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点击上方的 行舟Drug ▲ 添加关注 抗体偶联药物新药临床研究申请阶段药学研究关注 来源 《中国新药杂志》 2025年 第34卷第1期 作者 戴逸飞，谢雨佳，杨娇，陈爱萍，任峰，李倩，何伍 国家药品监督管理局药品审评检查长三角分中心； 国家药品监督管理局药品审评中心 摘要 抗体偶联药物(antibody-drug conjugates，ADCs)正在引领肿瘤治疗的新革命，通过结合抗体的高特异性和化疗药物的强大杀伤力，为肿瘤治疗提供了一种更加精准且有效的手段。本文综述了ADCs的研发历程、国内外上市情况、临床试验情况以及监管法规，并重点探讨了ADCs在新药临床研究申请(investi gational new drug，IND)阶段药学研究的关注点。本文旨在为ADCs的药学研究和审评提供参考，进而推动此类产品的临床转化和应用。 关键词 抗体偶联药物; 新药临床研究申请; 药学研究; 有效载荷 _ 正文 _ 抗体偶联药物(antibody-drug conjugates，ADCs)是一种新兴的靶向治疗药物。它结合了抗体药物的特异性与化疗药物的杀伤力，以提供更加精准且有效的治疗方案[1]。传统的化疗药物虽然具有强大的杀伤力，但由于缺乏特异性，往往会对正常细胞造成大量的毒性损伤，进而导致患者出现严重的不良反应[2]。相比之下，抗体药物虽然可以减少对正常细胞的损伤，但其杀伤力通常弱于化疗药物[3]。ADCs的出现为解决这一矛盾提供了可能性。如图1所示，ADCs由三部分组成: 裸抗、连接子(linker)和有效载荷(payload)。 ADCs通过其裸抗部分能够特异性地识别并结合到肿瘤细胞表面的抗原，然后被肿瘤细胞内吞形成内吞囊泡。随后，内吞囊泡会与溶酶体融合，ADCs发生降解并释放出毒性药物分子，从而促使肿瘤细胞凋亡[1]; 此外，毒性药物分子还可能从肿瘤细胞中释放出来，进而杀伤周围的肿瘤细胞，该过程被称为“旁观者”效应[4]。由于其独特的作用机制，ADCs既可以保证疗效，又能减少对正常细胞的损伤。然而，ADCs的研发并不简单。首先，裸抗的选择和生产是一大挑战，因为裸抗需要具有高度的特异性和亲和力，才能精确地识别并结合到肿瘤细胞[5]。其次，连接子和有效载荷的设计及其合成也是一大难题。连接子需要在保证连接稳定性的同时，能在合适的条件下释放有效载荷[6]。而有效载荷则需要具有足够的杀伤力，且其毒性特性需要与裸抗的靶向性相匹配[6]。此外，ADCs的生产过程繁琐复杂，涉及生物技术和化学技术的结合，质量控制难度大[7]。因此，ADCs的药学研究是一项重要且复杂的工作，需要深入研究和探讨。本文将详细分析和讨论ADCs产品的国内外上市及临床申报情况、监管现状以及新药临床研究申请(investigational new drug，IND)阶段药学研究的关注点，以期为ADCs产品在IND阶段的药学研究和审评提供参考。 1 ADCs产品国内外上市及申报情况 1.1 国内外已上市ADCs产品概述 截至目前，全球已有15款ADCs产品上市(见表1)。通过对这些产品的分析，我们可以清晰地归纳出ADCs产品的发展历程。主要分为以下几个阶段: 概念提出期与早期探索(20世纪初至20世纪70年代)、第一代ADCs的兴起与挑战(1980—2000年)、第二代ADCs的发展与成熟(2011—2013年)以及第三代ADCs的创新与突破(2019年至今)。 概念提出期与早期探索(20世纪初至20世纪70年代): ADCs的概念并非近年才出现，早在20世纪初，德国科学家、诺贝尔医学奖得主PaulEhrlich就已经构思了ADCs的基本理念，并形象地将其称为“魔法子弹”[8]。然而，直到20世纪50年代，ADCs的研究才开始取得实质性进展。