IBI-343

点击蓝字 关注我们 本 期 看 点 引言 在胃癌创新药管线中，HER2、CLDN18.2和TROP2经常被并列讨论。 但三者的发展路径明显不同。 HER2已经形成单抗、双抗、小分子抑制剂和ADC等多种药物形态；CLDN18.2同样拥有单抗、ADC、双抗和CAR-T，并且已有单抗和CAR-T获批。TROP2虽然在多种上皮肿瘤中广泛表达，真正取得临床成功的产品却几乎全部是ADC。 严格来说，TROP2并非从ADC才开始。早期研究已经开发过RS7等TROP2抗体，并探索过裸抗和放射免疫治疗。但这些产品没有像曲妥珠单抗或佐妥昔单抗一样建立独立的临床价值。直到RS7抗体与SN-38结合成为Sacituzumab govitecan，TROP2才真正进入肿瘤治疗主流。 其中的原因不只是研发时间先后，而是三个靶点具有完全不同的生物学身份。 判断一个细胞表面靶点适合做什么药，至少要回答三个问题： 肿瘤细胞是否依赖这个靶点维持生长？ 正常组织中的靶点能否被药物接触？ 抗体结合后，靶点是否能够携带药物进入细胞？ 这三个问题，恰好将HER2、CLDN18.2和TROP2分成了三类。 01 HER2：抗体本身就能切断肿瘤生长信号 HER2属于ERBB受体酪氨酸激酶家族。 与EGFR、HER3和HER4不同，HER2没有明确的内源性配体，却是ERBB家族最活跃的二聚化伙伴。当HER2发生基因扩增和蛋白过表达后，细胞膜表面会聚集大量HER2，并与HER3等受体形成强效信号复合物，持续激活PI3K–AKT、RAS–MAPK等通路，推动细胞增殖和存活。 HER2：受体二聚化与不同表位药物 （根据相关文献改绘） 在这类肿瘤中，HER2既是细胞表面的抗原，也是维持肿瘤生长的功能性驱动因子。因此，抗体即使不携带载荷，也可以产生治疗作用。 单抗 曲妥珠单抗结合HER2胞外结构域Ⅳ，一方面干扰HER2相关信号和受体剪切，另一方面通过Fc段募集NK细胞，产生抗体依赖的细胞介导细胞毒作用。 帕妥珠单抗结合胞外结构域Ⅱ，主要抑制HER2与其他ERBB受体形成异二聚体。 这也是HER2能够首先从裸抗走向临床的原因：抗体可以干预肿瘤赖以维持的信号系统。 不过，胃癌中的HER2表达比乳腺癌更加异质。同一肿瘤内部可以同时存在HER2高表达、低表达和阴性细胞，部分患者接受曲妥珠单抗后还会发生HER2表达下降。此时，单纯阻断信号的覆盖范围开始受到限制，HER2的另一项价值——作为ADC递送入口——随之变得重要。 ADC T-DXd进入肿瘤细胞后释放拓扑异构酶Ⅰ抑制剂载荷，载荷还可以扩散至邻近的HER2低表达细胞。HER2由驱动靶点进一步转化为递药靶点，扩大了靶向治疗能够覆盖的细胞范围。 因此，同一个HER2在不同患者中可能具有两种身份： 在HER2扩增、IHC 3+肿瘤中，它既是驱动因子，也是ADC递送入口； 在部分HER2低表达肿瘤中，其驱动作用减弱，更多承担药物定位功能。 这也解释了为什么HER2低表达肿瘤可能对ADC敏感，却未必能从曲妥珠单抗单药阻断中获益。 双HER2表位双抗，为什么可能优于简单增加一种抗体？ Zanidatamab和KN026均可同时结合HER2胞外结构域Ⅱ和Ⅳ，覆盖与帕妥珠单抗、曲妥珠单抗相近的两个表位。 其价值并不只是将两种抗体装进同一个分子。 HER2在细胞膜上的排列、交联角度和抗体价数，会影响受体能否继续自由移动和形成二聚体。适当设计的双表位抗体可以同时抓住不同HER2分子，促进受体形成高阶聚集体，使其失去正常二聚化和信号传导能力，随后进入内吞和溶酶体降解通路。 