得完全应答；8 例（10%）部分应答；3 例（4%）无应答；2 例 MAS 复发；2 例（2%）死亡。SLE-MAS 接受阿那白滞素治疗的患者中，6/10（60%）结局良好，4 例（40%）死亡。 纳入研究中阿那白滞素给药剂量跨度极大：2-48 mg/kg/d。最高剂量采用持续静脉输注：1 例 SLE / 混合结缔组织病继发 MAS，单用高剂量阿那白滞素治疗 72h，最终死于多器官衰竭；另 1 例 9 岁女孩，重症 sHLH 伴神经系统受累，甲泼尼龙冲击、IVIG、12 mg/kg/d 阿那白滞素治疗无效，病情持续恶化，阿那白滞素加量至 2 mg/kg/h（48 mg/kg/d），最终获得良好结局。6 项研究专门报道高剂量阿那白滞素（≥5 mg/kg/d），合计 27 例患者，93% 病例发表于 2020 年之后。 67 次 MAS 发作可评估阿那白滞素联合用药情况：高剂量阿那白滞素最常联合糖皮质激素（85%）、环孢素（37%），其次为依托泊苷（15%）。共 6 例患者单用阿那白滞素（5 例 sJIA-MAS，1 例 SLE/MCTD）；全部 5 例 sJIA-MAS 实现 MAS 缓解（剂量区间 2.9-6.2 mg/kg/d）；而SLE/MCTD 患者即便使用 48 mg/kg/d 静脉高剂量，依旧死亡。2 项研究报道，在糖皮质激素基础上仅加用阿那白滞素，共 15 次 MAS 发作；其中 10 次具备可评估结局，全部实现 MAS 缓解。 表1 MAS 患者接受阿那白滞素治疗相关数据 缩写注释： AAV：ANCA 相关性血管炎；AID：自身炎症性疾病；ANK：阿那白滞素；ATG：抗胸腺细胞球蛋白；CNK：卡那单抗；CoE：证据等级；CsA：环孢素 A；CR：完全缓解；CYC：环磷酰胺；DEX：地塞米松；ECZ：依库珠单抗；GCs：糖皮质激素；i.v.：静脉给药；HSCT：造血干细胞移植；IVIG：静脉注射免疫球蛋白；JAK-i：JAK 抑制剂；JDM：幼年皮肌炎；KD：川崎病；LD：肺部疾病；MAS：巨噬细胞活化综合征；MPN：甲泼尼龙；MCTD：混合结缔组织病；MOF：多器官衰竭；MTX：甲氨蝶呤；NA：数据不可获得；PDN：泼尼松；PE：血浆置换；pt：患者；RTX：利妥昔单抗；SAE：严重不良事件；s.c.：皮下；sHLH：继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症；sJIA：全身型幼年特发性关节炎；SLE：系统性红斑狼疮；TCZ：托珠单抗；TMA：血栓性微血管病；UCTD：未分化结缔组织病。 注：a 数据来自该研究全部入组人群，并非专门针对阿那白滞素治疗亚组。 📚依马利尤单抗 针对MAS 开展的首项也是迄今为止唯一一项临床试验，评估抗 IFN-γ 单克隆抗体依马利尤单抗用于大剂量糖皮质激素耐药sJIA-MAS 的疗效。该单臂开放标签试验入组 14 例 sJIA-MAS 患者，其中 8 例同时对环孢素耐药，7 例同时对阿那白滞素耐药。至第 8 周，13/14（93%）患者实现 MAS 缓解；中位缓解时间 25 天。依马利尤单抗可以快速改善MAS 全部实验室指标，同时具备明确的激素减量效应。无试验药物相关死亡及严重不良事件报告；病毒感染 / 血清学阳性为最常见不良反应（以巨细胞病毒为主；全部患者均使用阿昔洛韦预防性抗病毒）。有趣的是，依马利尤单抗联合阿那白滞素（最高4 mg/kg/d）可以减少 sJIA 原发病复发，且不升高严重不良事件及感染风险。该试验中 1 例患者联用依马利尤单抗与高剂量阿那白滞素（7.5 mg/kg/d），耐受性良好，无特殊不良反应。 📚其他生物制剂 22 项研究报道其他生物制剂在 MAS 中的使用：卡那单抗、托珠单抗多用于sJIA-MAS；英夫利昔单抗主要用于 KD-MAS（7 例，剂量 3-10 mg/kg/d，结局良好）。 35 例患者使用托珠单抗，其中 26 例可评估结局：22 例（85%）MAS 获得缓解；1 例（4%）因治疗无效停药；3 例（12%）因过敏反应停药。值得注意的是，两项报道托珠单抗治疗 sJIA-MAS 取得成功的主要队列中，入组患者既往均未接受 IL-1 抑制剂治疗。 16 例患者使用卡那单抗，14 例（88%）应答良好。Kostik 等人报道 8 例 sJIA-MAS 全部使用卡那单抗；7 例 MAS 缓解，1 例 MAS 复发，需要加用托法替布控制病情。3 例患者将卡那单抗作为一线生物制剂。有3 例患者在标准剂量卡那单抗治疗过程中依旧发生重症MAS；上调卡那单抗剂量最高至12 mg/kg 后病情得到应答。 一项MAS 合并血栓性微血管病（TMA）队列研究中，9 例患者在 MAS 标准治疗基础上加用补体抑制剂依库珠单抗；7 例（77.7%） MAS 与 TMA 均得到缓解，2 例（22.3%）死亡。 📚JAK 抑制剂 本系统综述中，仅有1 项研究专门聚焦 JAK 抑制剂用于 MAS 治疗；该研究纳入 10 例难治 sJIA 患者，其中 3 例重症 MAS，对大剂量糖皮质激素、托珠单抗耐药（1 例同时对依托泊苷耐药）。