1958年，Mathe率先实现了鼠抗白细胞免疫球蛋白与甲氨蝶呤的偶联，并将其应用于白血病的治疗[9]。20世纪50年代后期至70年代，临床研究中开始出现偶联了有效载荷(如放射性核素、毒素或药物)的鼠单克隆抗体或多克隆抗体。由于抗体的免疫原性及其制备技术等一系列挑战，ADCs的研究进展缓慢，几十年间几乎没有显著突破。 第一代ADCs的兴起与挑战(1980—2000年): 随着1975年单克隆抗体的诞生和后续人源化抗体的出现，ADCs的研究逐渐走上正轨。20世纪80年代，第一个基于嵌合人源化单克隆抗体的ADC应用于癌症模型研究[1]。2000年，第一代ADCs产品Mylotarg获得了美国FDA批准，用于治疗急性粒细胞白血病。然而，由于靶向性、偶联技术和有效性等多个问题，这款药物在血液中的稳定性不佳，毒素小分子容易提前释放，这导致了严重的毒副反应，并最终在2010年被撤市。 第二代ADCs的发展与成熟(2011—2013年): 尽管面临困难，科学家们并未放弃对ADCs的研究。经过10余年的努力，2011年，新型ADCs产品Adce tris获得了美国FDA的批准，用于治疗间变性大细胞淋巴瘤。2013年，另一款ADCs产品Kadcyla也获得了美国FDA的批准，用于治疗HER-2阳性转移性乳腺癌。这2款药物的成功上市标志着第二代ADCs产品的诞生。相比于第一代产品，它们在肿瘤细胞靶向性、偶联技术稳定性以及细胞毒素小分子有效性等多个维度上都有了大幅改善。 第三代ADCs的创新与突破(2019年至今): 2019年，Polivy和Enhertu的相继上市标志着第三代ADCs产品的出现。定点偶联技术的采用使得药物抗体比值(drug-antibody ratio，DAR)均一化，这也带来了更少的脱靶毒性和更好的药动学效率。同时，完全人源化抗体的使用可以进一步降低免疫原性。值得一提的是，2021年，荣昌生物公司的爱地希成为了中国首个原创ADCs产品获得批准上市。这也是我国首个同时获得了美国FDA和中国国家药品监督管理局突破性疗法认定的ADCs产品。 1.2 ADCs产品的临床试验情况 截至2024年3月27日，在国际临床试验注册平台(http: //www. clinicaltrials. gov)上开展的与ADCs相关的临床试验共计281项(关键词: antibody-drug conjugate)[10]。其中，美国以189项位居首位，中国以51项位居第2，欧盟和澳大利亚分别有15和7项。同时，我们统计了每年新增的ADCs临床试验数量(见图2)。1995—2023年，新增的ADCs临床试验数量呈快速增长趋势。在近10年(2014—2023年)中，新增的ADCs临床试验数量的年化增长率达到了13.43%。 如表2所示，按照适应证进行排序，研究频次排名前5的分别是乳腺癌(59次)、实体瘤(51次)、淋巴瘤(42次)、卵巢癌(18次)及白血病(18次)，其余主要为其他类型癌症。此外，ADCs的临床研究也在拓宽适应证类型，包括轻链淀粉样变性(light chain amyloidosis)、弥漫性皮肤系统性硬化症(dif fuse cutaneous systemic Sclerosis)和大动脉炎(taka yasu arteritis)等。目前，ADCs的临床研究主要集中在早期阶段，但已有多项临床研究进入了Ⅲ期(36项)或Ⅳ期(1项)临床研究。 文章内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明【来源：凡默谷公众号】。 2 国内外对ADCs产品的监管情况 不断攀升的ADCs产品的临床试验申请数量以及ADCs固有的大分子与小分子结合的复杂模式给监管带来了更多挑战，在ADCs产品的设计过程中，需要对裸抗、连接子、有效载荷进行选择并合理组合，不断优化偶联方式与偶联位点，不同的ADCs产品呈现出巨大的差异，这就导致了其生产工艺及质量属性具有个性化的特点，也使质量控制成为了研发的重点和难点，因此业界亟需更为科学与全面的监管体系来规范ADCs产品的研发与生产。 