Zanidatamab的临床前研究显示，其作用包括阻断信号、促进HER2内吞和下调，同时增强ADCC和补体依赖性细胞毒作用。 这也意味着，双表位抗体的效果高度依赖分子几何结构。能够同时结合两个表位，并不必然意味着能够有效诱导受体聚集。抗体结合角度、臂长、价数和表位间距，都会影响HER2能否被真正“锁住”并清除。 HER2双抗的竞争，本质上是在比较谁能更彻底地关闭并移除HER2，而不仅是比较抗体结合数量。 02 CLDN18.2：抗体并不负责阻断信号，而是召集免疫系统 CLDN18.2与HER2存在根本差异。 它是一种四次跨膜的紧密连接蛋白，主要参与胃上皮屏障、细胞极性和细胞间连接，并不是典型的生长因子受体，也没有可以被抗体直接关闭的激酶结构域。 在正常胃黏膜中，CLDN18.2主要位于相邻上皮细胞之间的紧密连接区域，部分表位被细胞连接结构遮挡。胃上皮发生恶性转化后，细胞极性和紧密连接受到破坏，原本位于细胞间隙的CLDN18.2表位更容易暴露在肿瘤细胞表面。 需要强调的是，这一过程主要改变的是空间位置和可接近性，并不等同于所有胃癌细胞都出现CLDN18.2高表达。 CLDN18.2作用机制 正常紧密连接受限 → 肿瘤细胞极性破坏、表位暴露 → 单抗介导ADCC/CDC。 （根据相关文献改绘） 因此，佐妥昔单抗结合CLDN18.2后，不是通过切断一条明确的致癌信号杀伤肿瘤，而是利用Fc段招募NK细胞和补体，分别产生ADCC和CDC。 这解释了佐妥昔单抗为何需要较高的表达阈值。 当至少75%的肿瘤细胞呈中至强膜染色时，抗体可以在细胞表面形成较为密集、连续的覆盖，更有利于Fc受体交联、NK细胞激活和补体沉积。表达比例过低或高度异质时，裸抗依赖的免疫杀伤效率可能下降。 换言之，HER2单抗的疗效包含“信号阻断+免疫杀伤”，CLDN18.2单抗则更加依赖“靶点识别+免疫杀伤”。这也是两种单抗不能仅凭表达阳性率进行横向比较的原因。 为什么CLDN18.2又能做ADC、双抗和CAR-T？ CLDN18.2本身不是驱动蛋白，却具备另一项重要优势：正常组织分布相对集中，而且正常胃黏膜中的靶点可接近性受到紧密连接结构限制。 这为多种免疫药物形态提供了治疗窗口。 CLDN18.2 ADC结合肿瘤细胞后，可以随抗原复合物进入内吞和溶酶体通路，释放MMAE或拓扑异构酶Ⅰ抑制剂等载荷。Sone-Ve、IBI343等产品的疗效不再完全依赖NK细胞和补体，而是由细胞毒载荷完成主要杀伤。CMG901的临床前和临床研究已经证明，CLDN18.2可以支持ADC内吞和载荷递送。 这使ADC有机会覆盖表达比例低于佐妥昔单抗标准的患者。不过，能否真正降低表达阈值，还取决于内吞效率、载荷活性、旁观者效应和肿瘤异质性，不能简单认为ADC一定不依赖CLDN18.2表达水平。 双抗和CAR-T利用的则不是CLDN18.2的生物学功能，而是它在肿瘤细胞表面的空间位置。 CLDN18.2/CD3双抗将T细胞直接拉到肿瘤细胞旁；CLDN18.2/4-1BB双抗把共刺激信号限制在靶点表达区域；CLDN18.2/CD47双抗通过解除巨噬细胞吞噬抑制增强先天免疫；CAR-T则让经过改造的T细胞直接识别并杀伤CLDN18.2阳性细胞。 这些药物都不需要CLDN18.2承担致癌驱动功能，只要求它满足三个条件：位于细胞表面、肿瘤表达相对稳定、正常组织可接近性有限。 当然，这种选择性并非绝对。