OLP-210

行业内参导读： 过去这一周，减重领域都发生哪些大小事，我们一起来看看吧。 本周聚焦： 1、礼来在美国提起六项诉讼，围剿retatrutide地下交易 2、甘李药业博凡格鲁肽达成第四次出海 3、礼来口服GLP-1药物Foundayo在英国获批上市 4、辉瑞中国总裁亲自下场试用埃诺格鲁肽 本周减重市场热点密集，法律攻防、商务拓展与产品落地几大动作同步上演。 礼来在美国密集发起六项诉讼，对retatrutide地下交易展开全面围剿，以法律手段强力肃清黑市流通乱象；辉瑞中国总裁亲自下场试用埃诺格鲁肽，则以一种极具话题性的方式，为旗下减重药增加市场热度。 管线方面，甘李药业宣布博凡格鲁肽达成第四次出海授权，持续验证国产GLP-1资产的国际商业价值...... 行业动向 礼来在美国提起六项诉讼，围剿retatrutide地下交易 8月12日，礼来向美国法院提起了六项诉讼，剑指非法销售其尚处临床试验阶段的实验性减肥药物retatrutide（瑞他鲁肽）的黑市网络。礼来还呼吁社交媒体和电子商务平台、信用卡公司、支付处理商以及运输和物流承运商等“中间商”共同参与，打击此类非法活动。 retatrutide是礼来自主研发的GLP-1/GIP/GCG三靶点减重新药。目前，其仍处于III期临床试验阶段，尚未获得全球任何监管机构的批准上市。 内参点评： 自去年12月，就陆续有该药流入地下市场，以非正规渠道进行“预售”和流通的消息。更令人担忧的是，这些黑市产品不仅绕过了医生处方和监管审查，更可能面临纯度不达标、剂量不准确、被污染甚至含有其他有毒物质的巨大风险。据显示，已有至少40人报告在使用黑市产品后出现严重不良反应，包括心脏问题、视力模糊，其中14人住院治疗，4人出现危及生命的反应。 药物安全绝不是可以“开玩笑”的话题，随着未来药物越来越多，药企如何在满足庞大的减重医疗需求与严防药物滥用、打击非法产业链之间取得平衡，将是未来最为重要的问题。 甘李药业博凡格鲁肽达成第四次出海 8月10日，甘李药业宣布，其已与跨国生物制药公司美纳里尼集团签署独家许可协议。双方将就甘李药业自主研发的胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）双周制剂——博凡格鲁肽注射液的上市注册和商业化开展合作。该在研药品可以用于成年肥胖或超重患者治疗，给药频率为每两周一次。 根据协议，甘李药业将获得6200万欧元的首付款，以及潜在总计6.64亿欧元的里程碑付款，并有权利收取基于许可区域产品净销售额计算最高达双位数的特许权使用费。此次交易的潜在总金额最高达7.26亿欧元（不含特权使用费）。Menarini将负责博凡格鲁肽在欧盟27个成员国及英国、瑞士、挪威、冰岛、列支敦士登、巴尔干地区等共计39个欧洲国家和地区的注册申报以及商业化事宜。 此次合作是继拉美、印度、韩国本土制药企业之后，甘李药业就博凡格鲁肽的全球注册及商业化进程达成的第四笔海外授权，也是迄今为止该产品潜在金额最高的一次对外授权。 内参点评： 这是目前甘李药业对外授权最高的一笔金额，这笔金额不仅让市场看到了GLP-1药物的销售潜力与前景，同时也让市场对甘李药业信心倍增，该消息公布后甘李接连几天涨停。 同时，此次甘李进军的是欧洲地区，也被成为诺和诺德的腹地。双周制剂的优势能啃下多少有着多年历史的司美格鲁肽市场份额，也成为大家最为期待的结果。 辉瑞中国总裁亲自下场试用埃诺格鲁肽 8月12日，辉瑞制药的官方公众号上发布了一条“与辉瑞中国区总裁JC‘做一天朋友’，揭秘他从104kg到87kg的减重秘诀”推文，一则视频见证了JC试用旗下减重药4 个月减重30 斤！甚至在前一天，辉瑞公众号还发布了预热推文——“敬请期待！辉瑞中国区总裁 JC，4 个月减重 30 斤背后的秘密”。 这些动作都是其为刚获批上市的新一代 cAMP 偏向型 GLP-1 受体激动剂埃诺格鲁肽（先维盈®）铺路。 内参点评： 自埃诺格鲁肽上市以来，辉瑞先以499元的低价快速切入市场，再以减重展、电梯广告、披露其与司美格鲁肽头对头研究的中期数据等方式持续为埃诺格鲁肽市场“加热”。 之所以辉瑞如此大规模为该药铺路，核心原因就是国内已有多款GLP-1类减重药物获批上市，恒瑞、博瑞等减重创新药也在加速推进上市流程，辉瑞想要快速抢占市场份额，就必须打破消费者的认知壁垒，打出差异化记忆点。 京东健康发布半年报：总营收409亿元，利润大涨超40% 8月14日，京东健康发布2026年半年报：总营收409亿元，同比增长15.9%；调整后经营利润35亿，同比大涨40.3%。其中，商品销售收入339亿，平台、数字化医疗服务收入近70亿，其正在从单纯的卖药平台成为医疗健康一体化平台。 其中最值得一提的是，2026年上半年，京东健康首发65款新药，覆盖肿瘤、皮肤、GLP-1减重代谢、女性健康等热门赛道。 自电商平台成为GLP-1类减重药的重要战场以来，京东健康便频频抢占首发先机。2025年，司美格鲁肽、替尔泊肽等多款热门GLP-1减重产品相继在京东健康上线，玛仕度肽也将其作为首发平台；2026年上半年，辉瑞旗下减重GLP-1药物先维盈®埃诺格鲁肽注射液，以及诺和诺德全球首款复方制剂诺和杰®，同样选择京东健康进行全网首发。 