Ipilimumab

With a massive array of prescription drugs losing patent protection in the coming years, including many biologics, Sandoz has cut a deal to grow its biosimilars empire and help it take advantage of the opportunity. The Swiss company has collaborated with China's Shanghai Henlius to gain commercialization rights to three biosimilars that are in early development. The deal, which paves the way for the companies to partner on up to 10 biosimilars, is for Sandoz to pay up to $100.5 million up front for the initial assets and a total of $322 million if milestones are reached. The deal covers Henlius’ biosimilar versions of Amgen’s cholesterol-lowering Repatha (evolocumab), GSK’s lupus drug Benlysta (belimumab) and Eli Lilly and Merck KGaA’s Erbitux (cetuximab). The trio of blockbusters generated combined sales of $6.8 billion last year, led by Repatha, which pulled in $3 billion, representing a 36% year-over-year increase. Henlius will continue to develop and manufacture the biosimilars and retain its commercial rights in China, while Sandoz will market them everywhere else around the world. The deal expands Sandoz’s industry-leading pipeline to 39 biosimilars, with the potential to grow to 46, if the companies agree to add more assets to the partnership. The deal is “another milestone” in Sandoz’s effort to “capitalize on a significant share of the unprecedented global biosimilar loss-of-exclusivity market over the next decade,” the company said in its release. In a note to investors, analysts from Jefferies said that they “expect further in-licensing activity at Sandoz to fill an upcoming industry pipeline void.” Jefferies called the Repatha biosimilar “an attractive late-decade biosimilar opportunity.” The analysts also pointed out that Erbitux lost its patent protection a decade ago but that there are still no biosimilars on the market because of the complexity of the compound has “deterred competitors.” The collaboration isn’t the first between Sandoz and Henlius. In April of 2025, Sandoz paid $31 million up front and agreed to $270 million in milestones for Henlius’ version of Bristol Myers Squibb’s cancer treatment Yervoy, which checked in with sales of $2.9 billion in 2025. , with Henlius developing and manufacturing the checkpoint inhibitor and Sandoz taking its commercial rights for most of the world outside of China. Sandoz reported revenue of $11.1 billion in 2025, with its biosimilars portfolio accounting for 30% of the company’s sales, which was a target the company reached three years earlier than expected. The sales of Sandoz’s biosimilars were up 13% year over year to $3.3 billion. Earlier this year, the company announced its intention to launch a new biosimilars unit that will operate separately from the company’s small molecule generics division.