2.1 我国对ADCs产品的监管情况 目前，我国针对ADCs产品发布了《抗体偶联药物药学研究与评价技术指导原则》《抗体偶联药物非临床研究技术指导原则》及《抗肿瘤抗体偶联药物临床研发技术指导原则》，提出了ADCs开发过程中对靶抗原、抗体、连接子、有效载荷、原液、制剂的不同考量及关注要点。其中，药学研究方面，有效载荷-连接子部分的质量控制可参考化学药物相关指导原则，如《化学药物原料药制备和结构确证研究技术指导原则》《化学药物杂质研究技术指导原则》《化学药物残留溶剂研究技术指导原则》《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》《手性药物质量控制研究技术指导原则》以及ICH等相关指导原则; 裸抗部分的质量控制可参考《中华人民共和国药典》及相关指导原则，如《人用单克隆抗体质量控制技术指导原则》、ICH等; ADCs原液及制剂则应关注偶联引起的关键质量属性的控制。 2.2 美国对ADCs产品的监管情况 美国FDA发布了ADCs药物的临床药理行业指南“Clinical Pharmacology Considerations for Anti body-Drug Conjugates Guidance for Industry”，但尚无药学方面的指导原则，目前抗体、原液和制剂可参考生物制剂相关指南，有效载荷及连接子可参考对小分子化学药的要求。在美国，ADCs产品的药学审评涉及生物制品办公室(Office of Biological Prod ucts，OBP)和新药质量评价办公室(Office of New Drug Quality Assessment，ONDQA) 2个部门，其中，OBP负责ADCs抗体的审评，ONDQA负责有效载荷及连接子的审评，最终由OBP和ONDQA共同完成原液和制剂的审评。 3 ADCs产品的药学研究关注点 3.1 裸抗部分 3.1.1 上游构建方面 上游构建是保障ADCs产品质量与安全性的首要环节。首先，应明确目的基因的来源及序列信息，并对目的基因序列进行优化以提升蛋白质的表达和功能。目的基因合成和构建后，通过测序方法进行验证，确保其与预期一致。其次，需关注宿主细胞的来源、特性，并确保其经过适当的无血清驯化。表达载体的设计和构建是实现目的基因高效表达的核心，需确保所选用的功能元件能够促进目的基因在宿主细胞中的高效表达，并通过测序等方法验证表达载体序列与理论序列一致。 此外，应关注细胞库的建立和稳定性，如主细胞库(MCB)、工作细胞库(WCB)以及生产终末细胞库(EOPC)的建立过程，包括冻存条件、密度、体积、数量和批号等信息，并开展细胞库的稳定性研究，评估其在传代和贮存过程中的生长稳定性、表达稳定性、遗传稳定性。根据《中华人民共和国药典》2020年版要求，对细胞库开展全面的检定，包括细胞鉴别、微生物检测、内外源病毒因子检测、逆转录病毒检测等，以确保最终产品的安全性。生产工艺的模拟和优化有助于确保产品在商业化生产中的稳定性和一致性，药学研究应根据稳定性研究结果(细胞生长、蛋白表达、遗传稳定性及病毒安全性)优化生产工艺，并合理拟定限传代次。此外，由于单克隆细胞株的筛选和评估是确保生物制品一致性的关键，应通过科学的方法筛选出合适的细胞株，并评估其生产能力和产品质量，同时采用多种方法进行单克隆性确认。 3.1.2 生产用原材料方面 ADCs产品的生产过程涉及不同类型原材料的使用，原材料的来源与用途需被明确记录和追踪，以确保其质量和供应的连续性。