全部患者接受 ruxolitinib（2.5-5 mg，每日 2 次）治疗，MAS 快速缓解，无不良事件；值得注意，启动 JAK 抑制剂前均未使用 IL-1 抑制剂或环孢素；后续均需要加用卡那单抗控制基础sJIA 原发病。 另外3 项研究报道 ruxolitinib用于混合继发性HLH 队列。一项回顾性病例系列纳入9 例 HLH-94 方案难治患者（5 例 EBV-HLH，2 例家族性 HLH，1 例 MAS，1 例未分类），3 例（含 1 例 MAS）实现缓解，其余患者需要联合地塞米松棕榈酸酯治疗；一项病例-对照研究纳入11 例患者（含 2 例 sJIA-MAS，1 例 KD-MAS），使用 ruxolitinib治疗获得成功，7 例对 HLH-04 方案耐药，4 例初治患者；一项开放标签先导单臂试验，12 例继发性 HLH 一线使用 ruxolitinib，10 例应答良好（含 2 例 MAS）。 仅托法替布另被报道用于2 例 sJIA-MAS：1 例治疗无效换用 ruxolitinib；另1 例联合卡那单抗控制MAS 复发。 📚造血干细胞移植（HSCT） 6 项研究报道难治 MAS 接受造血干细胞移植的数据。Silva 等人报道 5 例难治 sJIA-MAS 接受异基因造血干细胞移植：1 例移植后 85 天死于肺出血；3 例发生移植物抗宿主病；5 例移植后均出现严重感染；除 1 例外全部实现 100% 嵌合；存活患者全部实现 MAS 缓解。Chellapandian 报道 1 例 4 岁 sJIA 患儿，反复 MAS 合并肺部病变，糖皮质激素、阿那白滞素、甲氨蝶呤、托珠单抗、卡那单抗全部治疗失败；使用依马利尤单抗作为桥接治疗，后续接受同胞全相合异基因造血干细胞移植获得成功。另外4 项研究报道 4 例 MAS 及 4 例 sHLH 患者接受移植；2 例 MAS 存活无复发；sHLH 组 1 例死亡。 📚其他治疗手段 41 项研究报道静脉注射免疫球蛋白（IVIG）的使用：sJIA-MAS280 例，SLE-MAS46 例，KD-MAS37 例，其他风湿病 48 例。但几乎全部为联合给药方案，缺乏专门评估IVIG 疗效的研究，因此很难单独评价 IVIG 的治疗价值。15 项研究将血浆置换（PE）作为 MAS 附加治疗手段，共计 48 例 sJIA-MAS，9 例 SLE-MAS，6 例其他风湿病接受血浆置换；其中 17 例 MAS 合并 TMA，血浆置换作为联合治疗的组成部分。 📚sJIA 以外风湿疾病相关 MAS 的治疗 14 篇文献共报道 105 例 SLE-MAS 的详细数据，总死亡率 7%（见表 2）。 Bennett 对比 SLE-MAS 与 sJIA-MAS 队列（102 例 sJIA-MAS，19 例 SLE-MAS），SLE 患者更常使用地塞米松（32% vs 14%，P=0.05）、环磷酰胺（21% vs 3%，P=0.01）、吗替麦考酚酯（32% vs 2%，P＜0.001）；IL-1 拮抗剂几乎仅用于 sJIA-MAS 儿童患者。Aytac 队列同样观察到：2011 年后入组的 sJIA-MAS 普遍使用阿那白滞素；SLE-MAS 更多使用 IVIG（68% vs 33%）、依托泊苷（50% vs 32%），仅 30% 接受 IL-1 通路阻断治疗。Borgia 报道的大型 SLE-MAS 队列，仅 2 例使用阿那白滞素，两例均为血浆置换、阿仑单抗、鞘内甲氨蝶呤多重治疗失败的终末期患者，最终全部死亡。 表2 系统性红斑狼疮相关巨噬细胞活化综合征（SLE-MAS）患者的治疗相关数据 缩写： ANK：阿那白滞素；AZA：硫唑嘌呤；CKD：慢性肾脏病；CNS：中枢神经系统；CoE：证据等级；CsA：环孢素 A；CYC：环磷酰胺；DEX：地塞米松；ECZ：依库珠单抗；GCs：糖皮质激素；HLH：噬血细胞性淋巴组织细胞增多症；ICU：重症监护病房；i.v.：静脉给药；IVIG：静脉注射免疫球蛋白；MAS：巨噬细胞活化综合征；MPN：甲泼尼龙；MCTD：混合结缔组织病；MMF：吗替麦考酚酯；MTX：甲氨蝶呤；NA：数据不可获得；PDN：泼尼松；PE：血浆置换；pt：患者；RTX：利妥昔单抗；SLE：系统性红斑狼疮；TMA：血栓性微血管病 11 项研究报道 58 例 KD-MAS 详细资料（见表 3）。 MAS 治疗方案：糖皮质激素 85%、IVIG73%、环孢素 19%、英夫利昔单抗 12%；15 例（26%）使用依托泊苷（11 例遵循 HLH 方案）。2 例 KD-MAS 仅单用 IVIG 治疗成功，。本综述中 KD-MAS 仅有 1 例使用阿那白滞素，实现快速缓解。3 例 KD-MAS 死亡（5%，均使用 HLH 方案），仅 1 例遗留持续性冠状动脉扩张。 