临床阶段全球生物制药公司 Arcus Biosciences, Inc.(纽交所:RCUS) 今日宣布,与LG Chem旗下子公司 AVEO Oncology 签署临床供应协议,双方将在Arcus的I期平台研究ARC-20中新增一个随机队列,评估Arcus在研小分子HIF-2α抑制剂casdatifan联合AVEO的VEGFR酪氨酸激酶抑制剂tivozanib(FOTIVDA®)在晚期透明细胞肾细胞癌(ccRCC)中的疗效。根据协议,AVEO负责供应tivozanib,Arcus作为联合研究的申办方与资助方,双方各自保留其化合物的开发与商业权利。
此次合作标志着casdatifan联合治疗矩阵再下一城——继与cabozantinib、volrustomig等联用之后,HIF-2α抑制与VEGFR通路阻断的组合策略进一步拓展至tivozanib这一经临床验证的TKI。🧪 新队列设计:直击"第一代HIF-2α抑制剂耐药"空白
新增队列将在ARC-20平台研究中评估:casdatifan联合推荐剂量1.34mg tivozanib 对比 tivozanib单药,受试者为既往接受过HIF-2α抑制剂治疗的晚期ccRCC患者。入组预计于2026年第四季度启动。
Arcus董事长兼首席执行官 Terry Rosen博士 表示:
"HIF-2α抑制正在成为肾癌治疗的重要标准疗法。我们相信,casdatifan凭借其已证实的药代/药效(PK/PD)优势,有望为第一代HIF-2α抑制剂进展后的患者延伸获益。"
这一设计精准定位于当前临床痛点:HIF-2α抑制剂(如belzutifan)虽已成为ccRCC治疗标准之一,但耐药后仍缺乏有效的后续靶向方案。casdatifan+tivozanib的组合有望通过"HIF-2α通路持续抑制 + VEGFR血管生成阻断"的双通路协同,克服单药耐药限制。🎯 Casdatifan:潜在的"同类最佳"HIF-2α抑制剂
Casdatifan是Arcus自主研发的口服小分子HIF-2α抑制剂,通过特异性结合HIF-2α的PAS-B结构域,阻断HIF-2α/ARNT复合物形成,从而抑制下游促肿瘤基因转录。在ccRCC中,VHL基因缺失或失调导致HIF-2α慢性激活,驱动肿瘤生长,使HIF-2α成为该疾病的核心致癌靶点。
PK/PD优势显著:
20mg QD即可达到与belzutifan 120mg QD相当的EPO抑制水平(外周PD基准)
100mg QD剂量暴露量较20mg提升5倍,允许充分探索HIF-2α抑制的治疗潜力
临床数据令人瞩目(ARC-20 I期单药队列):
100mg QD片剂队列:中位PFS达15.1个月,确认客观缓解率(cORR)提升至45%
pooled分析(n=121):所有疗效指标均优于已上市HIF-2α抑制剂的公开数据
生物标志物关联:血清EPO抑制的深度与持续性,与临床获益(cORR、PFS)显著相关
安全性可控:无患者因贫血停药,仅3%患者因缺氧停药
相关研究已于2026年7月发表在《自然》期刊,首次系统建立了HIF-2α抑制、肿瘤生物学与临床结局的关联。💊 Tivozanib:高选择性VEGFR TKI
Tivozanib(FOTIVDA®)是AVEO研发的高选择性VEGFR-1/2/3酪氨酸激酶抑制剂,已在美国获批用于复发/难治性晚期RCC。相较于其他VEGFR TKI,tivozanib对VEGFR具有更长的解离半衰期, clinically 实现了强效抗血管生成与相对可控的毒性谱。在TiNivo-2等III期研究中,tivozanib单药及联合免疫检查点抑制剂均展现出积极疗效。🔬 机制协同:HIF-2α + VEGFR 的双通路打击
ccRCC的发生发展与HIF-2α异常激活和VEGF介导的血管生成密不可分。Choueiri与Kaelin教授曾提出"HIF-2α-VEGF轴"是ccRCC的核心驱动通路。因此:
Casdatifan:从源头抑制HIF-2α转录活性,降低EPO、VEGF等下游促肿瘤因子表达
Tivozanib:直接阻断VEGFR信号,抑制肿瘤血管新生
两者联用具机制互补、毒性不叠加的潜在优势。这一逻辑与casdatifan+cabozantinib组合在ARC-20中取得的46% cORR与可接受安全性相互印证,为该新队列提供了坚实的概念验证基础。🌐 平台战略:Arcus围绕Casdatifan构建多维度联合矩阵
Arcus正致力于通过差异化组合最大化casdatifan在ccRCC全疾病谱中的价值,目前布局包括:
研究/组合
适应症/患者群
阶段
PEAK-1(casdatifan + cabozantinib vs cabozantinib)
免疫治疗后进展的晚期ccRCC
III期,约720例入组,预计2028年完成主要终点
eVOLVE-RCC02(casdatifan + volrustomig)
一线ccRCC
由阿斯利康主导的Ib/III期研究
ARC-20 新队列(casdatifan + tivozanib vs tivozanib)
HIF-2α抑制剂经治的晚期ccRCC
I期随机队列,2026 Q4入组启动
BMS ROSETTA RCC-208(pumitamig + casdatifan)
晚期RCC
由BMS发起的I/II期研究
Arcus首席医学官 Richard Markus医学博士/哲学博士 此前在ASCO GU 2026上表示:
"无论是评估pooled数据还是100mg三期剂型数据,casdatifan的PFS均为已上市HIF-2α抑制剂在相同患者群体中公开数据的2倍或近3倍。"📅 监管与开发时间表
2026 Q4:ARC-20新随机队列启动入组
2026年底:PEAK-1研究完成入组(目标)
2028年Q1:PEAK-1主要终点(PFS)预计揭晓
🏢 关于合作双方
Arcus Biosciences 是一家临床阶段全球生物制药公司,专注于为癌症及炎症/自身免疫疾病患者开发差异化分子与联合疗法。Casdatifan是其在ccRCC领域最核心的资产,已在全球范围(除日本及部分亚洲权益授权给Taiho Pharmaceutical外)保留开发权。
AVEO Oncology 是LG Chem全资子公司,致力于为癌症患者提供创新治疗。其旗舰产品FOTIVDA®(tivozanib)已在美获批用于晚期RCC,公司同时积极寻求与其他创新药物的联合开发机会。