阿斯利康又一核心高管离职 近日，James Weatherall 在社交平台发文宣布，在公司履职近二十年后，他即将离开阿斯利康，开启职业生涯的下一阶段。 James（Jim）Weatherall博士是阿斯利康研发体系数据科学与AI领域核心高管，曾任企业数据赋能副总裁，同时长期担任生物制药研发首席数据科学家，深耕制药研发数字化转型二十余年。 Hims第二季度亏损超预期 8月11日，远程医疗公司Hims & Hers Health公布，第二季度每股净亏损为37美分，而分析师普遍预期每股亏损为1美分。该公司表示，向品牌GLP-1减肥药物的转型在第二季度产生了460万美元的重组成本，并预计将在2027年恢复盈利。Hims将全年收入预期从28亿至30亿美元上调至31亿至33亿美元，其中包括拟收购的澳大利亚数字健康公司Eucalyptus带来的收入贡献。 诺和诺德与亚马逊达成合作 财联社8月10日电，诺和诺德与亚马逊网络服务（AWS）宣布建立战略合作伙伴关系，通过智能人工智能和云技术加快药物发现进程并现代化诺和诺德的运营。作为合作的一部分，诺和诺德与AWS在伦敦创建了一个联合创新中心，两家公司的工程师和科学家利用AWS人工智能技术结合诺和诺德的数据和洞察，压缩从药物靶点到首次人类剂量的路径。伦敦新的人工智能联合创新中心汇聚了AWS工程师、人工智能专家和应用科学家，以及诺和诺德的研发团队，共同提升生产力，帮助缩短未来药品的上市时间。诺和诺德与多家支持医疗行业的亚马逊企业合作，包括亚马逊药房、亚马逊广告和亚马逊One Medical，共同改变新疗法的营销和交付方式。 研究进展 礼来口服GLP-1药物Foundayo在英国获批上市，减重降糖双适应症落地 8月10日，英国药品和健康产品管理局（MHRA）正式批准礼来口服减重药Foundayo（Orforglipron）药品上市，也是欧洲首个批准该小分子口服GLP-1的国家。 但此次批准的不仅仅是减重适应症，同时批准了该药的降糖适应症。这也是目前该药首个获批降糖适应症的国家。 内参点评： 这虽然不是礼来口服减重药首次获批上市，但对于其而言同样意义重大。降糖与减重双适应症落地不仅意味着该药有望进一步打开市场，同时降糖这一刚需的适应症有望推动其进入国家医保进行报销，从而实现销售量暴涨。 此外，该药选择在欧洲落地首个降糖，不仅因为这是全球第二大药品市场，更因为这里诺和诺德也抢先了。只有想办法更多的打开市场，才能在口服减重战局中掰回一城。 信达生物启动Amylin减重新药一期临床 8月10日，据药物临床试验登记与信息公示平台网站显示，信达生物注册了旗下Amlin类似物IBI3040减重一期临床研究。该一期临床计划入组96例受试者。 此前，在今年的ADA大会上，信达生物公布了该药的临床前研究结果。研究显示，在DIO模型小鼠中，治疗2周后，可实现平均减重8.82%-11.11%，且该药还展现出了联用优势，与司美格鲁肽联用后减重疗优于单药治疗。 联邦制药口服小分子GLP-1在美获批临床 8月10日，联邦制药宣布其自主研发的1类创新药UBT48128片关于超重或肥胖适应症以及2型糖尿病适应症的临床试验注册申请，获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，IND编号分别为182060和182061。 UBT48128片是由联邦生物科技（珠海横琴）有限公司开发的具有独立自主知识产权的小分子胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1,GLP-1）受体激动剂。GLP-1受体激动剂能够促进胰岛素分泌，同时控制食欲和调整能量代谢，进而降低血糖和减轻体重。多种动物模型的临床前研究证明，UBT48128可显著降低体重和血糖，且减重效果优于试验的对照组制剂。预期本产品将于超重或肥胖及2型糖尿病展现出良好的治疗获益前景。 恒瑞三靶点新药获批降糖Ⅱ期临床 8月12日，恒瑞医药宣布公司及子公司福建盛迪医药收到国家药监局核准签发关于HRS-4729注射液的《药物临床试验批准通知书》，同意开展成人2型糖尿病患者的Ⅱ期临床试验。HRS-4729是公司自主研发的GLP-1R/GIPR/GCGR三激动剂，国内外尚无同类药物获批上市。截至目前，该项目累计研发投入约8160万元。 翰宇药业与三生蔓迪就司美格鲁肽达成合作 8月12日，翰宇药业（300199.SZ）公告称，公司与三生蔓迪签署司美格鲁肽注射液（血糖控制适应症）合作协议，授予三生蔓迪在中国区域（中国大陆、香港、澳门）的独占商业化许可。合作财务条款包括签约首付款1200万元、注册及商业化里程碑付款以及销售提成。本次合作将深化双方在GLP-1类多肽药物领域的布局，对公司未来经营业绩产生积极影响 辉瑞公布埃诺格鲁肽女性专项数据 8月9日，辉瑞公布了埃诺格鲁肽SLIMMER女性亚组分析6，进一步评估了埃诺格鲁肽在中国成人超重或肥胖女性中的疗效和安全性。该分析共纳入329例女性受试者，平均年龄34.3岁，平均BMI为32.2，其中92.7%的受试者BMI≥28。治疗48周后，埃诺格鲁肽1.2mg、1.8mg和2.4mg组体重较基线平均降幅分别达到11.7%、14.6%和18.3%。