表3 川崎病相关巨噬细胞活化综合征（KD-MAS）患者的治疗相关数据 缩写： ANK：阿那白滞素；ASA：乙酰水杨酸（阿司匹林）；CAA：冠状动脉瘤；CoE：证据等级；CsA：环孢素 A；CYC：环磷酰胺；DEX：地塞米松；GCs：糖皮质激素；HLH：噬血细胞性淋巴组织细胞增多症；ICU：重症监护病房；IFX：英夫利昔单抗；IVIG：静脉注射免疫球蛋白；KD：川崎病；MAS：巨噬细胞活化综合征；MPN：甲泼尼龙；NA：数据不可获得；PDN：泼尼松 📚地域、儿科亚专科带来的治疗差异 Minoia 等人对 362 例 sJIA-MAS 队列，按照诊疗中心所处地理区域、接诊医师亚专科分层分析治疗方案差异，。北美诊疗中心较欧洲及其他地区，IVIG 与生物制剂使用率更高（IVIG：北美 54%，欧洲 26%，其他地区 43%；生物制剂：北美 34%，欧洲 16%，其他地区 7%）；糖皮质激素、环孢素、依托泊苷的使用比例无统计学差异。 儿科血液-肿瘤医师相比儿科风湿科医师：生物制剂使用率更高（24% vs 3%，P=0.02），依托泊苷使用率更高（18% vs 10%，P=0.04）；而儿科风湿科医师更常处方环孢素（67% vs 40%，P＜0.0001）。 讨论 MAS 属于危及生命的疾病，需要快速有效的干预避免死亡结局；但全球范围内 MAS 治疗依旧是临床难题。近期国际协作致力于建立统一标准化诊疗路径。METAPHOR 项目旨在收集真实世界 MAS 治疗策略；而本系统综述核心目的是识别 MAS 治疗证据缺口，解释临床医师之间巨大的治疗方案差异。 尽管现有文献积累了大量MAS 病例数据，但 MAS 治疗整体证据质量偏低；缺少头对头对比研究。主要限制来源于：研究设计高度异质性、缺少统一结局评判标准；很难区分某一种药物单独的疗效与安全性。联合治疗方案普遍存在，且极少记录每种药物启动时间，因此很难拆分不同治疗的独立作用。尽管MAS 作为独立临床综合征，但基础风湿原发病的异质性，会改变疾病病程并影响药物选择。 虽然没有高质量临床试验证实疗效，但现有文献一致证实：大剂量糖皮质激素是所有风湿疾病背景MAS 治疗基石，几乎全部患者都会使用糖皮质激素；甲泼尼龙/ 泼尼松占 90%；地塞米松更多用于 HLH 方案以及高中枢神经系统受累风险的患者。糖皮质激素大多作为联合用药，仅 14% 患者单用 GC 获得成功；该结果与 362 例 sJIA-MAS 队列观察结果保持一致，该队列仅 19% 患者单用 GC 存活缓解（未发表数据，Minoia 与 Ravelli 提供）。虽然受混杂因素干扰很难评估 GC 独立疗效，但糖皮质激素在低收入国家是挽救生命的关键药物；资源匮乏地区可采用甲泼尼龙冲击减量方案用于重症 MAS。日本的小样本数据提示，对于甲泼尼龙冲击联合环孢素耐药 MAS，脂质体地塞米松棕榈酸酯可取得成功，不过样本量有限。 环孢素相关证据全部来自回顾性队列，绝大多数均与多种药物联合使用，给药剂量、途径变异大，对其独立疗效评估存在严重偏倚。即便如此，环孢素仍是糖皮质激素之外最常选用的药物，整体疗效与安全性尚可；药物价格低廉、可及性好，在生物制剂不能及时获取的地区，针对大剂量糖皮质激素耐药MAS 可以发挥关键作用。 阿那白滞素是目前MAS 使用最广泛的生物制剂，尤其用于 sJIA-MAS。尽管 MAS 领域尚无阿那白滞素随机对照临床试验，但超过 80% 的 sJIA-MAS 经阿那白滞素治疗获得完全缓解，安全性良好。受纳入研究的异质性限制，无法无偏倚地评估最佳剂量与治疗方案，但现有数据强力支持阿那白滞素用于 sJIA 相关 MAS。阿那白滞素用于其他亚型 MAS 证据不足，但该药半衰期短、安全性佳，在重症 ICU 场景下，对所有继发性 HLH 均具备实用价值。 其他生物制剂的证据依旧有限。常规剂量下，没有哪一种生物制剂可以完全预防MAS 发生。小样本病例系列提示卡那单抗、托珠单抗在sJIA-MAS 有效；在阿那白滞素不可及国家可作为备选方案，但仍需要更多数据验证初步观察结果。 依马利尤单抗是MAS 领域唯一经过临床试验的药物；大剂量激素耐药 sJIA-MAS 缓解率＞90%，结果非常鼓舞人心。鉴于该药特异性靶向 IFN-γ 通路，对全部亚型 MAS 均具备应用前景；但初步结果仍需要更大队列以及非 sJIA 基础疾病人群验证。现实情况是依马利尤单抗在全球绝大多数国家可及性很差。 JAK 抑制剂作用于 IFN-γ 下游通路，在 MAS 治疗中具备潜在重要价值，但目前证据仅限于个案报道及混合 sHLH 队列。需要注意：sJIA-MAS 发病通路中 IL-1、IL-18 受体信号并不经过 JAK 家族；阻断IL-18 同样是具备前景的治疗方向；一项正在开展的国际临床试验评估双抗 IL-1β/IL-18 抗体用于炎症 MAS 相关单基因病（NCT04641442）。 依托泊苷是经典HLH 方案核心药物，重症 MAS 中广泛应用，但伴随显著毒性与死亡风险。Minoia 的 362 例 sJIA-MAS 队列中，12% 患者使用依托泊苷，更多由血液肿瘤科医师处方。小队列研究探索低剂量依托泊苷用于多重药物难治 MAS，获得良好结局；在靶向药物不可及国家，低剂量依托泊苷的价值仍需要进一步探索。 地域、专科差异的治疗数据仅来自sJIA-MAS 大型队列，。