写在前面：癌症不是一种疾病，而是数百种具有不同组织来源、驱动突变、免疫环境和转移方式的疾病集合。现代肿瘤治疗因此从“同一种癌用同一种药”，逐渐走向“按分期、病理、分子标志物和患者状态组合多种技术”。 全球负担：IARC估计，2022年全球约有2000万新发癌症病例和970万癌症死亡；若人口和年龄结构趋势持续，2050年新发病例可能达到约3500万。 阅读提示：本文是癌症治疗技术史和科研进展科普，不构成个人诊疗建议。具体治疗必须由肿瘤专科团队依据病理、分期、分子检测和身体状况制定。 癌症治疗的核心逻辑如何变化？ 一、癌症从什么时候开始被人类认识？公元前3000年左右：最早的肿瘤记录 古埃及木乃伊和骨骼中已经发现恶性肿瘤证据。《Edwin Smith Papyrus》保存了非常早的乳房肿块描述。那个时代的治疗主要是烧灼、切除和经验性处理，医生已经知道某些肿块即使处理也很难治愈。公元前400年左右：Hippocrates把肿瘤称为“karkinos” “Cancer”一词来自“螃蟹”的意象：肿瘤主体像蟹身，向周围伸出的血管或浸润组织像蟹足。虽然“四体液”理论后来被证明错误，但癌症开始被视为一种自然疾病，而不是纯粹神罚。1775年：第一次明确把环境暴露与癌症联系起来 英国外科医生Percivall Pott观察到烟囱清扫工阴囊鳞癌与烟灰接触有关。这是现代癌症流行病学和“致癌物”概念的重要开端。1902年：Boveri提出癌症源于染色体异常细胞 这已经非常接近现代观点：肿瘤起源于获得遗传异常的单个细胞克隆。之后1911年Rous证明病毒可致癌，1915年Yamagiwa和Ichikawa用煤焦油实验性诱导癌症，癌症开始从“一个肿块”变成“由遗传、环境和感染共同驱动的细胞疾病”。1970s以后：癌基因、抑癌基因和癌症基因组时代 1976年细胞原癌基因概念被确立；随后TP53、HER2、BRCA1/2等关键基因逐步被发现。2006年启动的TCGA最终系统刻画33种癌症、超过2万份肿瘤与配对正常样本，把现代肿瘤学推进到分子分型时代。 古代识别肿块 1775环境致癌 1902–1915染色体、病毒、化学致癌 1940s–1960s化疗与激素治疗 1970s–1990s癌基因/抑癌基因 2000s靶向与基因组 2010s免疫治疗/细胞治疗 2020s多组学、ADC、双抗、放射配体、个体化组合二、技术路线1：外科手术——最古老，却至今仍是局限期实体瘤的核心William S. Halsted 1904年手术现场Wellcome Collection / Wikimedia Commons，CC BY 4.0。点击图片查看授权信息。 局部实体肿瘤手术切除外科治疗：对局限实体瘤进行完整切除，并通过病理评估切缘和淋巴结。机制示意图：本文原创绘制从“切得越多越好”到“精准切除、保留器官” 1882年William Halsted实施根治性乳房切除术，其思想是通过极广泛切除控制局部扩散。它长期代表现代肿瘤外科的早期范式。 但随着对转移生物学认识加深，肿瘤外科逐渐从“大范围根治”转向“获得足够肿瘤控制的最小必要手术”。1985年临床试验证明，部分早期乳腺癌患者接受保乳手术+放疗，可获得与全乳切除相似的总体生存和无病生存。今天的应用现状 仍然是局限期实体瘤最重要的根治手段之一。尤其当肿瘤局限、可以获得阴性切缘时，手术可以一次性去除绝大部分肿瘤负荷。 现代进步包括腹腔镜、胸腔镜、机器人手术、前哨淋巴结活检、术中超声、荧光导航、神经监测和器官保留手术。很多肿瘤已经从“开大刀”转为微创或功能保留。技术天花板 手术是局部治疗。对于已经广泛转移的肿瘤，仅靠切除原发灶通常不能控制全身微转移；这就是放疗、化疗、靶向和免疫治疗存在的原因。三、技术路线2：放射治疗——从1895年发现X射线到“毫米级”剂量塑形 高能X射线 / 粒子束聚焦肿瘤，损伤DNA放疗：用高能辐射在空间上聚焦肿瘤，使DNA发生致命损伤。机制示意图：本文原创绘制1895–1899：从X射线发现到首次肿瘤治愈 1895年Röntgen发现X射线；1898年居里夫妇发现镭和钋；1899年已有皮肤癌被X射线治疗治愈的记录。放疗由此成为继手术之后第二条真正成熟的癌症治疗主线。技术如何一步步升级？ 早期二维照射很难保护正常组织。随后CT/MRI定位、三维适形放疗、调强放疗（IMRT）、影像引导放疗（IGRT）、立体定向放疗（SRS/SBRT）、呼吸运动管理和自适应放疗不断提高“把剂量放进肿瘤、避开正常器官”的能力。 质子和重离子治疗则进一步利用粒子束的深度剂量特性，在部分儿童肿瘤、颅底肿瘤和复杂解剖位置具有特殊价值，但成本和适应证选择仍很重要。今天的应用现状 放疗仍广泛用于根治、术前缩瘤、术后降低复发、与化疗同步增敏，以及缓解骨转移疼痛、脑转移症状等。许多头颈癌、宫颈癌、前列腺癌、肺癌、脑肿瘤和淋巴瘤治疗方案都离不开放疗。当代趋势 放疗正在从“局部照射”与免疫治疗、靶向治疗深度组合。AI已进入自动勾画、治疗计划优化和质控，但临床最终责任仍由放射肿瘤团队承担。