在2.4mg治疗组中，94.5%的受试者实现至少5%的体重下降，89.0%的受试者实现至少10%的体重下降，79.5%的受试者实现至少15%的体重下降，展现出具有临床意义的减重获益。 此外，此前在ADA科学年会上公布的SLIMMER-UP-SWITCH研究显示7，在女性患者中，2.4mg埃诺格鲁肽组治疗20周体重降幅达13.3%，数值上高于司美格鲁肽组的10.1%。上述结果与本次SLIMMER女性亚组分析形成相互印证，进一步支持其在女性长期体重管理中的应用潜力。 艾伯维启动Amylin减重新药减重二期临床研究 8月7日，据Clinicaltrials.gov网站显示，艾伯维启动了旗下Amylin类似物ABBV-295的减重二期临床试验。该临床计划入组360例受试者，预计2028年3月完成。 该药是艾伯维于2025年3月以3.5亿美元预付款+18.75亿美元里程碑的价格引进ABBV-295。今年3月，艾伯维公布了该药的一期临床研究结果。临床研究显示，治疗12周后，可实现平均减重7.75%-9.79%，且安全性与耐药性良好。 歌礼在美启动两项减重一期临床研究 8月10日，歌礼制药宣布，在获得美国食品药品监督管理局(FDA)新药临床试验申请(IND)批准后，其已在美国启动了两项治疗肥胖症的I期研究：每月一次至每季度一次的新一代胰淀素受体激动剂多肽ASC36，以及ASC36和GLP-1R/GIPR双靶点激动剂多肽ASC35的皮下固定剂量复方(FDC)月注射剂ASC36_35FDC。 ASC36和ASC35均是歌礼利用其基于结构的AI辅助药物发现(AISBDD)技术自主研发的。ASC36每月一次至每季度一次制剂以及ASC36_35FDC每月一次复方制剂均为自组装脂质储库型(SALD)制剂，由歌礼利用其专有的超长效药物开发平台(ULAP)技术自主开发。 阿斯利康启动GLP-1+SGLT2两项大三期临床 近日，阿斯利康在Clinicaltrials.gov网站上注册了小分子GLP-1受体激动剂Elecoglipron+SGLT2抑制剂达格列净治疗慢性肾脏病（CKD）、心衰（HFpEF/HFmrEF）的两项大三期临床试验。Elevate-HF、Elevate-CKD分别拟入组7000例、6950例受试者，预计分别于2030年10月、2029年9月完成。 阿斯利康围绕Elecoglipron已经累计启动8项三期临床，包括一项减重系列Embold（4500例），5项降糖系列Eluminate 1-5（800例、1200例、600例、900例、2000例），2项Elevate系列（7000例、6950例），合计入组人数24000例。Elevate系列围绕达格列净的优势适应症心衰、CKD进行布局，采用联合治疗方案。 宸安生物GLP-1/GIP双靶点新药完成Ib期临床受试者入组 最新消息，智飞生物控股51%的宸安生物研发的CA111注射液Ib期临床在浙江完成第1剂量组受试者入组。 这次Ib期临床试验旨在评估CA111在肥胖/超重受试者中的安全性、耐药性、药代动力学及药效特征。首批受试者的成功入组，标志着该产品在减重领域的临床研究步入初步疗效验证的关键阶段。 CA111注射液是是一款GIP和GLP-1双靶点药物，该药于2025年9月获得国家药监局临床试验批准，2026年1月完成I期临床试验首批受试者入组，如今仅用7个月即推进至Ib期。 国产口服司美格鲁肽进入临床Ⅲ期 8月13日，CDE官网显示，奥礼生物的OLP-210片（CXHB2600150/0151/0152，2.2类）获临床补充申请默示许可，为进入Ⅲ期临床扫清了障碍。 OLP-210是一款新型口服司美格鲁肽制剂，用于肥胖或超重成人的体重管理。在2026年8月第五届中国肥胖大会（COC 2026）上，奥礼生物公布了I期临床数据——18周减重12.6%，口服生物利用度2-5%。作为参考，诺和诺德口服司美SNAC技术的生物利用度约0.4-1%，OLP-210提升了约5倍。 让一部分人先看到产业的未来 没看够？ 加入减重行业核心群，直接开聊！ 群满加减重行业内参首席服务员微信 回复【减重】拉你入群

一、核心结论 本报告基于对8篇专业信源（涵盖专利分析、企业官方数据、学术综述及产业评论）的系统性整合，形成以下五点核心判断： 第一，口服司美格鲁肽是多肽口服递送领域迄今唯一完成商业化验证的技术路线，但其技术内核SNAC的吸收效率存在明确天花板。 第一代处方（R1）绝对生物利用度仅0.4%至1%，第二代处方（R2）通过处方精简提升至1%至2%，仍以牺牲99%左右原料药为代价维持疗效。 第二，诺和诺德的真正壁垒不是SNAC本身，而是"处方迭代+专利丛林+主动退市+适应症独占"四位一体的生命周期管理体系。 通过R2在2023年提前上市、英国MHRA强制R1于2026年1月31日前退市、R2核心制剂专利保护至2039年2月，诺和诺德在化合物专利2026年3月到期后，实质上再造了长达13年的制剂独占期。仿制药企面临"仿R1无参比无市场、仿R2落入专利"的双重死锁。 第三，以奥礼生物OLP-210为代表的中国下一代递送平台已在早期临床中展现出数量级层面的差异化信号。 