另有未纳入本综述的调查研究证实：所有亚专科均把糖皮质激素作为 MAS 一线用药；血液肿瘤科医师优先选择地塞米松而非甲泼尼龙；风湿科医师相比血液肿瘤科医师，更常将 IL-1 抑制剂作为 MAS 一线；而血液肿瘤科医师二线更多选用依托泊苷。 总结 MAS 治疗相关数据持续积累，sJIA-MAS 证据相对丰富，IL-1、IFN-γ 抑制剂展现出良好前景。但整体MAS 治疗证据等级仍然不足；受限于绝大多数研究为回顾性设计、研究高度异质性、缺少公认结局评价指标，非 sJIA 病因 MAS 证据尤其薄弱，很难确定单药独立疗效。由此带来全球MAS 临床治疗实践巨大差异，不同中心、不同国家方案不一致。亟需开展国际合作，优化治疗策略，缩小药物可及性差距，推动全球 MAS 治疗方案标准化。 引用原文： Francesco Baldo, et al., PReS MAS/sJIA Working Party and Paediatric Rheumatology International Trial Organization , Current treatment in macrophage activation syndrome worldwide: a systematic literature review to inform the METAPHOR project,Rheumatology, Volume 64, Issue 1, January 2025, Pages 32–44, https://doi.org/10.1093/rheumatology/keae391                                                                                                            IF: 4.7 Q1

苏红博 1,2蒋树娟 2秦道刚 2  （1. 山东第二医科大学临床医学院，潍坊 261000； 2. 聊城市人民医院儿科 252000 ） DOI：10.3760/cma.j.issn.1673-4408.2026.07.002 摘 要 川崎病相关巨噬细胞活化综合征（Kawasaki disease-associated macrophage activation syndrome，KD-MAS）是川崎病的一种严重并发症。KD-MAS以巨噬细胞极化失衡为主要发病机制，即促炎M1型巨噬细胞过度活化与抗炎M2型巨噬细胞功能受抑。KD-MAS的临床特征主要包括发热、高铁蛋白血症、血小板减少等。目前国内外还没有统一的KD-MAS诊断标准。治疗上，传统的治疗方案和新型生物制剂可以很大程度上改善患儿的预后，但是对于重症MAS患儿疗效不佳，且存在感染风险以及不良反应率高等缺点。相对地，丹参、华蟾素、连翘酯苷B等传统中药及活性成分通过多靶点调控机制抑制炎症因子信号通路，在纠正巨噬细胞极化失衡方面具有独特的优势。该文主要对巨噬细胞极化在KD-MAS中的作用机制进行综述，分析中西医结合方案的应用前景，为该病的机制研究和靶向治疗提供新的思路。 关键词 儿童；川崎病；巨噬细胞活化综合征；巨噬细胞极化；细胞因子；治疗 川崎病（Kawasaki disease，KD）是一种主要累及5岁以下儿童的急性血管炎性疾病，其病因与发病机制均不明确。冠状动脉损伤可见于约四分之一未经规范治疗的KD患儿，是小儿获得性心脏病的主要原因之一［1-2］。巨噬细胞活化综合征（macrophage activation syndrome，MAS）以巨噬细胞过度活化及细胞因子风暴为特征，常并发于全身型幼年特发性关节炎（systemic juvenile idiopathic arthritis，sJIA）等风湿性疾病，病情进展快，可迅速引发全身炎症反应及多器官功能衰竭。因国内外暂无统一的川崎病相关巨噬细胞活化综合征（Kawasaki disease-associated macrophage activation syndrome，KD-MAS）诊断标准，且该病起病隐匿，病情进展快，临床识别较为困难。目前尚无KD-MAS大样本的流行病学数据。尽管公开报道的病例数不多，但KD-MAS一旦发生往往病情危重，病死率高，因此早期识别与干预尤为关键［2］。 巨噬细胞是机体固有免疫系统的重要组成部分，构成抵御病原体入侵的第一道防线。巨噬细胞具有可塑性，不同诱导物可刺激巨噬细胞极化为经典活化型（M1）和替代性活化型（M2）两种亚型。机体维持免疫稳态的关键是M1/M2极化的动态平衡［3］。在KD-MAS病理条件下，M1型巨噬细胞过度激活导致全身炎症反应与多器官功能障碍。本综述将探讨巨噬细胞极化在KD-MAS发病机制中的潜在作用，并分析中西医结合方案在治疗方面的独特优势。 1 巨噬细胞极化概述 巨噬细胞极化是指巨噬细胞在不同微环境信号刺激下分化为不同表型与功能亚群的过程。通过极化，巨噬细胞被分为M1和M2两大类［4］。脂多糖和干扰素-γ（interferon-γ，IFN-γ）等刺激因子可诱导M1型巨噬细胞极化，这一过程依赖信号传导和转录激活因子1（signal transducer and activator of transcription 1，STAT1）、核因子-κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）相关通路。