四、技术路线3：激素/内分泌治疗——第一次证明“肿瘤依赖一种生理信号” 雌激素/雄激素信号阻断受体或激素合成内分泌治疗：阻断肿瘤依赖的雌激素、雄激素及其受体信号。机制示意图：本文原创绘制1941年：Huggins让前列腺癌退缩 Charles Huggins发现，通过降低睾酮或给予雌激素，可以让前列腺肿瘤退缩。这建立了一个重要概念：癌细胞并不只是“疯长”，它们可能依赖特定生理信号。乳腺癌：从tamoxifen到芳香化酶抑制剂和SERD 1978年tamoxifen获批治疗乳腺癌，随后芳香化酶抑制剂、卵巢功能抑制和雌激素受体降解剂不断扩展。今天，激素受体阳性乳腺癌往往以长期内分泌治疗为基础，并与CDK4/6抑制剂等靶向药组合。前列腺癌：从去势到AR通路精细阻断 现代前列腺癌治疗不再局限于手术去势，而发展为GnRH类似物/拮抗剂、雄激素合成抑制和雄激素受体通路抑制剂。今天的应用现状 乳腺癌和前列腺癌的基础治疗支柱之一。其优势是很多患者可以长期口服或周期给药；最大难题是肿瘤最终可能通过受体突变、旁路信号或克隆选择形成耐药。五、技术路线4：化疗——第一次用药物系统性清除全身癌细胞 全身给药优先攻击快速分裂细胞化疗：通过DNA损伤、抗代谢、微管干扰等方式优先打击快速增殖细胞。机制示意图：本文原创绘制1940年代：氮芥打开现代化疗时代 第二次世界大战时期对芥子气骨髓抑制作用的观察，推动了氮芥类药物用于淋巴瘤。1949年FDA批准mechlorethamine用于癌症。1947–1953：抗叶酸药证明癌症可以被药物“打到完全缓解” Sidney Farber用aminopterin使儿童急性白血病出现暂时缓解。1953年，methotrexate治疗绒毛膜癌实现第一个人类实体瘤的化疗完全治愈案例之一。1958以后：联合化疗改变血液肿瘤和儿童肿瘤 研究者发现，使用不同机制药物组合可以减少单药耐药并提高杀伤深度。此后ALL、霍奇金淋巴瘤、睾丸生殖细胞肿瘤等一批曾高度致命的癌症进入可治愈时代。今天的应用现状 化疗没有被靶向和免疫治疗淘汰。它仍是多种血液肿瘤、乳腺癌、肺癌、结直肠癌、卵巢癌、胰腺癌、肉瘤等的重要方案组成部分。 真正发生的变化是：化疗从“所有人都用”转向“需要的人用、合适剂量用、与其他治疗组合用”。例如基因表达检测已经能帮助部分早期乳腺癌患者避免没有额外获益的辅助化疗。核心问题 化疗无法完全区分快速分裂的癌细胞与骨髓、消化道上皮、毛囊等正常细胞，因此骨髓抑制、恶心、脱发和器官毒性是经典限制。六、技术路线5：造血干细胞移植——先摧毁旧造血系统，再重建一个新的 造血干细胞采集重建造血/移植物抗白血病造血干细胞移植：高强度治疗后恢复造血；异基因移植还可产生移植物抗白血病效应。机制示意图：本文原创绘制从骨髓移植到现代造血干细胞移植 20世纪中叶以后，骨髓/造血干细胞移植逐渐成熟。它本身通常不是直接“杀癌药”，而是让患者能够接受足以摧毁肿瘤和骨髓的高强度治疗后重新建立造血。异基因移植为什么特殊？ 供者免疫细胞还能识别并攻击残留白血病细胞，即“移植物抗白血病/抗肿瘤效应”。这使移植同时具有免疫治疗属性。今天的应用现状 自体移植仍常用于多发性骨髓瘤和部分淋巴瘤；异基因移植仍是高危急性白血病、骨髓增生异常综合征等疾病的重要潜在根治手段。主要局限 感染、移植物抗宿主病（GVHD）、器官毒性、复发和长期免疫重建，使它仍属于高强度治疗，需要高度专业化中心。七、技术路线6：靶向治疗——从“按器官用药”转向“按驱动基因用药” 驱动突变/异常蛋白靶向抑制靶向治疗：识别癌细胞依赖的驱动突变或异常蛋白，并进行选择性抑制。机制示意图：本文原创绘制1960年Philadelphia chromosome为靶向治疗埋下伏笔 CML患者细胞中发现特异染色体异常，后来被证明形成BCR–ABL融合基因。这第一次把一个人类癌症和特定遗传异常高度直接地联系起来。1997–1998：单克隆抗体进入肿瘤临床 1997年rituximab成为首个获批用于癌症治疗的单克隆抗体；1998年trastuzumab针对HER2阳性乳腺癌获批。2001年：imatinib成为精准靶向治疗的标志性事件 Imatinib直接抑制BCR–ABL酪氨酸激酶，使CML从过去高度致命的疾病变成很多患者可以长期管理的慢性病。这一成功证明：如果肿瘤高度依赖一个关键驱动异常，找到这个“阿喀琉斯之踵”可以产生极强疗效。今天的应用现状 靶向药已扩展到EGFR、ALK、ROS1、BRAF、HER2、PARP、IDH、KRAS G12C、RET、MET、NTRK等大量靶点。 2017年pembrolizumab的MSI-H/dMMR适应证和2018年larotrectinib的NTRK融合适应证推动“肿瘤无关（tumor-agnostic）”治疗：药物不再只按“肺癌、乳腺癌”分类，而可以按共同分子特征跨癌种使用。最大问题：耐药 癌症具有克隆异质性。靶向一个通路后，肿瘤可以通过二次突变、旁路通路或不同克隆扩张再次生长，因此下一代抑制剂和联合治疗不断出现。八、技术路线7：精准肿瘤学——NGS、伴随诊断和液体活检让“选药”本身成为技术 NGS / biomarkerctDNA / imaging选择治疗组合 肿瘤分子图谱精准肿瘤学：把基因组、蛋白、病理和ctDNA等信息转化为治疗选择与动态监测。机制示意图：本文原创绘制TCGA改变了癌症分类方式 TCGA系统分析33种癌症的大规模基因组、表观基因组、转录组和蛋白组数据，证明同一个器官来源的癌症可以在分子层面是完全不同的疾病。NGS伴随诊断：治疗前先问“这个靶点存在吗？” 如今多种靶向药和免疫药需要或强烈依赖生物标志物：EGFR、ALK、HER2、BRCA、MSI、PD-L1、NTRK等。检测已经从单基因PCR发展到数百基因的NGS panel。液体活检：从血液中读取肿瘤DNA 2020年FDA批准首批用于检测肿瘤相关遗传变化的血液检测。ctDNA可以在部分场景帮助发现可靶向突变、监测耐药和研究微小残留病灶。