Calderasib

一、KRAS 到底是什么如果把细胞比作一家工厂，KRAS 就是车间墙上那个”开工/停工”的按钮。它的全名是 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog（柯尔斯顿大鼠肉瘤病毒癌基因同源物），编码一个只有约 21 kDa 的小 GTP 酶（small GTPase）。它的工作方式是一个双态开关：结合 GTP 时 = 开。KRAS 变形，能招募下游的 RAF，启动 RAF→MEK→ERK 这条决定”细胞该不该分裂”的信号级联，同时也驱动 PI3K 通路。结合 GDP 时 = 关。信号中断。正常情况下，这个按钮是被人按一下、弹回来的：细胞表面的受体（比如 EGFR）接到生长信号，交换因子 SOS1 把 KRAS 上的 GDP 换成 GTP，开关打开；随后 KRAS 自带的 GTP 水解酶活性、加上 GAP 蛋白（如 NF1）的催化，把 GTP 切成 GDP，开关自动弹回。癌症里发生的事情，是这个按钮被卡住了。KRAS 最常见的突变发生在第 12 位甘氨酸（G12）、第 13 位（G13）和第 61 位谷氨酰胺（Q61）——恰好都在 GTP 水解的关键位置。突变之后，KRAS 水解 GTP 的能力被严重削弱，开关永久卡在”开”的位置，细胞收到一个永不停止的”继续分裂”指令[1]。这件事的规模有多大？RAS 家族（KRAS、NRAS、HRAS）突变出现在约五分之一的人类恶性肿瘤中[2]；其中 KRAS 一家就占了 RAS 驱动型癌症的约 85%[3]；分瘤种看：超过 90% 的胰腺导管腺癌（PDAC）携带 RAS 突变[4]；非小细胞肺癌（NSCLC）约 20–30%；结直肠癌（CRC）约 30–40%[5]。再往下拆一层——这一层是理解后面所有商业行为的钥匙——KRAS 突变不是一种突变，而是一族突变，不同亚型在不同癌种里的比例完全不同：亚型肺腺癌结直肠癌胰腺癌G12CKRAS 突变中约 30%（占全部肺腺癌约 13%[6]）约 7–12%仅约 1–2%G12D较少约 30–40%约 50%G12V较少约 20%约 30%（分布数据综合自公开综述与产业分析[5]）记住这张表。它解释了为什么第一个 KRAS 药会诞生在肺癌，也解释了为什么第一个 KRAS 药诞生之后，所有人反而更疯狂地扑了上来。二、生物学家是怎么找到它的KRAS 的发现史，是分子肿瘤学的开山章节。1964 年，Jennifer Harvey 报道了一种能在小鼠体内极快诱发肿瘤的病毒（Harvey 鼠肉瘤病毒）。1967 年，Werner Kirsten 和 Lois Mayer 报道了另一种（Kirsten 鼠肉瘤病毒）[7]。当时没人知道，这两个病毒身上各自”偷”了一段宿主基因——多年后它们分别被确认为人类 HRAS 和 KRAS 的来源[7]。1973 年，Edward Scolnick 团队大胆预测：这些病毒的致癌能力，来自它们把正常大鼠细胞的序列整合进了自己的基因组[7]。当时的技术还证明不了这一点。1979 年，Scolnick 实验室发现这个病毒蛋白具有鸟嘌呤核苷酸结合活性[8]——第一次点明了 RAS 是一个 GTP 结合蛋白。真正的转折在 1981–1982 年。三个实验室（Robert Weinberg、Michael Wigler、Mariano Barbacid）用 NIH/3T3 转染实验，各自从人膀胱癌细胞系里分离出了能让正常细胞发生转化的 DNA 片段[9]。同年，Der、Krontiris 和 Cooper 在 PNAS 上给出了关键的连接：人膀胱癌和肺癌细胞系里的转化基因，与 Harvey 和 Kirsten 肉瘤病毒的 ras 基因同源[9][2]。接下来是最震撼的一击：Reddy 与 Barbacid 等人证明，T24 膀胱癌细胞里的这个癌基因和正常人的基因几乎一模一样，唯一的区别是一个点突变[10]。一个碱基的改变，把一个正常基因变成了癌基因。这是人类历史上第一次拿到”单点突变 → 癌症”的分子级证据。RAS 是人类被鉴定出的第一个癌基因[11]。后来的临床实践又从反面确认了它的分量：结直肠癌里，KRAS 突变状态成为抗 EGFR 抗体（西妥昔单抗）是否有效的预测标志物——KRAS 突变的病人用抗 EGFR 抗体无效，因为开关卡在下游，堵上游没有意义[11]。这从活人身上证明了 KRAS 就是真正的驱动者。所以到 20 世纪 90 年代初，全世界的肿瘤学家已经完全清楚：KRAS 是最值得攻击的靶点，没有之一。然后他们撞上了一堵墙，撞了将近三十年。三、为什么所有人都认为它不可成药“不可成药”（undruggable）这个词，几乎就是为 KRAS 发明的。原因有三条，条条致命。第一条：亲和力差了六个数量级小分子药最常见的打法是”占坑”——比如激酶抑制剂，就是抢占 ATP 结合口袋。那能不能做一个抢占 KRAS 核苷酸口袋的分子？不能。KRAS 对 GTP/GDP 的亲和力在皮摩尔（pM）级，而细胞内 GTP 的浓度在毫摩尔（mM）级[12]。