M1型巨噬细胞能够释放IL-1、IL-6、IL-18和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等促炎细胞因子，参与抗菌、抗肿瘤及炎症反应。M2型巨噬细胞极化由IL-4、IL-10、IL-13等因子诱导，涉及STAT6、STAT3相关通路。M2型巨噬细胞能够诱导IL-10、转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）等抑炎因子的产生，从而发挥抗炎、组织修复及免疫调节作用。磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3 kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）信号通路与不同表型的Janus激酶（Janus kinase，JAK）均参与M1/M2型巨噬细胞的极化过程［5］。随着研究的深入，M2型巨噬细胞可进一步被划分为M2a、M2b、M2c和M2d四种亚型［6］。 巨噬细胞极化在正常生理状态下处于动态平衡。机体炎症、肿瘤或免疫功能紊乱会打破该平衡，导致慢性炎症与组织损伤［3］。Ohashi等［7］发现在KD发生冠状动脉病变的血管局部，M1型巨噬细胞比例高于M2型。当KD并发MAS时，M1型巨噬细胞具有明显优势，并通过释放大量促炎细胞因子引发全身性炎症反应［8］。因此，推测巨噬细胞极化失衡可能是KD-MAS发生发展的关键因素。 2 巨噬细胞极化及功能紊乱在KD-MAS发病机制中的作用 2.1 M1型巨噬细胞过度活化 M1型巨噬细胞过度活化并分泌IFN-γ、TNF-α、IL-1、IL-6和IL-18等促炎因子，形成细胞因子风暴，这一机制是KD-MAS发病的核心环节［2］。 2.1.1 TNF-α 在KD急性期，TNF-α激活NF-κB相关通路启动并加剧炎症反应。TNF-α使血管内皮细胞释放大量黏附分子，引起白细胞黏附和浸润血管壁［9］。TNF-α还可以通过活化基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）来降解弹性蛋白，破坏血管壁正常结构，目前该机制是公认的冠状动脉损伤和动脉瘤形成的中心环节［10］。Gao等［11］发现当并发MAS时，TNF-α和IFN-γ可以协同促进M1型巨噬细胞极化，加重极化失衡。 2.1.2 IFN-γ KD中活化的T细胞和NK细胞能够分泌大量IFN-γ。IFN-γ是M1型极化的关键诱导因子，也是M1型巨噬细胞的主要产物之一，这是炎症正反馈形成的基础。在MAS急性期，IFN-γ可上调多种趋化因子及促炎基因表达，加剧肺泡炎症与肺组织损伤。已有研究证明，阻断IFN-γ可以有效减轻MAS动物模型的全身炎症反应，这也给靶向治疗提供了依据［11］。 2.1.3 IL-1 IL-1在炎症中发挥“放大器”和“执行者”的作用。IL-1β活性最强，可以和TNF-α共同促进血管内皮细胞活化，使白细胞向炎症部位募集［12］。Lee等［13］认为IL-1β可以促进MMPs的产生与分泌，降解血管壁里的弹性蛋白和胶原蛋白，进而参与KD相关的冠状动脉损伤。细胞受到损伤时会释放出IL-1α这种内源性的“警报素”，从而加重局部的炎症反应。IL-1β和IL-1α都是重要的内源性致热原，可在炎症状态下引起机体发热。国内专家共识中已把发热作为KD-MAS的诊断前提［2］。 2.1.4 IL-6 IL-6可促进B细胞向浆细胞分化，并与IL-1、TNF-α等细胞因子协同加重血管内皮损伤。IL-6还可诱导肝脏合成C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）等急性期蛋白，参与系统性炎症反应。KD患儿血清IL-6水平的变化趋势与疾病严重程度有关，IL-6可以作为评估KD患儿机体炎症程度的指标［14］。 2.1.5 IL-18 IL-18是强效IFN-γ诱导因子。IL-18、IL-12可促使T细胞、NK细胞分泌大量IFN-γ，进而诱导产生M1型巨噬细胞。IL-18、IFN-γ、M1型巨噬细胞极化和更多IL-18形成正反馈循环，加重细胞因子风暴。IL-18本身也有直接的促炎作用，参与血管内皮细胞和肝细胞损伤的病理过程，和MAS临床表现中的肝炎、凝血功能障碍等多器官功能损害有密切联系。IL-18水平可以反映MAS的严重程度［15］。 2.2 M2型巨噬细胞功能受抑 IFN-γ和IL-4是诱导M1和M2型巨噬细胞极化的两个重要因子。大量的IFN-γ会抑制IL-4/STAT6信号轴，干扰M2型巨噬细胞的极化，使M2型巨噬细胞数量下降、功能受损［16］。 2.2.1 IL-10 IL-10正常情况下可以抑制巨噬细胞释放TNF-α、IL-1、IFN-γ等炎症因子，降低内皮细胞黏附分子的表达，起到抗炎和血管保护的作用。