同时，制定严格的内控标准，包括对原材料的纯度、活性、安全性等关键指标进行质控，并提供质量分析证书(certificate of analysis，COA)，以满足生产的具体要求。安全性检测是另一个不可忽视的方面，特别是对于动物源性物料，必须进行牛海绵状脑病(bovine spongiform encephalopathy，BSE)和传染性海绵状脑病(transmissible spongiform encephalopa thy，TSE)风险评估，以确保原材料不会引入任何传染性疾病的风险。此外，对生产用原材料开展全面的风险评估，建立和完善原材料分级管理体系，是确保原材料风险可控的有效手段。 在原材料供应链中，可能涉及原材料变更，这要求进行充分的评估和验证工作，以确保新旧原材料的质量和安全性相当，甚至新采用的原材料更优。对于企业自产的原材料，申请人需提供完整的药学研究资料，包括生产工艺和质控信息等。 3.1.3 裸抗生产工艺方面 裸抗生产工艺流程主要涉及上游细胞培养工艺的种子复苏、逐级扩增、生产培养和收获澄清等步骤以及下游纯化工艺中的亲和层析、离子交换层析和除病毒过滤等关键技术。通过对关键工艺步骤及其参数的控制，以确保抗体中间体的质量和纯度。未处理收获液检测是评估产品微生物安全性的重要手段，需要对病毒、支原体、真菌和细菌等潜在污染物进行全面监测。此外，病毒去除/灭活验证是确保生物制品安全性的关键环节，要求涵盖不同模式病毒，常见的如小鼠细小病毒(minute virus of mice，MVM)、异嗜性小鼠白血病病毒(xenotropic murine leukemia virus，X-MuLV)等; 并应在最差条件下评估病毒的安全系数，以验证生产工艺中病毒去除或灭活步骤的有效性。 在工艺稳健性和批间一致性方面，通过持续的工艺优化和数据分析，可以提高生产过程的稳定性，确保产品质量的一致性。同时，工艺变更管理要求对任何工艺调整进行严格的评估和验证，以保障变更后工艺的质量和安全性。对于生产规模放大或生产场地转移等情况，由于其可能会对产品质量产生潜在影响，因此需要采取措施确保不同规模和场地下生产的产品均符合质量标准。此外，如果涉及委托生产，应加强对受托生产企业的审计和监督，建立完善的质量管理体系，保障临床受试者的安全。 3.1.4 裸抗质量研究方面 对于裸抗的质量控制，涉及从分子结构到生物学功能等诸多层面。首先，需确认裸抗的一级结构，即氨基酸序列，并通过高级结构分析确保其正确折叠及功能，对于游离巯基和二硫键错配情况需重点关注。其次，对裸抗的翻译后修饰，如糖基化、磷酸化以及潜在的脱酰胺化或天冬氨酸异构化等，进行深入分析，以保证其生物活性和稳定性与预期相符。由于裸抗的糖基化发生在细胞培养阶段，其修饰类型及水平可能受到下游纯化影响，除非偶联过程直接涉及到糖链，否则ADCs原液和制剂生产过程都不会影响糖基化。因此，重点控制裸抗的糖基化修饰[11]。生物学活性评估包括抗原结合活性、抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC)和补体依赖的细胞毒性(complement dependent cyto toxicity，CDC)研究，是确保疗效的重要环节。此外，纯度和杂质控制是保证裸抗安全性和有效性的关键，对于分子大小异质体和电荷变异体，需关注其对于产品安全性和有效性的影响。工艺相关杂质也应进行限度控制，如蛋白质A残留、外源性DNA残留、宿主细胞蛋白质残留、消泡剂、胰岛素和筛选剂等，以避免这些杂质对产品安全性和有效性产生负面影响。裸抗下游纯化的清除能力可减少外源性DNA残留和宿主细胞蛋白质残留，而ADCs原液和制剂的生产均不是这些杂质的重要来源，因此在裸抗部分加以重点控制。对于可能存在的微生物安全问题，需对裸抗的微生物限度及细菌内毒素含量进行控制。在此基础上，制定和完善裸抗的质量标准，确立纯度、杂质、生物学活性等关键质量属性的标准限度，并通过积累多批次数据合理拟定各检项标准限度的范围。