今天的应用现状 精准肿瘤学不是一种单独的“药”，而是现代肿瘤治疗的导航系统。但“检测到突变”不等于“有药可用”，也不等于该突变就是肿瘤真正的驱动因素。九、技术路线8：免疫检查点抑制——不是直接杀癌，而是解除免疫系统的“刹车”T细胞肿瘤细胞 解除PD-1/CTLA-4“刹车”免疫检查点抑制：阻断CTLA-4、PD-1/PD-L1等负调控信号，让T细胞重新攻击肿瘤。机制示意图：本文原创绘制1909年的概念，到2011年的真正临床突破 Paul Ehrlich早在1909年就提出免疫系统可能抑制肿瘤形成。但真正让免疫治疗改变临床的是对CTLA-4和PD-1免疫检查点的发现。 2011年ipilimumab获批治疗晚期黑色素瘤；2014年pembrolizumab等PD-1抑制剂进入临床。James Allison和Tasuku Honjo因此获得2018年诺贝尔生理学或医学奖。今天的应用现状 检查点抑制剂已经成为黑色素瘤、肺癌、肾癌、膀胱癌、头颈癌、食管/胃癌、肝癌、部分结直肠癌等多癌种标准治疗的一部分，并从晚期治疗逐渐前移到术前新辅助和术后辅助。 2025年，nivolumab+ipilimumab组合进一步获批作为部分MSI-H/dMMR晚期结直肠癌的初始治疗之一。为什么不是所有患者都有效？ 很多肿瘤是“免疫冷肿瘤”，缺乏T细胞浸润，或者通过抗原丢失、髓系抑制细胞、代谢和基质屏障形成免疫逃逸。副作用非常特殊 解除免疫刹车也可能攻击正常器官，出现免疫相关皮炎、结肠炎、肺炎、肝炎、甲状腺炎和其他内分泌损伤。它与化疗毒性完全不同，需要专门识别和处理。十、技术路线9：CAR-T、TIL和TCR——把免疫细胞变成“活的药物”T细胞 CAR-T 采集 → 基因改造 → 扩增 → 回输细胞治疗：把患者T细胞采出、选择或基因改造、扩增，再回输成为持续寻找肿瘤的“活药物”。机制示意图：本文原创绘制2017年CAR-T成为真正临床治疗 Tisagenlecleucel成为首个FDA批准的CAR-T，用于部分儿童和年轻成人复发/难治B细胞ALL。随后多款CD19 CAR-T用于B细胞淋巴瘤，BCMA CAR-T进入多发性骨髓瘤。CAR-T为什么在血液肿瘤特别成功？ B细胞恶性肿瘤拥有CD19、BCMA等较明确的表面抗原，而且肿瘤细胞分散在血液和骨髓中，工程T细胞更容易接触。2024年：细胞治疗开始真正跨入实体瘤 FDA批准TIL疗法lifileucel用于部分晚期黑色素瘤，成为首个获批的实体瘤细胞治疗；同年TCR基因治疗afamitresgene autoleucel获批用于部分转移性滑膜肉瘤。今天的应用现状 CAR-T已经是部分血液肿瘤的重要标准治疗，但还不是“所有癌症通用疗法”。实体瘤面临抗原异质性、免疫抑制微环境和细胞难以进入肿瘤等难题。代价与风险 细胞因子释放综合征（CRS）、神经毒性、感染、长期血细胞减少、制造时间和价格都限制其普及。未来方向包括现货型异体细胞、CAR-NK、多靶点CAR和更安全的开关设计。十一、技术路线10：抗体偶联药物（ADC）和双特异性抗体——“精确导航 + 强载荷/免疫桥接” 抗体“导航”连接子+毒性载荷靶细胞内释放ADC：抗体负责寻找肿瘤靶点，连接子把高毒性载荷带入靶细胞。机制示意图：本文原创绘制ADC：把化疗药“挂”在抗体上 ADC由三部分组成：靶向抗体、连接子和高效细胞毒载荷。理论上，抗体把药物送到表达特定抗原的肿瘤细胞附近或细胞内，再释放毒物，从而提高治疗窗。 2013年T-DM1获批治疗HER2阳性乳腺癌是重要里程碑。今天ADC已扩展到HER2、TROP2、Nectin-4、CD30、BCMA和叶酸受体等靶点，在乳腺癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌、淋巴瘤和肺癌等领域快速扩张。双特异性抗体：一个抗体同时抓两个目标 一类双抗可以同时结合两个肿瘤受体位点；另一类T-cell engager则一端抓肿瘤抗原、一端抓T细胞CD3，把T细胞强行拉到癌细胞旁边。 到2026年，CD20×CD3等双抗已经成为部分复发/难治B细胞淋巴瘤的重要治疗选择；BCMA×CD3双抗也已进入多发性骨髓瘤治疗。为什么它们代表“药物工程化时代”？ 过去药物是一个分子靶一个目标；现在药物本身可以被设计成“导航器+载荷”或“细胞连接器”，治疗结构越来越像微型系统工程。十二、技术路线11：溶瘤病毒与癌症疫苗——让肿瘤自己变成免疫训练场 工程化溶瘤病毒裂解肿瘤并激活免疫溶瘤病毒：选择性复制并裂解肿瘤，同时释放抗原、激活局部和系统免疫。机制示意图：本文原创绘制从1911年“病毒可致癌”到“工程病毒治癌” Rous证明病毒可以驱动癌症，一个世纪后，研究者反过来改造病毒，让其优先感染并破坏癌细胞。 2015年T-VEC成为美国首个获批的溶瘤病毒疗法，用于部分无法手术切除的黑色素瘤病灶。癌症疫苗分两类，不能混淆 预防性疫苗如HPV和HBV疫苗，是通过预防致癌感染降低癌症发生风险；它们不是治疗已经形成的癌症。 治疗性疫苗则试图让免疫系统识别已有肿瘤。2010年sipuleucel-T获批用于部分转移性去势抵抗性前列腺癌。个体化新抗原/mRNA疫苗处于什么阶段？ 目前仍主要处于临床试验阶段。2025年公布的小型胰腺癌和肾癌研究显示，个体化新抗原疫苗可以诱导持久T细胞反应，并出现值得继续验证的无复发生存信号，但仍需要更大随机试验。现实地看 “癌症疫苗”很可能不会像传染病疫苗那样一针解决所有癌症，而更可能成为手术、免疫检查点和其他治疗之后清除微小残留病灶的组合工具。十三、技术路线12：放射性配体与“诊疗一体化”——让靶向分子把辐射带到癌细胞Lu-177 放射核素 + 靶向配体把辐射送到表达靶点的肿瘤放射性配体治疗：用靶向配体识别肿瘤，再把Lu-177等放射核素带到癌细胞附近持续照射。机制示意图：本文原创绘制这条路线其实并不新：I-131是经典先驱 甲状腺天然摄取碘，因此放射性碘I-131很早就被用于甲状腺癌治疗。