虽然IL-10在KD急性期出现代偿性升高，但是与其他大幅升高的促炎细胞因子相比，IL-10对炎症级联反应的抑制作用以及保护冠状动脉内皮细胞的作用有限［17］。需要指出的是，IL-18与IFN-γ可抑制IL-10的表达，而IL-10功能缺陷是MAS发病的重要机制之一［15］。 2.2.2 TGF-β TGF-β通过促进纤溶酶原激活物抑制剂-1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）的表达，抑制纤溶蛋白酶水解活性。TGF-β可以降低MMP-9的活化程度，减少弹性蛋白的降解，发挥冠状动脉保护作用［18］。TGF-β属于重要的免疫调节因子，可以抑制CD8+ T细胞产生穿孔素和颗粒酶［19］。穿孔素和颗粒酶功能缺陷是MAS的重要发病机制之一［20-21］。因此推测在MAS炎症的情况下，TGF-β的免疫抑制作用可能会加重疾病恶化。 3 巨噬细胞极化相关因子在KD-MAS中的其他作用 3.1 噬血细胞现象 在骨髓、肝脏、脾脏或淋巴结等组织病理学检查中观察到巨噬细胞吞噬红细胞、白细胞、血小板等自身正常细胞成分的现象，称为噬血细胞现象。这是巨噬细胞异常活化的直接证据［22］。在KD-MAS患儿中也观察到了此现象。患儿常表现为一系或多系血细胞减少，其中进行性血小板减少最为常见，部分患儿甚至以此为首发表现。目前国内专家共识已将噬血细胞现象与血小板进行性下降作为诊断KD-MAS的重要指标，并建议对疑似患儿尽早完善骨髓穿刺涂片检查［2］。研究发现，噬血细胞现象与M1型巨噬细胞分泌的IFN-γ、IL-18和IL-1β等细胞因子有关［15］。 3.2 高铁蛋白血症 巨噬细胞参与机体铁代谢的调节过程。但是在KD-MAS状态下，巨噬细胞发生功能紊乱，并对铁代谢产生如下三个方面的影响：（1）过度活化的巨噬细胞吞噬过多的正常细胞成分，分解血红素，释放游离铁，造成铁的超负荷［22］。（2）IL-6、TNF-α等炎症因子会使巨噬细胞膜表面铁转运蛋白的活性受到干扰，造成铁在细胞内蓄积、无法释放。（3）IFN-γ通过激活STAT1通路增强巨噬细胞活性，产生大量铁蛋白。铁蛋白的高表达可进一步提高炎症因子的水平［23］。血清铁蛋白水平的变化可以反映病情，是诊断KD-MAS的主要标准之一［2］。 4 靶向细胞因子网络的治疗策略 4.1 新型生物制剂与单靶点阻断策略 目前国内外还没有统一的KD-MAS治疗标准，临床上大多参照sJIA-MAS的治疗方案。治疗原则就是早发现、早治疗、迅速控制炎症风暴，并根据病情及时调整治疗方案［2， 8， 24］。 4.1.1 IL-1拮抗剂 IL-1拮抗剂的代表药物为阿那白滞素与卡那单抗。阿那白滞素可阻断IL-1β和IL-1α促炎通路，抑制下游炎症级联反应。临床资料显示，阿那白滞素治疗MAS的总体缓解率为83.0%～90.5%，少数患者减量时复发，加大剂量之后可以再次控制病情。阿那白滞素治疗sJIA-MAS的疗效较好，国内专家共识建议在确诊MAS后尽早使用［24-25］。此外，卡那单抗是特异性IL-1β单克隆抗体，可以迅速中和IL-1β，对难治性sJIA-MAS和MAS合并肺动脉高压的患儿有较好的疗效［24，26］。需要注意的是，IL-1拮抗剂可能会降低患儿的免疫功能，目前还没有IL-1拮抗剂在KD-MAS中的应用经验，所以临床医生使用时要谨慎。 4.1.2 TNF-α阻滞剂 英夫利昔单抗、依那西普等TNF-α阻滞剂可作为静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）耐药患儿的二线用药。英夫利昔单抗对于治疗IVIG无应答的KD有很好的疗效，其机制主要是通过抑制TNF-α的信号传导来实现的［27］。但是Kaneko等［28］发现在接受依那西普治疗之后的部分患儿血清TNF-α水平不下降反而上升，在个别病例甚至诱发MAS。由于研究的规模小、证据等级不高，依那西普在临床上的安全性和有效性还需进一步的研究。 4.1.3 IL-6受体抑制剂 托珠单抗是一种人源化单克隆抗体，可以阻断IL-6与受体结合，抑制JAK-STAT信号通路，进而减少促炎因子的释放。有研究表明，托珠单抗对于部分难治性sJIA-MAS患者有一定的缓解作用［29］，但是会增加MAS的发生风险，因此国内专家共识不推荐用于MAS活动期抗炎治疗［24］。该药在KD-MAS患儿中的应用证据仍然不足。 4.1.4 IFN-γ抑制剂 依马利尤单抗是一种IFN-γ抑制剂，可以中和IFN-γ，从而阻止巨噬细胞M1型极化［30］。该药主要用于对IL-1拮抗剂治疗无效或重症MAS患者。研究表明，依马利尤单抗治疗可在2～4周内快速改善患儿症状，患儿12个月生存率可达90%～100%。常见不良反应有感染、高血压、输液反应等［31］。在应用依马利尤单抗治疗前需筛查潜在感染，治疗后需定期监测趋化因子CXC配体9、血清铁蛋白及感染指标［24］。 4.1.5 JAK抑制剂 芦可替尼是JAK抑制剂的代表药物之一，作用机制在于阻断JAK-STAT信号通路，抑制IFN-γ、IL-6、IL-2、TNF-α等促炎因子的信号传导［32］。