同时对分析方法进行初步的验证，包括准确性、精密度和专属性等关键项目。 3.1.5 裸抗稳定性研究方面 参照生物制品稳定性研究的有关指导原则，对裸抗开展长期、加速稳定性研究，以评估其在整个有效期内的稳定性表现; 开展不同影响因素(如高温、光照、振荡、冻融、pH变化、氧化等)的稳定性研究，为确定最佳储存和运输条件提供数据支持。同时，在检项中应增加微生物限度考察，确保裸抗在储存过程中的微生物安全性。稳定性研究结果应能支持Ⅰ期临床试验。 3.2 有效载荷-连接子部分 有效载荷指的是药物到达肿瘤细胞、肿瘤微环境或其他靶细胞后发挥作用的小分子，目前最常见的是小分子细胞毒性药物; 而连接子指的是使裸抗与有效载荷稳定连接的化学结构。 生产工艺方面，要重点关注起始物料的选择和生产工艺，基于ICH Q11指南的要求，对于起始物料和中间体加强质量控制，减少潜在杂质的引入[12]。 结构确证方面，应采用各种分析技术(如核磁共振、质谱、红外光谱等)确证有效载荷和连接子的化学结构，包括平面结构和立体构型。 质量研究方面，深入分析生产过程中可能产生的杂质，包括有机杂质、无机杂质、元素杂质、基因毒性杂质、降解杂质、残留溶剂等，参考ICH Q3指南的要求，并制定合理的杂质限度。对于含有手性中心的化合物，需重点关注手性杂质的研究和控制; 对于可与抗体偶联的各种衍生杂质，关注检查方法的专属性，保证拟定方法对各种潜在杂质可有效分离、检出。对于实际检出量较高的杂质进行结构鉴定，必要时作为特定杂质订入各质量标准。总之，杂质含量应控制在药理毒理研究的安全范围内。确保有效载荷和连接子的质量满足临床研究标准也至关重要，包括对外观、纯度、有关物质(特定和非特定杂质)、残留溶剂、水分和含量等方面的严格质量控制。同时，还需建立和完善质量标准，并通过方法学验证以确保检测的准确性和可靠性。此外，连接子与裸抗中的某些残基反应形成共价键的能力理应得到重视。 对有效载荷和连接子也应开展稳定性研究，以确保最佳的储存条件和有效期，稳定性研究结果应支持临床试验期间的研究。在临床研究过程中，根据技术要求和工艺认知的深入，要不断优化生产工艺，并进行批量放大研究和验证，以满足临床试验和后续商业化生产的需求。需要注意的是，用于临床的有效载荷-连接子样品的生产应在符合GMP条件下制备。 3.3 ADCs原液和制剂部分 3.3.1 ADCs原液和制剂生产工艺方面 ADCs原液和制剂的生产工艺与裸抗的生产工艺相比，有诸多方面的差异。首先，ADCs原液需对偶联工艺进行重点关注，研究偶联反应的条件，如抗体浓度、还原剂与抗体的摩尔比、连接子-载荷与抗体的摩尔比、pH值、还原时间、偶联时间等，以确保有效载荷连接子与抗体的有效偶联。同时在中间体和关键质量属性控制环节，ADCs原液需对DAR值、游离小分子药物含量等进行监控，这些是评估偶联效率和产品质量的关键指标。对于ADCs原液和制剂来说，还需要额外关注工艺相关杂质，如小分子药物残留、连接子残留、溶剂残留等，并进行相应的去除和安全性评估。同时，ADCs制剂需要进行处方开发，包括辅料的选择和使用，确保辅料的质量和安全性，考虑辅料与小分子药物的相容性以及辅料对ADCs制剂稳定性的影响。在工艺验证研究方面，无菌工艺模拟也应被纳入开展。 对于工艺稳健性、批间一致性、工艺变更管理、生产规模及转移和委托生产管理的要求，则与裸抗部分保持严格的一贯要求，确保产品的质量一致性和临床安全性。在ADCs药物开发中，经常涉及不同类型的变更，如原材料或中间体供应商变动、处方工艺调整、生产规模扩大、生产场地更迭以及质量标准更新等。多数变更应根据风险评估的基本原则，并参照ICH Q5E等相关指南，通过开展可比性研究来确认其影响，尤其重视变更前后关键质量属性的差异[12]。