现代“放射性配体治疗”是这一思想的扩展：找到肿瘤高度表达的分子靶点，再把放射核素接到识别它的配体上。现代代表：Lu-177 DOTATATE与PSMA靶向治疗 神经内分泌肿瘤可以通过生长抑素受体靶向，前列腺癌可以通过PSMA靶向。诊断PET先确认靶点是否表达，再决定是否给予相应放射性配体治疗，这就是“theranostics（诊疗一体化）”思路。2026年的最新进展 2026年7月，FDA进一步扩大Lu-177 vipivotide tetraxetan（Pluvicto）的适应证，使其进入部分PSMA阳性转移性、尚未进入传统雄激素通路调节耐药阶段的前列腺癌治疗场景。为什么它重要？ 它把“放疗”和“靶向治疗”合二为一：不是从体外把射线照进去，而是让药物把放射源带到全身散在的癌灶。限制 仍会有骨髓抑制、肾脏毒性和辐射安全问题，而且肿瘤必须有足够靶点表达。十四、另一条重要局部路线：消融和介入治疗 针/探头直接进入肿瘤热、冷冻、电场或超声消融局部消融：用射频、微波、冷冻、电场或聚焦超声直接毁损局部肿瘤。机制示意图：本文原创绘制它们处于“手术”和“放疗”之间 射频消融、微波消融、冷冻消融、高强度聚焦超声、不可逆电穿孔、经动脉化疗栓塞和放射栓塞等技术，都是通过针、导管或能量场在局部控制肿瘤。今天的应用现状 在肝癌、肾癌、肺部小肿瘤、骨转移、部分胰腺/前列腺局灶病变等场景中已经有明确作用，尤其适合不能耐受大手术或需要重复局部控制的患者。 它们的本质仍是局部治疗，因此对于广泛转移需要与系统治疗结合。十五、癌症治疗真正进入2020年代后，核心已经不是“哪一种技术最好”，而是如何组合1. 新辅助治疗：先把肿瘤“打软”，再手术 化疗、靶向和免疫治疗越来越多在手术前使用。目标不仅是缩小肿瘤，还可以观察肿瘤是否对药物敏感，并提前清除微转移。2. 辅助治疗：手术后清除看不见的残留 病理上“切干净”并不等于体内绝对没有癌细胞。辅助化疗、内分泌、靶向、免疫和放疗的核心任务，就是降低微小残留导致的复发。3. 转移期治疗：从单纯延长生存到争取长期疾病控制 某些晚期黑色素瘤、肺癌、肾癌、CML、部分淋巴瘤和骨髓瘤患者，在现代靶向、免疫或细胞治疗下已经可以获得过去难以想象的长期控制甚至持续完全缓解。4. 生物标志物决定“谁应该用”比“有没有药”同样重要 精准医学的重要意义之一，是避免无效治疗。现代肿瘤学正在从“按癌种平均治疗”转向“找到真正会获益的人”。十六、为什么到今天仍然没有一种“通用癌症治愈技术”？癌症会进化 治疗相当于强烈选择压力。敏感克隆被杀掉，耐药克隆可能留下并扩增。同一个肿瘤内部也不完全一样 一个肿瘤不同区域、原发灶和转移灶之间可能存在不同突变和微环境。正常组织限制了治疗强度 无论化疗、放疗、靶向还是免疫治疗，都不是对正常组织完全“零损伤”。真正的技术竞争，本质上是在提高治疗窗：让肿瘤承受更强杀伤，而正常器官承受更少损伤。最难的是微转移与休眠细胞 临床影像看不到并不等于没有肿瘤细胞。很多术后复发来自早已播散、但长期处于休眠状态的微小克隆。十七、当前癌症治疗路线的“成熟度地图” 技术路线 临床成熟度 目前主要强项 最大瓶颈手术 高度成熟 局限实体瘤根治 无法独立处理广泛微转移放疗 高度成熟 局部根治、器官保留、姑息 正常组织剂量、放射耐受化疗 高度成熟 全身治疗、部分癌种可治愈 非特异毒性、耐药内分泌 高度成熟 HR+乳腺癌、前列腺癌 内分泌耐药造血干细胞移植 高度成熟但专科化 高危血液肿瘤潜在根治 GVHD、感染、毒性靶向治疗 高度成熟 驱动基因明确肿瘤 克隆异质性与获得性耐药检查点免疫 高度成熟 多种实体瘤长期控制 应答人群有限、免疫毒性CAR-T 血液肿瘤成熟 B细胞恶性肿瘤、骨髓瘤 实体瘤、成本、CRS/神经毒性TIL/TCR 刚进入临床成熟期 部分黑色素瘤/滑膜肉瘤 制造复杂、适用人群有限ADC 快速成熟 多种表面抗原阳性肿瘤 载荷毒性、抗原异质性双抗/T-cell engager 血液肿瘤快速成熟 淋巴瘤、骨髓瘤等 CRS、持续给药、实体瘤效果溶瘤病毒 有限适应证 可注射局部肿瘤 系统递送、宿主抗病毒免疫治疗性癌症疫苗 少数获批+大量试验 特定前列腺癌、MRD组合潜力 免疫原性、个体化制造放射性配体 快速扩展 PSMA、SSTR等高表达肿瘤 靶点、骨髓/肾毒性、核医学资源局部消融/介入 器官特异成熟 小肿瘤和局部控制 仍属于局部治疗十八、按癌种拆开看：不同癌症怎么治，真正难在哪里？ 为什么必须按癌种拆开？“癌症”不是一种病。即使都叫肺癌，小细胞肺癌与非小细胞肺癌的治疗逻辑也完全不同；同样是乳腺癌，ER阳性、HER2阳性和三阴性乳腺癌已经进入不同治疗体系。 治疗难度说明：下面的“局限期/转移期难度”是科普性分级，综合考虑能否早期发现、能否完整切除、药物和放疗敏感性、可用靶点、耐药速度、转移倾向以及关键器官功能限制，不代表任何单个患者的预后。 相对较低 中等 较高 极高。同一种癌症从I期到IV期，难度可能跨越多个等级。 覆盖范围：真正的肿瘤病理亚型超过数百种，单篇公众号无法逐一穷尽。下面覆盖临床最常见、死亡负担较大或具有代表性治疗路径的27类实体瘤和血液肿瘤。表1｜胸部、消化和泌尿系统癌症 癌种 关键分型/标志物 局限期主要治疗 局部晚期/转移期主要治疗 局限期难度 转移期难度 最难的地方 当前临床状态非小细胞肺癌（NSCLC） 腺癌/鳞癌；EGFR、ALK、ROS1、BRAF、KRAS G12C、MET、RET、NTRK、HER2；PD-L1 I–II及部分III期手术为核心；不能手术的早期可SBRT；部分患者围手术期加入含铂化疗、免疫治疗或特定靶向药。 驱动基因阳性优先对应靶向；否则常用PD-1/PD-L1免疫±含铂化疗；局部晚期不可切除常为同步放化疗后巩固治疗。中等较高 早期症状少、脑转移常见、异质性大；靶向后会出现获得性耐药。 