药效越强、免疫激活越直接，越需要重新评估正常胃组织的承受能力。 03 TROP2参与肿瘤生长，为何裸抗仍然没有跑出来？ TROP2由TACSTD2基因编码，是一种单次跨膜糖蛋白，广泛存在于多种上皮细胞和上皮来源肿瘤中。 它并非毫无生物学功能。TROP2的胞内短尾可以参与PIP2、钙离子、PKC和MAPK等信号调节；TROP2还可以发生蛋白水解，其胞内片段进入细胞核后影响β-catenin相关转录，促进细胞增殖和干性维持。 但TROP2与HER2仍有明显区别。 HER2扩增可以形成清晰的致癌依赖，关闭HER2往往能够直接抑制肿瘤生长。TROP2更接近一个与上皮状态、增殖、迁移和肿瘤侵袭相关的调节蛋白，其功能具有明显的癌种和细胞背景差异。TROP2高表达通常与较差预后相关，但这不等于所有TROP2高表达肿瘤都依赖TROP2存活。 因此，抗体占据TROP2胞外结构后，未必能够像曲妥珠单抗阻断HER2一样产生稳定而强烈的抑癌效应。 RS7等TROP2抗体在体外可以产生ADCC，也曾被用于放射免疫研究，但裸抗始终没有建立充分的临床疗效。真正让这一抗体产生治疗价值的，是在其后方连接细胞毒载荷。 TROP2最有价值的生物学特征，其实是内吞 RS7抗体结合TROP2后具有较强的内吞能力。早期研究估计，约50%的抗体可在70分钟内进入靶细胞。这使TROP2非常适合作为ADC的递送入口。RS7内吞研究 Sacituzumab govitecan将RS7与SN-38连接，抗体负责在肿瘤组织中富集，TROP2负责结合和内吞，SN-38负责完成主要杀伤。其可水解连接子还可以在肿瘤微环境中释放部分载荷，形成旁观者效应，减少疗效对每个肿瘤细胞均高表达TROP2的依赖。TROP2 ADC早期机制研究 TROP2 ADC作用机制 hRS7结合TROP2 → 内吞或胞外水解释放SN-38 → TOP1-DNA损伤 → 旁观者效应。 （根据相关文献改绘） 由此看，TROP2 ADC的逻辑与HER2单抗完全不同。 曲妥珠单抗需要HER2参与肿瘤驱动；TROP2 ADC只需要TROP2能够把足够多的载荷带到肿瘤组织。即使TROP2不是决定肿瘤存活的核心信号，只要表达量、内吞速度和肿瘤正常组织差异能够支持足够的载荷暴露，它仍然可以成为有效靶点。 这也解释了为什么TROP2 ADC经常采取相对宽松的生物标志物策略。其疗效不仅取决于TROP2表达，还受到内吞、连接子释放、旁观者效应、载荷敏感性和DNA损伤修复能力影响。单纯用IHC阳性细胞比例，未必能够完整预测疗效。 为什么TROP2没有迅速复制CLDN18.2双抗和CAR-T？ 主要限制来自正常组织。 CLDN18.2主要集中于胃黏膜，且正常情况下部分表位位于紧密连接内部；TROP2则分布于肺、皮肤、胃肠道、肾脏等多种正常上皮组织。ADC产生的毒性可以通过抗体亲和力、给药剂量、连接子稳定性和载荷释放速度进行一定程度的调节。 CD3双抗和CAR-T的作用更直接，并且具有免疫放大效应。一旦正常组织上的TROP2达到激活阈值，T细胞可能持续攻击正常上皮。 2025年的一项研究显示，TROP2 CAR-T在普通移植瘤模型中表现出抗肿瘤活性，但在TROP2人源化免疫完整小鼠中引起了严重甚至致死性的靶向正常组织毒性，肺、肾和皮肤均出现损伤。 这并不意味着TROP2永远不能开发双抗或CAR-T。低亲和力设计、掩蔽抗体、蛋白酶激活、双靶点逻辑门和局部给药都有可能改善治疗窗。但在现阶段，ADC的药效可控性明显优于持续扩增的T细胞杀伤，因此成为TROP2最先跑通的药物形态。 