对于临床试验期间发生的重大变更，申请人应主动及时地与监管机构进行沟通交流。 3.3.2 ADCs原液和制剂质量研究方面 在结构及理化性质表征模块，除了一级结构、高级结构、翻译后修饰、生物学活性、纯度和杂质、微生物安全这些裸抗常规的关注点外，对于ADCs原液还需额外关注偶联位点、DAR值、药物载药量分布等。其中药物载药量分布环节，由于赖氨酸偶联、半胱氨酸偶联及位点特异性偶联等偶联技术所形成的DAR值分布有明显差异，应加以区分。此外，对于产品相关杂质，应开展对于未偶联裸抗、杂质偶联ADCs、空载连接子、游离小分子、有效载荷-连接子中间体等的检测; 对于工艺相关杂质，要额外开展还原剂残留、偶联试剂/酶残留、有机溶剂残留等检测。 对于ADCs原液和制剂的质量标准及其限度的制定，除了考虑抗体类产品的常规检测项外，还需将DAR值、药物载药量分布、未偶联抗体含量、游离小分子含量等纳入检测项。临床试验期间要持续完善质量标准，同时积累多批次数据合理拟定各检项标准限度范围。 关于ADCs对照品，需关注ADCs对照品的详细来源、标定研究、验收标准、检测报告、稳定性研究结果，如使用多批次对照品，要关注其可溯源性。 3.3.3 ADCs原液和制剂稳定性研究方面 参照生物制品稳定性研究的有关指导原则，对ADCs原液和制剂开展长期、加速稳定性研究，并根据情况有选择性地开展影响因素研究，以评估其在整个有效期内的稳定性表现。在稳定性考察项目中，ADCs原液除了裸抗稳定性研究包含的考察项目，还应特别关注偶联所产生的稳定性问题，如DAR值的变化、新的产品相关杂质等。由于偶联过程中引入了化学结构，ADCs原液通常对光照和温度更为敏感，应加以重视; 同时，ADCs原液和制剂的降解途径可能与裸抗不同，需特别关注由于偶联产生的新降解产物和降解途径。 对于ADCs制剂需开展使用稳定性研究，模拟临床使用条件，评估ADCs制剂在稀释、配伍、输注等过程中的稳定性，确保产品在临床使用过程中保持其疗效和安全性。临床研究用样品的保存、运输和使用均应有稳定性研究数据的支持。 3.3.4 内包材方面 裸抗、ADCs原液和制剂所使用的包装材料，需确保来源明确并符合质量标准，包括对供应商的严格评估和对包材类型、材质、规格的信息收集。其次，开展初步的包材相容性研究，评估其化学惰性、物理稳定性和生物相容性，以确保包材不会影响产品的稳定性，同时防止产品成分从包材中迁移。 3.4 药学研究变更方面 在ADCs的开发过程中，常涉及生产用原材料的变更、处方工艺的调整、生产规模的扩大、生产场地的转移以及质量标准的更新等。面对这些变更，开展可比性研究是至关重要的。可比性研究应以风险评估为基础，并遵循ICH Q5E等相关指南的要求，重点监测变更前后关键质量属性的波动。由于ADCs自身的复杂性，制定和实施变更应更加审慎。如上游生产工艺的变更所造成的裸抗、有效载荷的质量属性差异，这些差异是否会对后续的偶联工艺或ADCs的关键质量属性造成不利影响。此外，在临床研究开展过程中，任何重大变更应及时与监管机构进行沟通和交流，确保变更的透明性和科学性，从而保障ADCs的安全性和有效性。 4 结语 随着ADCs在肿瘤治疗领域的快速发展，其独特的作用机制和广阔的应用前景受到了广泛关注[13]。本文综述了ADCs的研发历程、国内外上市情况、临床申报现状以及监管法规，并重点探讨了IND阶段药学研究的关注点。在IND阶段，药学研究的核心在于确保ADCs产品的安全性。从裸抗的选择和生产、连接子和有效载荷的设计到ADCs的生产过程和质量控制，每一步都需严格把关。我们期待通过不断的技术创新和深入研究使ADCs产品能够为患者带来更多的治疗选择。同时，监管机构和科研人员应通力合作，确保这类创新药物的安全性和有效性，让更多患者受益于这一革命性的治疗手段。 参考文献 详见《中国新药杂志》 2025年 第34卷第1期 文章信息源于公众号凡默谷，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。 学如逆水行舟，不进则退； 心似平原走马，易放难收。 行舟Drug 每日更新 欢迎订阅+ 医药大数据|行业动态|政策解读