精准肿瘤学最成熟癌种之一，NGS和PD-L1常直接决定方案。小细胞肺癌（SCLC） 有限期/广泛期；常规分子靶向分层较少 极少数极早期可手术后化疗；大多数有限期用铂类+依托泊苷联合胸部放疗。 广泛期以铂类+依托泊苷联合免疫治疗为基础；复发后化疗/新药及姑息放疗。较高极高 倍增快、极早微转移；初治敏感但复发后耐药迅速，脑转移风险高。 仍是最难治疗的常见实体瘤之一。结肠癌 RAS、BRAF V600E、MSI/MMR、HER2、NTRK；肝/肺转移可切除性 I期多手术；II期按高危因素决定辅助化疗；III期手术后常用FOLFOX/CAPOX。 化疗基础上按标志物加入抗VEGF、抗EGFR、BRAF/HER2靶向或免疫；部分肝/肺寡转移可手术/消融。相对较低较高 MSS/pMMR多数对单纯免疫不敏感；腹膜和多器官转移难控制。 局限期高度可治愈；转移期已进入分子分层+局部转移灶处理模式。直肠癌 MSI/MMR、RAS/BRAF；MRI分期、CRM、距肛门位置 早期局切或全直肠系膜切除；中高危局部晚期常用总新辅助治疗后手术。 系统治疗类似结肠癌；局部复发需多学科评估；dMMR局部晚期的免疫器官保留策略正快速发展。中等较高 肿瘤控制与肛门、盆腔神经、排便和性功能保护之间冲突明显。 “器官保留/watch-and-wait”成为重要研究与临床方向。胃癌/胃食管结合部腺癌 HER2、PD-L1、MSI/MMR、CLDN18.2 非常早期可内镜切除；可切除局部进展期以胃切除+D2淋巴结清扫联合围手术期化疗为主。 化疗基础上按HER2、CLDN18.2、PD-L1/MSI选择抗HER2、zolbetuximab、免疫及后线ADC等。中等较高 腹膜播散常见、分子异质性强、营养问题影响治疗强度。 已进入HER2、PD-L1、MSI、CLDN18.2多标志物并行分层时代。食管癌 鳞癌与腺癌必须区分；PD-L1；腺癌部分看HER2/MSI 黏膜内早癌可内镜切除；局部进展可新辅助放化疗后手术、围手术期化疗，或特定情况下根治性同步放化疗。 化疗基础上加入免疫；HER2阳性腺癌可靶向；同时处理吞咽和营养。较高极高 早期淋巴转移、解剖复杂、手术创伤大、营养差、复发率高。 多学科治疗成熟，但总体仍属高难度消化道癌。胰腺导管腺癌 可切除/交界可切除/局部晚期；BRCA1/2、PALB2、MSI/MMR、NTRK等 能切除者Whipple/远端胰切并配合围手术期或术后化疗；交界可切除越来越常先做新辅助系统治疗。 FOLFIRINOX类或吉西他滨联合方案为基础；少数分子异常可靶向/免疫；积极处理胆道梗阻、疼痛和营养。较高极高 发现晚、早期微转移、致密间质、KRAS主导、术后复发高。 仍是现代肿瘤学最难治疗的常见癌之一。肝细胞癌（HCC） 肿瘤负荷、门静脉侵犯、肝功能；乙肝/丙肝和肝硬化背景 早期可肝切除、肝移植或射频/微波消融，部分可SBRT。 中期常TACE/介入；晚期用免疫联合抗VEGF、双免疫或TKI等。中等较高 同时存在“癌症+慢性肝病”；肝储备限制治疗；门静脉侵犯和肝内多灶复发常见。 免疫联合显著改变晚期一线，但肝功能仍是治疗上限。胆管癌/胆囊癌 肝内/肝门部/远端；FGFR2、IDH1、HER2、BRAF、NTRK、MSI等 R0手术是核心根治机会；术后常需辅助治疗。 吉西他滨/铂类联合免疫成为重要基础；有可靶向异常者可FGFR、IDH1、HER2等靶向；同时处理胆道梗阻和感染。较高极高 早期症状少、解剖复杂、R0困难、胆道感染影响治疗。 NGS价值很高，因为少数患者可找到高度可操作靶点。肾细胞癌（RCC） 透明细胞/非透明细胞；风险分层；VHL/HIF通路 肾部分或根治性肾切除；小肿瘤可消融/主动监测；部分高危术后可辅助免疫。 免疫+免疫或免疫+VEGF-TKI为主要一线；后线用TKI、mTOR、HIF-2α等。相对较低较高 转移性RCC对传统化疗不敏感；需长期序贯免疫和靶向。 晚期已从缺药变为多线可长期管理。膀胱尿路上皮癌 NMIBC/MIBC；FGFR3；HER2等新靶点 NMIBC以TURBT+膀胱灌注化疗或BCG；MIBC可顺铂新辅助后根治切除，或同步放化疗保膀胱。 免疫、ADC（尤其enfortumab vedotin）与免疫组合已改变晚期格局；FGFR异常可靶向。中等较高 NMIBC反复复发；BCG失败后复杂；膀胱切除影响生活质量。 ADC+免疫进入一线的代表癌种。前列腺癌 PSA、Gleason/Grade Group；BRCA/HRR、MSI；PSMA表达 低危可主动监测；局限高危行手术或放疗±雄激素剥夺。 ADT为基础联合新型AR通路抑制剂，部分加docetaxel；HRR缺陷可PARP策略；PSMA阳性可Lu-177放射性配体。相对较低较高 最终出现去势抵抗、骨转移；部分发生神经内分泌/谱系转化。 已进入“内分泌+靶向+放射配体+分子分层”时代。表2｜女性肿瘤、皮肤、头颈、甲状腺、肉瘤和生殖细胞肿瘤 癌种 关键分型/标志物 局限期主要治疗 晚期/复发主要治疗 局限期难度 转移期难度 最难的地方 当前临床状态乳腺癌 ER/PR、HER2；三阴性；BRCA；部分晚期看PIK3CA、ESR1等 手术±放疗；ER+加内分泌；HER2+加抗HER2；高危TNBC可新辅助化疗+免疫；化疗是否需要依亚型和风险。 ER+连续内分泌+CDK4/6等；HER2+抗HER2/ADC；TNBC按PD-L1、BRCA等选择免疫、PARP、ADC和化疗。相对较低较高 内分泌耐药、HER2变化、三阴性异质性、脑转移。 精准分型最成熟的实体瘤之一。卵巢上皮/输卵管/原发腹膜癌 BRCA1/2、HRD、FRα；组织学类型 最大限度减瘤术+铂类/紫杉类；若初始不可理想减瘤，可先新辅助再间歇减瘤。 根据铂敏感性和BRCA/HRD/FRα选择PARP维持、bevacizumab、ADC和不同化疗。较高极高 多数诊断时已腹膜播散；初治敏感但易复发，最终铂耐药。 