目前，该药已被推荐用于传统治疗无效的难治性或复发性sJIA与MAS患儿，也可用于噬血细胞性淋巴组织细胞增多症。芦可替尼的不良反应包括胃肠道反应、转氨酶升高、血细胞减少等，严重的时候还会引起感染和出血［24］。 4.2 中医药疗法与多靶点阻断策略 中医药疗法“整体观”与“辨证论治”的理念与现代医学免疫网络的调控策略相互契合。与上面提到的单靶点生物制剂不同的是，传统中药和活性成分可通过多因子、多通路调节炎症反应，对KD-MAS具有潜在治疗价值。临床实践也证明，用中西医结合的方法治疗KD，可以缩短病程、减少药物不良反应，在症状改善上比单纯的西药治疗效果更好［33-34］。 4.2.1 丹参 丹参中含有丹参酮ⅡA、丹酚酸B等活性成分。丹参酮ⅡA可以减少血清中IL-6、TNF-α等促炎因子的含量，具有抗炎和血管保护的作用［34］。丹酚酸B对PI3K/Akt、p53、JAK-STAT、NF-κB等信号通路都有影响，有抗炎、抗纤维化、免疫调节等多种功能。细胞焦亡是KD冠状动脉损伤的驱动因素之一，NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NOD-like receptor pyrin domain containing 3，NLRP3）炎性小体是调控细胞焦亡的重要介质。丹酚酸B可以抑制NLRP3炎性小体及相关信号通路，在治疗KD血管病变方面有潜在的应用价值［35-36］。另外，研究表明丹参有明显的抗血小板活性作用［34， 37］。丹参和常规治疗方案的联合应用可以提高KD-MAS的治疗效果。 4.2.2 华蟾素 NF-κB p65可以促进M1型巨噬细胞的极化。华蟾素是从中华大蟾蜍皮中提取出来的中药制剂，有较好的抗炎、抗肿瘤作用。研究表明，华蟾素能够调控NF-κB p65的核转位，抑制M1型巨噬细胞增殖。同时华蟾素还可以上调IL-10的表达，间接促进M2型巨噬细胞极化，从而纠正极化失衡。华蟾素有较好的临床疗效，且不良反应少，可以用于治疗各种炎症性疾病，有望补充或者替代传统生物制剂［38］。 4.2.3 连翘酯苷B 沉默信息调节因子1（silent information regulator 1，SIRT1）是一种组蛋白脱乙酰酶，可以抑制氧化应激、调节炎症反应、改善线粒体功能。在KD细胞实验和小鼠模型的研究中，SIRT1表达显著降低，NF-κB p65表达显著增加。从连翘植物中提取的连翘酯苷B能够促进SIRT1激活，减少NF-κB p65的表达，从而抑制细胞焦亡，减轻KD心肌和冠状动脉损伤。同时，连翘酯苷B还有抗氧化、降血脂、抑制血清促炎因子水平的作用，具有潜在的KD-MAS治疗价值［39］。 4.2.4 复方制剂 犀角地黄汤是由水牛角、生地黄、牡丹、芍药等中药组成的经典方剂，具有清热解毒、凉血散瘀的作用。从体外研究结果可以得知，犀角地黄汤能够抑制TNF-α引起的细胞凋亡和线粒体功能障碍，具有较好的保护内皮细胞的作用。在KD小鼠模型中，犀角地黄汤通过干预PI3K/Akt-NF-κB信号通路，降低IL-1β、TNF-α等促炎因子水平，在保护冠状动脉内皮细胞和抑制炎症反应中发挥重要作用［40］。 综上所述，巨噬细胞极化失衡是KD-MAS发病的核心机制。抑制M1型巨噬细胞信号通路、及时纠正极化失衡是控制病情进展的关键。由于缺乏KD-MAS大样本的临床数据，目前对该病的诊断标准国内外专家尚未达成统一共识，治疗上也仍需借鉴其他风湿疾病相关MAS的治疗方案。虽然目前针对KD-MAS的靶向治疗取得了一定进展，但仍存在许多亟待解决的问题。新型生物制剂的作用有限、不良反应发生率较高。传统中药有良好的多靶点调控潜力，却尚缺乏充分的临床应用数据支持。因此，未来应重点研究巨噬细胞极化及信号通路在KD-MAS中的作用机制，并尽快建立一套适用于KD-MAS的临床诊疗标准。 利益冲突声明 所有作者均声明不存在利益冲突 附录 1. Shimizu C， Pérez Pomares JM， Loy CJ， et al. Pathology of the coronary arteries and myocardium in Kawasaki disease［J］.Annu Rev Pathol，2026，21（1）：349-371.DOI：10.1146/annurev-path mechdis-111523-023453. 2. 郝胜. 儿童风湿性疾病相关巨噬细胞活化综合征诊断与治疗专家共识之五——川崎病篇［J］. 中国实用儿科杂志， 2020， 35（11）：841-845. DOI：10.19538/j.ek2020110605. 3. Chen S， Saeed A， Liu Q， et al. Macrophages in immunoregulation and therapeutics［J］. Signal Transduct Target Ther， 2023， 8（1）：207. DOI：10.1038/s41392-023-01452-1. 