其Macoral®技术I期平均口服生物利用度2.0%至5.3%（约为SNAC技术5倍），IIT研究中相对生物利用度最高达9.7%（约为文献报道值10倍），24mg组18周减重12.593%，减重≥15%受试者比例45.45%。但需明确指出：该数据样本量有限（72例）、疗程短于关键III期对标研究（18周对64至68周），且尚未经过确证性试验检验，属于高潜力、高风险的POC阶段资产。 第四，口服小分子GLP-1RA构成平行颠覆路线。 礼来orforglipron已完成III期并提交上市申请，无禁食禁水限制、生产成本更低，但需重新建立安全性数据库；辉瑞两个分子的失败（肝毒性、胃肠道耐受性）提示该路线并非坦途。 第五，赛道终局的胜负手不在单一分子的减重数字，而在三个维度的综合较量：递送效率、循证证据链厚度（心肾获益）、专利自由度。 司美格鲁肽超5000万患者年的真实世界暴露数据，是任何新进入者短期内无法复制的护城河。二、技术背景：多肽口服递送的三重屏障与SNAC破冰2.1 多肽口服的结构性难题 司美格鲁肽为39个氨基酸组成的多肽分子，其口服递送面临具有明确递进关系的三重生理屏障： 化学降解屏障。 胃液pH 1至3的强酸环境不仅诱导多肽构象变性，且使胃蛋白酶维持最高降解活性；进入肠道后，胰蛋白酶可特异性识别并裂解肽链中的赖氨酸和精氨酸残基。 物理扩散屏障。 肠道黏液层由黏蛋白构成黏弹性凝胶网络，其高黏性、动态更新特性及尺寸排阻机制阻碍多肽向肠上皮表面扩散。 生物膜通透屏障。 多肽分子量大、带电、亲水性强，几乎无法通过肠上皮细胞紧密连接入血。此外，胃排空速率、肠道黏膜状态、转运体表达的个体差异，共同导致口服多肽生物利用度极低且高度可变。2.2 SNAC的三重作用机制 SNAC（N-[8-(2-羟基苯甲酰)氨基]辛酸钠）由Emisphere于2006年提出作用机制，是目前唯一有产品跑通商业化全周期的口服多肽促吸收方案。其机制可拆解为三个层面： 局部pH缓冲。 SNAC为弱碱性小分子脂肪酸衍生物，片剂在胃内崩解后形成局部高浓度，暂时性中和胃酸、升高胃内pH并抑制胃蛋白酶活性，保护司美格鲁肽免于酸解和酶解。 跨膜促渗。 SNAC与司美格鲁肽非共价结合形成复合物，提升药物亲脂性；同时可逆性增强胃上皮细胞膜流动性，促进跨细胞吸收。这一设计的关键在于将吸收部位由小肠前移至胃部，规避肠道酶系统的二次降解。 维持单体活性。 SNAC可解离司美格鲁肽寡聚体，维持药物单体的药理活性稳态。 值得强调的是，口服司美格鲁肽之所以能在0.4%至1%的生物利用度下仍产生稳定临床药效，依赖于四个因素的叠加：极长半衰期（153至161小时）、与GLP-1受体的高亲和力和高内在效能、GLP-1信号通路本身的强放大效应、以及SNAC促渗带来的可重复胃吸收。2.3 SNAC路线的三个固有局限 效率天花板。 99%以上的多肽原料药在胃肠道内被降解浪费。以Rybelsus 14mg为例，其系统暴露仅相当于约0.1mg注射剂量。多肽API的高成本使这一浪费直接转化为生产成本与产能约束。 使用限制。 患者须每日清晨空腹以不超过120mL水送服，服药后至少30分钟内禁食、禁水、禁服其他药物。该要求在真实世界中显著损害依从性。 分子适配窄谱。 SNAC高度依赖与特定多肽的物理化学相互作用，对司美格鲁肽有效，但难以直接复用于替尔泊肽等更多分子。这决定了SNAC是"单分子解决方案"而非"平台技术"——这是评估其长期价值时的关键定性。三、R1到R2：处方迭代的技术解剖3.1 代际参数对比 维度 R1（2019年上市） R2（2023年上市） 规格 3mg / 7mg / 14mg（椭圆形片） 1.5mg / 4mg / 9mg（圆形片） SNAC用量 300mg/片 100mg/片（削减三分之二） 其他辅料 微晶纤维素MCC＋聚维酮PVP＋硬脂酸镁 仅硬脂酸镁 片重 约400mg 显著降低 绝对生物利用度 0.4%至1% 1%至2% FDA说明书药代数据确认：健康受试者中，R2的1.5mg、4mg、9mg与R1的3mg、7mg、14mg在稳态AUC和Cmax上无临床显著差异。即剂量减半而暴露等效，生物利用度实现翻倍。3.2 "做减法"的科学逻辑 R2的处方优化路径是逆向的——不是加料，而是减料。其科学逻辑在于：MCC与PVP作为传统填充剂和粘合剂，对SNAC产生稀释作用，削弱了其局部浓度与促渗效能。去除这两种辅料后，SNAC的促渗作用得以完全发挥，同时减少药物与辅料相互作用变量，减少胃蛋白酶降解，延长胃内吸收窗口。 从药剂学角度评价，这一迭代揭示了一个反直觉的判断：原R1处方中的MCC/PVP属于制剂学惯性思维下的冗余设计。诺和诺德对SNAC-司美格鲁肽相互作用机制的理解深度，使其敢于将SNAC用量一次性削减三分之二（300mg降至100mg），这在促渗剂安全性数据本已紧张的多肽口服领域属于高风险、高自信的决策。这一决策最终被生物利用度翻倍的"意外效果"所验证——而该效果恰恰构成R2专利创造性的核心实验数据支撑。 【推断】原信源提出一个值得玩味的问题：这一"两步走"究竟是预先设计的技术阶梯，还是后期发现？从专利布局的时间线看（R2核心专利申请早于化合物专利到期5年以上），更倾向于认为这是有预谋的生命周期管理动作，但无法排除"先发现、后布局"的可能。