维持治疗和ADC延长控制，但长期根治仍困难。宫颈癌 高危HPV；PD-L1、MSI等 极早期锥切/保留生育；早期根治性手术；局部晚期同步顺铂放疗+近距离放疗，部分高危局晚已加入免疫。 铂类/紫杉类±bevacizumab并联合/序贯免疫；后线可ADC等。中等较高 盆腔浸润会累及膀胱、直肠、输尿管；复发局部手术机会少。 也是最可预防癌种之一：HPV疫苗+筛查可显著降低发病。子宫内膜癌 POLEmut、MMRd、NSMP、p53abn；ER/PR；HER2在部分高危亚型重要 多数I期微创全子宫+双附件切除；按分子风险决定阴道近距离放疗、盆腔放疗或化疗。 化疗+免疫已进入晚期/复发；dMMR/MSI-H对PD-1敏感，pMMR可考虑lenvatinib+pembrolizumab等；低级别激素受体阳性可内分泌。相对较低较高 早期低级别和p53异常高危肿瘤完全不同；代谢共病影响治疗。 分子分型已经进入临床风险分层。黑色素瘤 BRAF V600；皮肤型、肢端型、黏膜型 手术；高风险II/III期可辅助PD-1，BRAF V600阳性可BRAF/MEK辅助。 PD-1单药或免疫组合；BRAF V600可BRAF/MEK；部分免疫失败者可TIL。相对较低中等-较高 脑转移、免疫耐药、肢端/黏膜型靶点较少。 免疫治疗最成功的实体瘤之一。头颈部鳞癌 口腔/口咽/喉/下咽；HPV/p16（口咽）；PD-L1 早期手术或放疗；局部晚期按部位采用手术+术后放/化疗，或器官保留同步放化疗。 复发/转移可pembrolizumab±化疗、cetuximab等；局部复发评估挽救手术/再放疗。较高较高 治疗区域承担吞咽、语言、呼吸、容貌和味觉，控制与功能保留冲突强。 HPV阳性口咽癌总体预后更好，降阶梯治疗是热点。甲状腺癌 乳头状/滤泡状、髓样、未分化；BRAF、RET、NTRK等 分化型多数手术±放射性碘+TSH抑制；部分低风险微小乳头状癌可主动监测。 碘难治分化型可TKI/RET/NTRK靶向；髓样可RET靶向；未分化BRAF V600E可BRAF/MEK并配合局部治疗。相对较低高度依亚型 分化型与未分化型生物学差异极端。 分化型高治愈；分子靶向显著改变部分髓样和未分化癌。软组织肉瘤 超过70种亚型；部分有KIT/PDGFRA、NTRK或特异融合 广泛完整切除为核心，按部位/级别加术前或术后放疗；部分高危亚型考虑化疗。 化疗、亚型特异靶向和少数免疫；肺寡转移可切除/消融。较高极高 几十种罕见癌集合，试验招募和标准方案建立困难。 必须重视肉瘤专科中心和分子病理。骨肉瘤 是否肺/骨转移；化疗后坏死率 新辅助多药化疗+保肢/根治手术+术后化疗。 复发特别是肺转移强调能否完整切除；系统药物突破有限，临床试验重要。中等极高 系统治疗几十年突破慢，复发后缺少明确致命靶点。 局限期可治愈，复发/多发转移仍是显著未满足需求。睾丸生殖细胞肿瘤 精原 vs 非精原；AFP、β-hCG、LDH；风险分组 根治性睾丸切除后按分期监测、辅助化疗、特定放疗或腹膜后淋巴结处理。 顺铂为核心的BEP等可治愈大量转移患者；复发可挽救化疗、高剂量化疗/自体移植和手术。相对较低中等 主要挑战是降低不孕、神经/肾/听力毒性、心血管病和第二肿瘤等长期代价。 现代化疗最成功的实体瘤范例之一。表3｜中枢神经系统和主要血液肿瘤 癌种 关键分型/标志物 初始治疗 复发/进展治疗 总体难度 最难的地方 当前临床状态胶质母细胞瘤 IDH状态、MGMT启动子甲基化 最大安全切除后放疗+temozolomide；部分患者加肿瘤治疗电场。 无单一公认根治标准；可再次手术、再放疗、bevacizumab或临床试验。极高 弥漫浸润正常脑组织、血脑屏障、极端异质性和免疫抑制微环境。 仍是成人实体瘤最难治疗领域之一。急性髓系白血病（AML） FLT3、NPM1、IDH1/2、TP53、KMT2A等；细胞遗传风险；MRD 适合强化者诱导化疗并按突变加靶向；不适合强化者常用去甲基化药+venetoclax；缓解后按风险巩固/异基因移植。 按FLT3、IDH、KMT2A等选择靶向/挽救，争取再次缓解后移植。较高-极高 克隆异质、高龄患者多、复发克隆改变、移植毒性高。 已进入基因分型决定方案时代；APL是高治愈率特殊亚型。成人ALL B-ALL/T-ALL；BCR::ABL1；MRD 多药诱导+巩固+维持+CNS预防；Ph+加入TKI；部分B-ALL前移blinatumomab。 B-ALL可blinatumomab、inotuzumab、CAR-T并考虑移植；T-ALL复发选择较少。较高 成人复发高、CNS庇护所、长期治疗和MRD监测要求高。 B-ALL因双抗和CAR-T进步明显。CML BCR::ABL1；慢性期/加速期/急变期；定量PCR 慢性期首选BCR::ABL1 TKI：imatinib、dasatinib、nilotinib、bosutinib、asciminib等。 按耐药突变换TKI；急变期按急性白血病策略+TKI并考虑异基因移植。慢性期相对较低 耐药突变、长期依从性、TKI毒性；进入急变期后难度陡升。 慢性期10年生存率已超过90%，部分深分子缓解患者可尝试停药。侵袭性B细胞淋巴瘤/DLBCL 细胞起源、MYC/BCL2/BCL6、高危分子特征 一线以抗CD20抗体+多药化疗为基础，部分患者用polatuzumab相关方案。 早期复发/难治可CAR-T；后线还有双抗、ADC和其他靶向；部分化疗敏感者可自体移植。中等-较高 高危亚型进展快且可能原发耐药。 侵袭性但可治愈，CAR-T和双抗显著扩大复发后的治疗空间。霍奇金淋巴瘤 经典型 vs NLPHL；PET反应 联合化疗±放疗；晚期可将brentuximab vedotin或nivolumab纳入组合。 挽救化疗、PD-1、brentuximab、自体移植等。相对较低 今天更重要的难题是年轻幸存者几十年后的第二肿瘤、心血管病和生育问题。 