4. Cutolo M， Campitiello 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Advances in macrophage polarization in the mechanism and treatment of Kawasaki disease-associated macrophage activation syndrome Su Hongbo 1,2Jiang Shujuan 2Qin Daogang 2  （1. School of Clinical Medicine, Shandong Second Medical University, Weifang 261000, China； 2. Department of Pediatrics, Liaocheng People's Hospital, Liaocheng 252000, China ） Abstract Kawasaki disease-associated macrophage activation syndrome （KD-MAS） is a severe complication of Kawasaki disease （KD）. Imbalance in macrophage polarization is a core pathogenic mechanism of KD-MAS， namely excessive activation of pro-inflammatory M1 macrophages and impaired function of anti-inflammatory M2 macrophages. The clinical features of KD-MAS mainly include fever， hyperferritinemia， thrombocytopenia， etc. Currently， there are no unified diagnostic criteria for KD-MAS worldwide. Therapeutically， traditional treatment regimens and novel biological agents can considerably improve the prognosis of children， but demonstrate limited efficacy in severe MAS cases， and are associated with limitations such as potential risks of infection and a high incidence of adverse reactions. In contrast， traditional Chinese medicines and active components such as Salvia miltiorrhiza， Cinobufacini， and Forsythoside B exhibit unique advantages in correcting macrophage polarization imbalance through multi-target regulatory mechanisms by inhibiting inflammatory cytokine signaling pathways. This article reviews the role of macrophage polarization in KD-MAS and analyzes the application prospects of integrated traditional Chinese and western medicine approaches， aiming to provide new ideas for mechanistic research and targeted therapy of this condition. Keywords Child；Kawasaki disease；Macrophage activation syndrome；Macrophage polarization；Cytokines；Therapy 引用本文： 苏红博,蒋树娟,秦道刚.巨噬细胞极化在川崎病相关巨噬细胞活化综合征机制及治疗中的研究进展[J].国际儿科学杂志,2026,53(07):436-441. (Su Hongbo,Jiang Shujuan,Qin Daogang.Advances in macrophage polarization in the mechanism and treatment of Kawasaki disease-associated macrophage activation syndrome[J].Int J Pediatr,2026,53(07):436-441.)