对仿创企业而言，这一区分具有策略含义：若为前者，说明原研的迭代节奏是系统性的；若为后者，则提示处方精简这类"做减法"的改良路径存在普遍的再创新机会。3.3 适应症层面的代际切割 2025年10月，FDA基于SOUL试验批准R2用于降低心血管风险——口服司美格鲁肽14mg可将心血管事件高风险2型糖尿病患者的MACE风险降低14%。R1无此适应症。这一标签差异使R2替代R1从"商业选择"升级为"临床必需"，为强制退市提供了不可逆的医学理由。 在减重适应症端，Wegovy口服片（25mg/50mg）于2025年12月获FDA批准、2026年7月获欧盟批准25mg规格。OASIS-4试验显示25mg组64周减重约13.6%（依从者达16.6%）；OASIS-1试验显示50mg组68周减重约15.1%，已逼近注射Wegovy 2.4mg的14.9%。需澄清一个常见误读：Rybelsus 14mg为降糖剂量，减重仅约4%至5%，并非口服版Wegovy。四、专利矩阵：2026至2039的护城河构造4.1 美国橙皮书专利矩阵 司美格鲁肽片剂（FDA橙皮书Product No. 004）当前列载8项专利，构成分层防御体系： 专利号 到期日 保护类型 技术定位 US8,536,122 2026-03-20 DS＋DP 基础化合物专利 US8,129,343 2031-12-05 DS＋DP 早期化合物/制剂 US11,382,957 2031-12-16 DS＋DP 中间体/方法 US10,278,923 2034-05-02 DS＋DP 制剂工艺 US12,239,739 2034-05-02 DS＋DP 组合物 US12,514,822 2034-05-02 Use 用途专利 US11,833,248 2039-02-01 DP R2核心制剂专利 US12,396,953 2039-02-01 DP R2制剂从属专利 该矩阵的时间结构清晰：2026年化合物专利到期后，制剂与用途专利分三个梯队（2031、2034、2039）接续防御，其中R2核心专利US11,833,248构成最后一道、也是最长的防线。4.2 中国专利布局的技术演进 中国专利史呈现"受挫-分案-重建-升级"的完整演进链条，对理解原研的专利工程能力极具样本价值： 化合物层。 CN200680006674.6（2006年申请），经最高人民法院终审维持有效，2026年3月到期。该专利的稳定性已通过最高层级司法检验，但其保护范围仅覆盖API结构。 R1制剂层。 母案CN201180060463.1（要求保护"包含GLP-1激动剂和SNAC的口服固体组合物"）因C Beglinger等人2008年已公开SNAC口服递送技术而被驳回——这是诺和诺德专利布局中少有的受挫记录。其应对策略是分案：CN201610420028.X（5至20mg司美格鲁肽＋300mg SNAC组合物）获得授权，有效至2031年。另有CN201380015554.2与CN201711156842.6，保护"第一类颗粒（含SNAC不含GLP-1肽）＋第二类颗粒（含GLP-1肽不含SNAC）"的颗粒分离技术，中国有效——但其同族欧洲专利EP2827885B1已被撤销，提示该专利族稳定性存在区域性差异。 R2制剂层。 CN111683676B（对应US11,833,248），保护"不含MCC和PVP、含GLP-1激动剂与SNAC"的固体药物组合物，到期日2039年2月。其创造性由"生物利用度从0.4%至1%提升至1%至2%的意外技术效果"支撑。4.3 专利工程的四步方法论 从上述布局可提炼出诺和诺德专利生命周期管理的方法论：其一，针对母案被驳回的现有技术缺陷，以分案申请规避并保护核心技术；其二，通过特定辅料组合（仅SNAC＋硬脂酸镁）构建区别于早期处方的新技术方案；其三，以生物利用度翻倍的意外效果为创造性提供实验数据锚点；其四，从母案分出多个子案构建专利丛林，提高挑战者的无效宣告成本。 【推断】"只要用了SNAC就没法规避"这一原信源判断需要精确化理解：被锁死的并非SNAC辅料本身，而是"司美格鲁肽＋SNAC"的处方架构组合及其外围颗粒技术。理论上，采用完全不含SNAC的全新促渗体系（如Macoral®路线）不落入上述专利权利要求范围——但这恰恰要求挑战者在技术底层实现换道，而非在SNAC框架内改良。五、监管协同与"主动退市"策略5.1 英国MHRA：全球首个强制退市市场 英国MHRA于2025年12月发布药物安全更新，明确R1将于2026年1月31日前全面退市：过渡期为2025年9月至2026年1月31日（双规格并存），此后所有R1患者必须转换为R2等效剂量。MHRA特别强调用药错误风险——两种制剂生物等效但规格数字不同（14mg≠9mg），存在医生误以"2片4mg替代1片7mg"导致过量的风险。 这一监管动作的战略深意在于：英国成为全球首个强制淘汰R1的市场，标志着诺和诺德在化合物专利到期（2026年3月）前完成市场向R2迁移的战略正式启动。届时上市的任何仿制药，只能挑战一个已经退市的R1，而无法触及正在销售的R2。