现代治疗可治愈约九成新诊断患者。多发性骨髓瘤 del17p、t(4;14)等高危；移植适合度；MRD 多药诱导（抗CD38+蛋白酶体抑制剂+IMiD等），适合者自体移植，再维持。 序贯不同药物；BCMA/GPRC5D等CAR-T和双抗已成为关键后线并逐步前移。长期高难度 全身骨髓多克隆疾病，几乎总会出现新耐药克隆，并伴骨病、肾损伤和感染。 高度可治疗但通常仍难根治；细胞治疗和双抗正在重塑治疗顺序。表4｜不同癌症为什么“难治”？ 难治机制 代表癌种 为什么造成治疗失败 当前主要应对发现太晚 胰腺、卵巢、胆管、肺癌 确诊时已存在微转移或广泛播散 高危筛查、低剂量CT、影像+生物标志物、液体活检研究弥漫浸润，无法切净 胶质母细胞瘤、部分胰腺癌、腹膜播散癌 肿瘤与关键正常组织混杂 局部+系统联合、精准放疗、局部递药、微环境治疗克隆异质性和快速耐药 肺癌、AML、乳腺、卵巢、多发性骨髓瘤 敏感克隆被清除后，耐药克隆被选择性扩张 联合治疗、序贯NGS、ctDNA/MRD动态监测免疫冷微环境 胰腺、前列腺、MSS结直肠、胶质瘤 T细胞难进入或被基质/髓系细胞压制 组合免疫、疫苗、溶瘤病毒、双抗、细胞治疗研究关键器官限制剂量 肝癌、脑肿瘤、头颈癌、食管癌 肿瘤与不可替代正常组织距离过近 精准放疗、器官保留手术、介入/消融、影像引导休眠后多年复发 ER+乳腺、前列腺等 少量残留细胞长期静止后重新生长 长期内分泌、MRD/ctDNA研究、辅助靶向/免疫罕见且亚型过多 肉瘤、胆道癌、部分脑肿瘤 单个亚型患者少，随机试验困难 篮子试验、分子靶向、国际协作、真实世界数据如何正确理解这些表？ 第一，分期比癌种名称更重要。很多癌症在I期可通过局部治疗治愈，同一种癌到了广泛转移期则会转变为长期系统治疗疾病。 第二，病理和分子标志物正变得和“长在哪个器官”同样重要。HER2阳性与阴性胃癌、MSI-H与MSS结肠癌、EGFR突变与无驱动突变肺癌，事实上已经在接受完全不同的药物体系。 第三，“难治”不等于“没有药”。有些癌症药物很多，却因为快速耐药而难治；另一些药物不多，却因为早期可完整切除而总体容易治愈。 第四，现代肿瘤治疗越来越依赖多学科。外科、放疗、肿瘤内科、病理、影像、遗传咨询、营养、康复和姑息支持往往共同决定最终结果。按癌种阅读的NCI官方入口 乳腺癌｜NSCLC｜SCLC｜结肠癌｜前列腺癌 肝癌｜胰腺癌｜胃癌｜食管癌｜肾癌 膀胱癌｜甲状腺癌｜黑色素瘤｜卵巢癌 宫颈癌｜子宫内膜癌｜头颈癌｜成人脑肿瘤 软组织肉瘤｜骨肉瘤｜睾丸癌 AML｜ALL｜CML｜侵袭性B细胞淋巴瘤｜霍奇金淋巴瘤｜多发性骨髓瘤十九、下一阶段：癌症治疗最可能沿什么方向继续突破？1. 从“一次活检”走向动态监测 ctDNA、影像组学和多组学将帮助医生实时观察肿瘤克隆如何变化，并在耐药真正形成大病灶之前调整治疗。2. 从单靶点走向合理组合 靶向+靶向、免疫+免疫、ADC+免疫、放疗+免疫、细胞治疗+微环境重塑会越来越多，但组合必须建立在机制和毒性可控基础上。3. 从“治疗大量肿瘤”走向“消灭微小残留病” 未来最关键战场之一可能不是巨大的晚期肿瘤，而是手术之后残留的极少癌细胞。此时免疫、疫苗、ctDNA指导治疗可能拥有更好的生物学窗口。4. 从通用药物走向个体化活药物 个体化新抗原疫苗、TCR、TIL以及定制细胞治疗正在把“药物”从统一化学分子变成针对个人肿瘤制造的产品。5. AI会改变选药和治疗计划，但不是独立“抗癌药” AI目前最现实的作用是病理识别、影像分割、放疗计划、分子数据整合、临床试验匹配和药物研发。它的价值是提高决策效率和发现复杂模式，而不是自动替代临床医生。二十、核心总结 癌症治疗史最早是一场“局部战争”：看见肿瘤，就把它切掉；不能切，就用辐射烧掉。20世纪中叶化疗的出现第一次让医生可以在全身范围清除肉眼不可见的癌细胞，激素治疗则证明癌细胞依赖特定生理信号。 真正改变21世纪肿瘤学的，是癌症逐渐被理解为一种由遗传异常、细胞状态、免疫逃逸和微环境共同塑造的进化性疾病。Imatinib证明可以打击关键驱动基因，免疫检查点抑制证明可以让患者自己的免疫系统重新控制肿瘤，CAR-T/TIL/TCR进一步把免疫细胞本身变成药物，ADC和放射性配体则把高强度杀伤载荷精确送到表达靶点的癌细胞。 因此，癌症治疗并没有从“旧技术”简单升级为“新技术”。手术、放疗和化疗没有消失，而是与靶向、免疫、细胞治疗、ADC、双抗和放射性配体形成复杂的组合体系。 现代肿瘤学真正的进步，不是找到了一种万能“癌症特效药”，而是越来越能够回答四个问题：这个患者的癌症到底是什么？它真正依赖什么？哪一种治疗最可能有效？如何在杀伤肿瘤的同时尽量减少对正常生命系统的伤害？ 下一阶段的癌症治疗，很可能不是“某一种技术彻底取代其他技术”，而是更早发现、更精确分型、更动态监测，并在正确的时间把局部治疗、系统治疗和免疫治疗组合给真正会获益的人。参考文献与官方链接 [1] International Agency for Research on Cancer (IARC). Global cancer statistics 2022 / GLOBOCAN. [2] National Cancer Institute (NCI). Milestones in Cancer Research and Discovery. [3] American Cancer Society. A Brief History of Cancer. [4] NCI. Surgery to Treat Cancer. [5] NCI. Radiation Therapy to Treat Cancer. [6] NCI. Chemotherapy to Treat Cancer. 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