06 三个靶点，实际代表三套药物开发逻辑 HER2赛道的核心，是能否更充分地关闭、清除或利用一个致癌驱动受体。曲妥珠单抗负责阻断和ADCC，双表位双抗加强受体聚集与降解，ADC进一步处理HER2异质性和低表达细胞。 CLDN18.2赛道的核心，是如何利用一个肿瘤中暴露、正常组织中相对隐蔽的胃上皮谱系抗原。单抗依赖ADCC和CDC，ADC负责递送载荷，双抗和CAR-T则借助其相对受限的组织分布调动更强的免疫杀伤。 TROP2赛道的核心，是如何利用一个广泛表达、能够快速内吞的上皮肿瘤抗原，将细胞毒药物集中递送至肿瘤。现阶段不同TROP2产品之间的差异，主要来自抗体亲和力、表位、内吞效率、连接子、DAR和载荷，而不是谁对TROP2信号阻断得更彻底。 因此，不能简单地把HER2定义为驱动靶点、CLDN18.2和TROP2都归入递送靶点。更准确的分类是： HER2兼具驱动因子和递送入口两种属性； CLDN18.2主要是组织受限的免疫识别标志； TROP2目前最成熟的价值是广谱ADC递送入口。 这种生物学差异，最终决定了三个靶点为何形成完全不同的产品竞争格局。HER2已经进入单抗、双抗和ADC共同争夺治疗线的阶段；CLDN18.2正在比较Fc免疫杀伤、载荷杀伤和细胞杀伤的边界；TROP2的近期竞争仍将集中于ADC工程，而其长期突破则取决于能否解决正常上皮表达带来的治疗窗问题。 风险提示： 本文仅为医药产业观察与信息整理，不构成任何投资建议。文中涉及上市公司及相关产品信息，仅用于行业分析，不代表对任何证券、产品或治疗方案的推荐。医药研发和资本市场均存在不确定性，请读者独立判断并注意风险。 ★

▲9月4-5日   CBI生物医药创新博览会 扫码报名 声明：因水平有限，错误不可避免，或有些信息非最及时，欢迎留言指出。本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及）;本文不构成任何投资建议。 薪酬是行业里最敏感也最诚实的指标。它未必能直接量化一家药企的管线厚度，却能折射出这家公司对未来的定价逻辑。 2025财年财报陆续披露后，一个有趣的反差浮现出来：日本药企人均薪酬普遍在42万–47万元区间，国内头部药企多在20万–30万元量级，而百济神州以97.73万元一骑绝尘，把格局彻底打乱。为什么体量更小的中国药企敢开出天价？业绩增速与薪酬回报之间，到底遵循着怎样的换算公式？ 中日药企业绩PK 日本这边，武田的处境最复杂，正处在"旧药已老、新药未熟"的窗口期。2025财年总营收4.5万亿日元（约1910亿元），同比微降1.7%。核心产品Vyvanse专利到期后遭遇仿制药冲击，相关产品合计销售额同比暴跌43%，全年净利润仅62亿日元（约2.62亿元）。 公司随即启动大规模调整：裁员约4500人（占全球员工9%）、砍掉5个在研项目，将资源向三条获突破性疗法认定的后期管线集中——Oveporexton（发作性睡病）、Rusfertide（真性红细胞增多症）和Zasocitinib（银屑病），以及从信达生物以12亿美元首付引进的两款ADC资产（TAK-928、TAK-921）。 图：武田制药2025年度报告 第一三共则是另一番光景。2025财年营收21230亿日元（约900亿人民币），同比增长12.5%。核心驱动力Enhertu（德曲妥珠单抗）2025自然年全球销售额达43.73亿美元；海外肿瘤业务收入6088亿日元，同比增长31.3%。 