作者 | 草履虫  编辑 | 郑瑶 随着全球制药巨头半年报陆续披露，MNC在华业绩逐渐清晰。7家披露中国区数据的企业合计实现制药收入132.06亿美元，整体表现明显分化。 阿斯利康以35.1亿美元位居第一，诺华、罗氏分别以25亿美元和18.41亿美元紧随其后。 增速方面，礼来同比增长73%，表现最为突出，默沙东则受佳达修销售下降影响，同比下降33%（表1）。整体来看，MNC在华增长正从规模扩张转向结构分化，创新药放量和成熟产品承压成为两条主要主线。 表1. 2026年H1 MNC中国区制药收入排名 注：强生、辉瑞、艾伯维、GSK、BMS不披露中国区业绩，不统计在内；数据来源：各公司财报整理 01阿斯利康守住第一 礼来高速追赶 7月27日，阿斯利康公布2026年第二季度财报。上半年，阿斯利康实现总营收306.72亿美元，同比增长6%；其中，产品收入305.95亿美元，同比增长6%。 从地区分布来看，上半年美国市场收入128.90亿美元，同比增长8%；中国市场收入35.10亿美元，同比下降5%，占全球收入的11%。尽管增长承压，阿斯利康仍以明显优势稳居MNC中国区收入第一（表1）。 不过，阿斯利康在华业务已率先踩下刹车。第二季度，中国区收入降幅进一步扩大至13%。核心产品线集体承压是业绩下降的重要原因。在第十一批集采中，达格列净、奥拉帕利、罗沙司他三大品种均遭遇大幅降价。 更值得关注的是，王牌产品的增长天花板正在显现。 曾经的EGFR“药王”奥希替尼尚未走到专利到期节点，身后却已有近10款国产三代EGFR产品，四代产品也在加速入场。过去MNC依靠一款超级单品便能撑起半壁江山的“单药撑盘”模式，正面临越来越大的挑战。 阿斯利康守住中国区第一的同时，礼来正在高速追赶。 今年上半年，礼来实现总营收427.73亿美元，同比增长49%，制药业务收入位居全球第一，较第二名艾伯维高出108亿美元（图1）。 图1.MNC 2026H1营收情况排名 图片来源：医药魔方 分地区来看，礼来上半年美国市场收入265.32亿美元，同比增长37%；欧洲市场收入77.60亿美元，同比增长46%；日本市场收入11.99亿美元，同比增长35%；中国市场收入达到16.35亿美元，同比激增73%。 尽管目前礼来中国区收入规模仍不足阿斯利康的一半，但73%的增速位居已披露企业之首。 替尔泊肽被纳入国家医保目录，是推动礼来中国区业绩高速增长的核心因素之一。2025年底，替尔泊肽通过国谈进入医保，终端价格随之大幅下调，各规格降幅普遍超过80%，患者月治疗费用由千元以上降至数百元。以价换量策略迅速显效，推动礼来在华收入高速增长。 02诺华稳健增长 诺和诺德基本持平 7月21日，诺华发布了2026年上半年财报，总营收达275.21亿美元，同比下降2%。核心营业收入108.37亿美元，下降7%。其中，第二季度净销售额为144.08亿美元，同比增长1%，净利润为32.57亿美元，同比下降19%，整体业绩承压明显。 然而，西方不亮东方亮。2026年上半年，诺华中国区销售额约25亿美元，同比增长7%；其中，第二季度销售额约12亿美元，同比增长6%。在普遍下降的榜单中，诺华是除礼来外唯一保持正向增长的头部企业。 这一表现主要得益于多款创新产品持续放量。2026年1月，英克司兰（Leqvio）正式进入新版国家医保目录。第二季度，该产品全球销售额达到4.80亿美元，同比增长59%。医保准入进一步释放市场需求，其中国市场份额已达到进入医保前的两倍。 瑞波西利（Kisqali）同样在中国快速放量，在早期乳腺癌新增处方市场的份额达到46%。