5.2 欧盟EMA：协调转换、推荐优先 EMA于2025年8月1日发布《Rybelsus: Risk of medication error due to new tablet formulation》，采取非强制退市但强烈推荐的柔性路径：R1与R2暂时共存，新患者必须处方R2，现有患者在医疗专业人员指导下转换。5.3 市场端验证 Wegovy口服片于2026年1月5日在美国上市，12周内处方量突破100万张，创美国GLP-1首发放量历史最强纪录；截至2026年6月7日处方量超300万张，约每5秒开出一张处方。更具战略意义的数据是：超过80%的处方来自此前未使用过GLP-1药物的人群——口服剂型带来的不是针剂用户的内部转移，而是全新患者群体的扩容。六、仿制药企的结构性困局 基于上述专利与监管格局，仿制药企面临四重叠加的封锁： 规格锚定困境。 R2已在美欧上市但在中日尚未上市。仿R1，产品尚未上市即面临全球退市；仿R2，国内无参比制剂，BE试验无从锚定。 生物利用度陷阱。 仿R1（0.4%至1%生物利用度）须承受低暴露、高变异性带来的BE失败风险——多肽口服BE试验成本高昂，变异大意味着样本量放大与失败概率上升；仿R2则直接落入CN111683676B（2039年到期）的保护范围。 商业逻辑塌陷。 即使仿制R1于2031年专利到期后上市，届时原研R2已完成替代，医生无法处方R1规格；且两代产品规格数字不同（3/7/14mg对1.5/4/9mg），医保支付与集采的价格计算缺乏可比基准，政策通道亦被堵死。 换道成本极高。 开发不含SNAC的全新处方，意味着重新建立促渗体系的药效、安全性与BE证据，临床开发成本高、周期长，且多肽变异大导致BE代价不菲。 路径 可行性 核心障碍 仿制R1老规格 低 无参比、BE难过、2031年到期后无市场 仿制R2新规格 极低 落入CN111683676B，诉讼风险极高 开发新处方 中 需规避SNAC体系，成本与周期长 等待R2专利到期 极低 等到2039年，市场窗口关闭 结论：2026年3月化合物专利到期后，仿制企业可合法生产司美格鲁肽API，却无法制成等效口服片剂。"主动退市＋专利延伸"组合拳将口服片剂的实质独占期延长至2039年。七、下一代递送技术：OLP-210与Macoral平台的挑战者逻辑7.1 公司与平台概况 深圳奥礼生物成立于2022年8月，核心创始团队窦浏、麦扬师从英国UCL药学院Abdul Basit教授——该课题组是全球少数系统研究从大鼠、犬、猴到人的胃肠道生理差异的团队，窦浏自2013年起深耕口服生物药递送，并在导师创办的Intract Pharma积累了从生理研究到产业转化的完整经验。公司现有约40人，研发人员占比超八成，建有超2000平方米研发生产空间（含通过TUV南德审核的GMP-like洁净车间）。 Macoral®平台的核心设计包含两个机制层面：稳定性层面，以大剂量底物作为"炮灰辅料"竞争性结合胃肠道蛋白酶，为API争取生存窗口；渗透性层面，通过特定辅料触发上皮细胞主动胞吞实现跨膜吸收——该天然生理过程的效率显著高于SNAC的膜扰动路径，且对不同分子量多肽乃至纳米抗体具有适配性。平台建有超30种功能性辅料库，平均3个月可锁定由2至3种核心辅料组成的最优配方。 平台层面的动物数据：某线型肽经优化后比格犬体内暴露量提升近20倍；某环肽分子生物利用度从接近0提升至8.24%。为解决动物到人体的转化鸿沟，公司构建了基于生理药剂学的IVIVC辅料筛选模型与自主OSHGC（固体药物动物-人评价）系统，校正不同物种胃肠动力、排空时间与溶出环境差异——其逻辑基础是一个常被忽视的事实：犬的胃研磨动力是人的10倍以上，固体制剂在犬体内吸收天然优于人体，仅靠动物PK外推临床大概率失败。7.2 OLP-210关键临床数据 2026年8月第五届中国肥胖大会（COC 2026）披露的I期数据（首都医科大学附属北京世纪坛医院郝晓花教授口头报告，获大会优秀论文）： 药代（SAD研究）： 4至24mg剂量范围内系统暴露随剂量上升，各剂量组平均口服生物利用度2.0%至5.3%——对照SNAC技术约0.4%至1%，提升约5倍；另据CPIC大会披露的IIT数据，口服相对生物利用度最高达9.7%，接近Rybelsus文献报道值的10倍。 药效（MAD研究）： 72例肥胖或超重患者，试验组OLP-210片8至24mg每日一次滴定给药，对照组诺和盈®0.25至2.4mg每周一次注射，疗程18周。16mg组与24mg组体重降幅分别为-9.884%和-12.593%，显著优于安慰剂组-1.267%（P<0.0001和P=0.0007）。24mg组减重≥5%、≥10%、≥15%的受试者比例分别为81.82%、54.55%、45.45%，其中≥15%比例优于研究内的诺和盈®注射对照组。 安全性： 最常见不良事件为剂量递增期轻至中度胃肠道事件，严重程度未随剂量升高而加重。 血脂获益： 18周治疗后总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇及甘油三酯均呈不同程度下降，高密度脂蛋白胆固醇保持稳定或轻度升高。 2026年8月13日，CDE官网显示OLP-210片（CXHB2600150/0151/0152，2.2类改良新药）获临床补充申请默示许可，为进入III期临床扫清障碍。