不过公司因CDMO赔偿和ADC工厂投资产生约1494亿日元特别损失。明面亏损，但管线储备扎实：Enhertu之后还有TA-MUC1、CD37等多条ADC管线推进中，覆盖实体瘤和血液瘤，不少已获孤儿药认定；EZHARMIA等非ADC产品也在探索与Enhertu的联用方案。 图：第一三共部分在研管线 盐野义体量最小，但胜在稳健。2025财年营业收入4997亿日元，营业利润1667亿日元，收入和利润均创下历史新高。公司特许权使用费收入达到2786亿日元，其中HIV业务相关收入约2613亿日元。以HIV授权收入为底盘，在抗病毒、抗菌、抗真菌领域持续深耕，"细水长流"的路线清晰。 再看中国药企，增长势头明显更猛。恒瑞医药2025年营收316.29亿元，同比增长13.02%；净利润77.17亿元，同比增长21.78%。最值得关注的是收入结构的变化——创新药销售收入163.42亿元，同比增长26.09%，占药品销售收入比重达到58.34%。全年研发投入87.24亿元，占营收比重27.58%。2025年一年，恒瑞就有7款1类创新药获批上市。 图：恒瑞医药临床开发管线 百济神州是六家企业里增速最快的。2025年营收382.25亿元，同比大增40.46%；净利润14.61亿元，同比增长129.34%，实现了成立以来首次年度盈利。核心产品泽布替尼全球销售额达280.67亿元，同比增长48.8%，占公司总营收比重超过73%。增速虽较前两年的翻倍式增长有所放缓，但BCL2抑制剂、BTK降解剂等后续管线正加速推进。 图：百济神州临床开发管线 复星医药体量最大，增速却最平。营收416.61亿元，同比增长1.45%；净利润42.48亿元，同比增长20.94%。但创新转型的势头并不弱，创新药品收入98.93亿元，同比增长29.59%，占制药业务收入比重提升至33.16%。全年研发总投入59.13亿元，其中创新药相关研发投入43.03亿元，同比增长15.98%。 图：复星医药部分在研管线 人均薪酬：数字背后的差距 这组薪酬数据读下来，有几个点很有意思。 百济神州的97.73万，把其他五家远远甩在了身后。原因不复杂——这家公司从一开始就不是按中国药企的标准来搭建团队的。全球12000名员工遍布六大洲，北美欧洲合计占比超过30%。研发人员的薪酬最能说明问题：境内2525人年均62.7万元，境外1756人则达到161.1万元，后者是前者的2.5倍。百济的高薪酬是“全球化的组织架构，决定了它按国际标准付薪”。 图：百济神州研发人员薪酬 日本三家的薪酬高度接近，集中在42-47万元区间内。武田4.7万人、第一三共2万人、盐野义不到5000人，规模差了好几倍，人均薪酬却差不太多。这大概是日本企业“年功序列”文化的体现——大公司之间薪酬差异本来就不大，论资排辈、稳定为上，不太会出现某家企业靠高薪挖人、另一家靠低价竞争的局面。 恒瑞和复星的薪酬，站在另一个维度上。两者都是数万人规模的大型制药集团，业务涵盖研发、生产、销售全链条，岗位类型极为多元。不像百济可以集中资源做创新药、高薪聘请全球人才，恒瑞和复星的薪酬盘子要覆盖更庞大、更复杂的员工结构。但随着创新药收入占比持续攀升，高附加值岗位比例扩大，薪酬结构向上调整只是时间问题。 薪酬是个诚实的指标。中日药企的薪酬差距，反映的不是一家企业的优劣，而是两个市场、两种发展阶段的真实写照——中国药企正在用速度追赶时间，而这场追赶的终点，是和国际同行站在同一水平线上。 参考资料：各企业官网、公开资料等 立即扫码加入药事纵横交流群