口服慢性自发性荨麻疹药物瑞米布替尼（Rhapsido）上市后，已在中国治疗超过3000名患者。核药Pluvicto也在持续推进中国市场准入。尽管第二季度中国区销售额较第一季度有所回落，但同比仍保持增长，新产品正逐步承担起接续增长的角色。 8月4日，诺和诺德也公布了2026年上半年业绩。公司报告销售额约273.13亿美元，同比增长18%。分地区来看，美国市场销售额约160.96亿美元，同比增长25%。美国以外市场销售额约112.96亿美元，同比增长8%。其中，中国市场销售额约14.90亿美元，与去年同期基本持平。 2025年12月下旬，诺和诺德主动下调减重版司美格鲁肽诺和盈的挂网价格。降幅接近一半，线上渠道随后同步跟进。 价格下调在推动患者可及性的同时，也对收入增长形成一定压力。另外，司美格鲁肽的中国核心专利已于2026年3月到期，国内已有10家企业申报仿制药上市。 诺和诺德此前预计，2026年全球销售额将下降5%至13%，这也反映出核心产品面临价格竞争和仿制药冲击的双重压力。与诺华依靠新品实现增长接续不同，诺和诺德在中国市场正进入以价换量、专利到期与竞争加剧并存的新阶段。 03默沙东暴跌 罗氏、赛诺菲承压 8月4日，默沙东发布2026年上半年业绩。公司实现总营收328.93亿美元，同比增长5%。其中，制药业务收入291.09亿美元，同比增长5%。中国区制药业务收入仅为7.21亿美元，同比下降33%，占全球制药业务收入的2.5%。 2025年，由于HPV疫苗需求降温及暂停向中国市场发货，默沙东在中国区的业绩已经出现断崖式下滑，当年上半年中国区收入一度下降约70%。 进入2026年，HPV疫苗供应仍未恢复正常，而新的压力又开始从疫苗延伸至成熟产品。 其中，糖尿病药物西格列汀也正同时承受集采降价和国产替代的影响。据公开资料，集采将西格列汀价格压至原研药的二十分之一左右，默沙东在中国的市场份额不可避免地受到挤压。 不过，默沙东最剧烈的失速阶段或许正在过去。2026年第二季度，其中国区收入降幅已收窄至9%，明显好于2025年同期的47%。 罗氏上半年总营收约385.29亿美元，同比增长6%。其中，中国区收入约18.41亿美元，同比下降9%。与默沙东不同，罗氏在华下滑主要受高基数影响。2025年流感高发推动玛巴洛沙韦（Xofluza）销售大幅增长，今年需求回落，直接拖累整体表现。 与此同时，帕妥珠曲妥珠单抗（Phesgo，赫双妥）、维泊妥珠单抗（Polivy，优罗华）、法瑞西单抗（Vabysmo，罗视佳）等新一代产品仍在持续放量，成为支撑罗氏长期增长的主要力量。 赛诺菲2026年上半年同样表现亮眼，实现总营收257.42亿美元，同比增长15.7%。其中，美国仍是赛诺菲最主要的增长来源，上半年收入约135.72亿美元，同比增长29.9%；欧洲收入约50.22亿美元，同比增长3.6%；其他市场收入61.69亿欧元，同比增长1.9%。相比之下，中国市场收入约15.09亿美元，同比下降4%，明显落后于公司全球增速。 赛诺菲业绩在华承压首先源于其成熟产品销售额的持续下滑。以甘精胰岛素为代表的糖尿病产品受到集采降价和国产替代影响，呈现“量升价降、份额收缩”的态势。与此同时，出生率下降导致脊灰、百白破和Hib疫苗需求减少，也进一步拖累了整体业绩。 在传统销售模式承压之际，赛诺菲正重新定位中国区的战略角色，推动其从单一销售市场转向兼具研发与BD功能的重要支点，并通过本土创新合作和管线引进寻找新的增长动力。 04结语 总体来看，MNC在华业务正进入新一轮调整期。成熟产品承压，创新产品加速接棒，企业间的增长分化也将进一步扩大。未来，产品结构与创新转化能力将成为决定在华表现的关键。 参考资料 [1]医药魔方数据库 [2]各企业官微、官网等 本期素材组图片来源：https://unsplash.com/s/photos/  END