7.3 三代口服司美格鲁肽技术参数对比 维度 R1（SNAC） R2（精简SNAC） OLP-210（Macoral®） 生物利用度 0.4%至1% 1%至2% 2.0%至5.3%（I期均值） 减重数据 14mg约4%至5%（降糖剂量） 25mg组64周约13.6% 24mg组18周约12.6% 分子适配性 司美格鲁肽 司美格鲁肽 线肽、环肽、纳米抗体可扩展 技术属性 单分子方案 单分子方案 平台型技术7.4 必须直面的四个反向证据与风险 作为POC阶段评估，以下反方细节的权重不低于正面数据： 第一，疗程不可比。 OLP-210的18周数据与Wegovy口服片的64至68周数据不在同一时间尺度。GLP-1类药物减重曲线通常在40周后才进入平台期，更长疗程通常对应更大降幅。18周12.6%的外推存在双向不确定性——既可能在延长疗程后进一步放大，也可能因依从性衰减而收窄。III期才是有效对标。 第二，对照设计的解读限度。 MAD研究中"≥15%减重比例优于注射组"的结论来自72例样本的试验内对照，非随机化头对头优效设计，且注射组滴定至2.4mg的达标情况未见披露。该信号提示性强，确证性弱。 第三，IIT数据的证据等级。 "最高9.7%相对生物利用度"来自研究者发起试验，样本量、受试者状态（空腹控制）、检测方法与文献值的可比性均未经同行评审披露，应作为方向性参考而非定价依据。 第四，专利自由度（FTO）是尚未穿透的关键问题。 奥礼明确采用"与已上市口服制剂不同的处方架构"，理论上不含SNAC的体系可绕开诺和诺德专利丛林；但诺和诺德在颗粒分离技术（CN201380015554.2）与辅料最小化（CN111683676B）上的权利要求边界，以及Macoral®自身专利组合在全球主要市场的覆盖强度，均需逐案FTO分析。【推断】若OLP-210确为完全非SNAC体系，其真正对手不是诺和诺德的制剂专利，而是化合物专利到期时间（中国2026年3月）与其自身III期完成时间之间的衔接窗口——衔接得好，反而可借势化合物专利到期后的API合法供给。7.5 公司战略定位 奥礼选择平台型创新药公司而非技术授权服务商路线：以"AIleadTM（AI分子设计）＋Macoral®（口服递送）"双平台驱动，代谢领域以合作开发为主（合作方出分子、奥礼出递送），自免领域自主与合作并行（IL-23R管线进度第二，另有OLP-301/304/305三个合作产品）。OLP-210定位于轻医美体重管理场景，规划2026年内不少于2个创新药管线启动IND-enabling研究，2027年不少于2个管线进入临床，并寻求与MNC的海外权益合作。八、口服小分子GLP-1RA：平行路线的竞争8.1 技术逻辑与固有挑战 小分子路线从根本上绕开多肽递送难题：分子量低、化学结构稳定、膜渗透性强，且可化学合成、产能充足、成本低。但GLP-1受体属B类GPCR，胞外域庞大复杂，小分子难以模拟天然多肽的双位点结合模式，高活性正构激动剂设计极为困难。安全性端已出现两个标志性失败：辉瑞lotiglipron因I/II期转氨酶升高于2023年6月终止；danuglipron每日两次剂型胃肠道反应惊人（恶心73%、呕吐47%、腹泻25%，各剂量组停药率超50%），改每日一次缓释剂型后仍因1例严重肝损伤于2025年4月彻底终止。8.2 领先资产与格局 orforglipron（礼来）： 全球首个完成III期、无需禁食禁水限制的口服小分子GLP-1RA，已提交上市申请。ACHIEVE-1研究（40周）中3/12/36mg各剂量组均显著降低HbA1c，68%至73%患者达标（HbA1c<7%），17%至24%恢复至正常血糖，未观察到肝脏安全信号；ATTAIN-2进一步验证合并T2DM肥胖人群的减重与心血管风险因素改善。 HRS9531口服片（恒瑞）： GLP-1/GIP双靶点，I期10mg与10/25mg组平均减重4.7%和5.4%（安慰剂1.9%），空腹血糖呈剂量依赖性下降；其注射剂型上市申请已于2025年9月获CDE受理。 MWN109（民为生物）： 全球首个进入临床的口服GLP-1/GIP/GCG三靶点激动剂。 NA-931： 口服四靶点（GLP-1/GIP/GCG/IGF-1R）肽类激动剂，III期推进中。8.3 两条路线的战略对位 维度 口服多肽（SNAC/新递送） 口服小分子 受体激活 双位点完全激动 正构/偏向性激动 脱靶与肝毒性风险 低 需重点关注（已有终止案例） 生产成本与产能 高成本、受约束 低成本、产能充足 服药限制 严格空腹 无限制（orforglipron） 循证继承性 可继承分子全部证据链 需从头建立 关键洞察在于循证继承性：口服多肽改良新药只要分子是司美格鲁肽，即可部分继承其超5000万患者年的安全性认知与心肾获益框架（监管上仍须自有数据支撑）；小分子则必须在全新化学实体上重建一切。这决定了小分子路线的最优战场是"成本敏感、无心血管适应症患者"的广谱减重人群，而口服多肽改良的最优战场是"追求证据厚度"的代谢慢病人群。九、临床价值与循证壁垒 司美格鲁肽是全球首个且迄今唯一同时拥有糖尿病、心血管保护、肾脏保护三大适应症的GLP-1药物，其证据链构成对挑战者的深层壁垒： 降糖。 SUSTAIN China研究中，二甲双胍基础上联合司美格鲁肽1.0mg治疗30周，HbA1c降低1.8%，86.1%患者达标——为中国上市GLP-1类药物中最高达标率。 心血管。 SUSTAIN 6：MACE风险降低26%，非致死性卒中降低39%，且获益独立于降糖作用、不受基线BMI影响；SELECT：肥胖非糖尿病人群MACE降低20%；SOUL：口服14mg使高风险T2DM患者MACE降低14%。 肾脏。 FLOW研究：肾脏复合事件风险降低24%，UACR降低40%，MACE降低18%，全因死亡降低20%。 外周血管。 STRIDE：T2DM合并外周动脉疾病患者最大步行距离改善13%（约40米），为首个改善PAD运动功能的降糖药。 减重质量。 大样本真实世界研究显示，治疗12个月后司美格鲁肽组肌肉流失率3.6%，低于替尔泊肽组的5.6%；体重下降超20%且肌肉流失超5%的患者比例分别为6.7%对10.3%。在"减得健不健康"成为新竞争标准的背景下，这一数据构成差异化资产。 安全性端，司美格鲁肽分子已在超58项临床试验、超7万名受试者中完成验证，全球累计暴露超5000万患者年。GLP-1药物的心肾获益并非类效应、亦不与代谢改善程度成正比——这意味着挑战者即使减重数字更优，也无法自动继承心肾获益 claims。十、独立洞察与战略推演10.1 诺和诺德案例的本质：专利工程学而非单点技术 R1到R2迭代最值得行业深学的，不是"去掉两个辅料"这个技术动作，而是其背后的系统时序设计：核心化合物专利到期前5至10年启动二代技术研发（2019年R1上市、2023年R2上市、2026年化合物到期），确保技术衔接；用SOUL试验的心血管适应症为R2建立R1无法企及的临床标签；以英国MHRA强制退市切断仿制参比来源；用"生物利用度翻倍"这一意外效果支撑R2专利创造性。四个动作环环相扣，缺一不可——若只有R2专利而无退市动作，仿制药仍可锚定R1上市竞争；若只有退市而无2039年专利，仿R2即可跟进。这是"技术迭代、监管策略、专利布局、市场控制"深度融合的商业智慧，也是国内创新药企进行生命周期管理时最完整的可借鉴样本。10.2 赛道时间线推演 【推断】基于当前公开信息的情景推演： 2026至2028年： Wegovy口服片独占口服减重市场；orforglipron获批后以"无空腹限制＋低成本"切入；OLP-210完成III期入组与读数——这是口服GLP-1赛道最关键的单一验证节点。 2028至2031年： 若OLP-210 III期复现I期量级疗效，有望以2.2类改良新药在中国上市，以轻医美体重管理切入（该场景对心肾适应症依赖低、对便捷性与成本敏感，恰是发挥5倍生物利用度优势的最优战场）；R1专利2031年到期因R1全球退市而失去商业价值。 2031至2039年： R2专利构成原研最后壁垒。非SNAC体系若届时已完成全球专利布局与多国上市，将从"挑战者"转为"定义下一代标准"的平台方；口服多肽的竞争将从单产品竞争升级为递送平台生态竞争。10.3 对国内研发决策的三点启示 其一，"做减法"是被低估的改良创新路径。 R2的启示在于：对既有处方中"惯例性存在"的辅料进行机制再审视，可能发现稀释核心功能辅料的冗余设计。此类改良成本低、周期短，且"意外技术效果"恰是专利创造性的最佳支撑——但窗口期判断与退市节奏配合必须前置规划。 其二，口服递送平台的估值锚点在于分子普适性而非单分子极限。 正如奥礼创始人窦浏所判断：常规多肽人体生物利用度天花板很难突破15%，让绝大多数成药多肽跨过可行性门槛，比把单个分子做到极致更有产业价值。这解释了2020年后诺和诺德、赛诺菲、强生、默沙东等MNC密集签订口服递送平台合作的逻辑——平台人体数据是当前一级市场与BD交易中最稀缺的资产类别。 其三，POC立项的核心拷问应聚焦于三个可验证假设： 生物利用度提升能否在大样本、长疗程中转化为暴露-疗效的确定性优势（而非仅I期信号）；全新辅料体系的长期安全性与监管接受度（新辅料意味着新审评沟通成本）；全球FTO能否支撑商业化区域的选择。三者任一证伪，项目的差异化叙事即告瓦解。十一、结论 司美格鲁肽口服制剂的案例，是制药工业"专利工程学"的教科书级样本：诺和诺德以SNAC实现从0到1的破冰，以R2的"大道至简"实现从1到2的处方跃迁，再以专利丛林、强制退市与适应症独占完成从2到13年（2026至2039）的独占期延展。其启示在于：真正的护城河从来不是单一技术，而是技术迭代节奏、监管协同与专利布局的系统集成。 然而，0.4%至2%的生物利用度天花板、严格的服药限制与单分子适配性，决定了SNAC不会是口服多肽的终局技术。以Macoral®为代表的中国下一代递送平台，已在I期展现出5倍量级的效率提升与可扩展的平台属性，将竞争标准从"能不能做出来"推向"能不能比原研做得更好"。与此同时，口服小分子路线以orforglipron为先导，正从成本与便利性维度重构竞争。三条技术路线的角力将在未来24至36个月内的关键III期读数中分出层次——口服多肽的黄金时代，才刚刚拉开帷幕。 本报告基于所提供公开信源撰写，其中标注【推断】的内容为基于证据的合理推论，不构成投资建议。III期确证数据、专利FTO分析结论与监管审评进展为后续需持续跟踪的关键变量。