你要设计一个小分子，去和一个亲和力极高、浓度又极高的天然配体竞争同一个坑——这在化学上基本等于要求你造出比 GTP 还强六个数量级的分子。没人做得到。第二条：表面太光滑大量结构生物学工作显示，KRAS 蛋白表面平滑，缺乏传统意义上的深口袋，也没有已知的变构调节位点[12]。药物化学家管这叫”没有着手点”——像要在一个鸡蛋壳上找个地方拧螺丝。第三条：它不是酶意义上的”可堵住”的东西激酶有催化口袋，蛋白酶有活性中心，核受体有配体腔。KRAS 的功能是蛋白–蛋白相互作用（和 RAF、PI3K 结合），而 PPI 界面面积大、能量分散，历来是小分子最难啃的一类靶点。于是大家开始绕路——然后绕失败了最著名的一次失败是法尼基转移酶抑制剂（FTI）。思路很优雅：KRAS 必须被脂化修饰（法尼基化）才能锚定到细胞膜上，不上膜就没有功能。那我不打 KRAS，我打给它做修饰的酶。整个 90 年代，大药厂在 FTI 上投入巨大，lonafarnib、tipifarnib 等分子在 HRAS 驱动的模型上表现漂亮[13]。结果临床全线失败。原因在几年后才被搞清楚：KRAS 和 NRAS 有”备胎”——当法尼基转移酶被抑制时，它们可以改用香叶基香叶基转移酶（GGTase-I）完成另一种脂化修饰，照样上膜[13]。默克后来开发的双重抑制剂 L-778123 试图把两条路一起堵死，结果是：在血液样本里能测到 prenylation 被抑制，但在肿瘤里测不到 KRAS 被抑制；同时出现血小板减少和 QTc 延长等剂量限制毒性，单药未观察到临床缓解，项目终止[14]。十年努力，归零。其他绕路方案也各有各的死法：打下游的 MEK/ERK，治疗窗太窄——正常细胞同样依赖这条通路；打上游受体，KRAS 突变本身就意味着信号已经绕过了上游。结果是整个领域进入了近三十年的冰河期。 2013 年，美国国立癌症研究所（NCI）在 Frederick 国家实验室专门成立 RAS Initiative，公开宣布对 RAS 重新开战[15]——一个靶点需要国家实验室专门立项，本身就说明它有多难。四、Kevan Shokat 的突破口Shokat 实验室做对的第一件事，是放弃了正面竞争。既然打不过 GTP，那就不打核苷酸口袋。既然 KRAS 表面没有已知口袋，那就去找一个”还不存在”的口袋。他们用的方法叫二硫键系链筛选（disulfide tethering）——这是 UCSF 的 James Wells 发展的一项技术，也是这篇论文的共同作者之一。原理是：如果蛋白上有一个半胱氨酸（Cys），就可以用带二硫键的小分子片段库去”钓”它；哪怕结合非常弱的片段，也会因为共价系链被稳定下来，从而被检测到。而 KRAS G12C 突变，恰好在第 12 位凭空提供了一个半胱氨酸。这是整个故事的支点。G12C 是吸烟相关的 G→T 颠换产生的突变，它在野生型 KRAS 上根本不存在——也就是说，这是一个只有癌细胞才有、正常细胞没有的化学把手。天然的治疗窗。筛选结果出乎意料：命中的分子根本不结合在核苷酸口袋。晶体结构显示，它们结合在 switch II 区域下方、α3 螺旋之间的一个位置——而这个口袋在此前所有的 KRAS 结构里都不存在，是被配体自己”撑”出来的隐蔽口袋（cryptic pocket）。Shokat 把它命名为 switch-II pocket（S-IIP）[12][16]。它的作用机制也远比”堵住”精妙。共价结合到 S-IIP 之后，分子会变构性地降低 KRAS 对 GTP 的亲和力，并破坏它与下游效应蛋白的相互作用——等于把开关焊死在”关”的位置[12]。2013 年 11 月，这项工作发表在《Nature》： Ostrem JM, Peters U, Sos ML, Wells JA, Shokat KM. K-Ras(G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions. Nature 503:548–551 (2013)[12]这里还有一个常被忽略的技术细节，非常重要：G12C 突变体保留了一部分内在的 GTP 水解能力，因此在细胞里更多处于 GDP 结合状态——而 S-IIP 恰好只在 GDP 态才充分开放[16]。也就是说，G12C 同时满足了两个苛刻条件：有可共价的半胱氨酸 + 天然偏向”口袋开着”的状态。这就是为什么第一个被攻克的是 G12C，而不是更常见的 G12D——不是因为 G12C 更重要，而是因为它是这把锁上唯一一个能插进钥匙的孔。五、AMG 510 与第一款上市的 KRAS 药2013 年的论文只是一个学术工具化合物，效力远远不够做药。真正的工程学接力赛从这里开始，而 Amgen 跑得最快。Amgen 的团队在 S-IIP 的基础上做了大量优化，最终得到 AMG 510（sotorasib，索托拉西布）[17]。2019 年，他们在《Nature》上发表了临床候选分子的表征，并报告了一个额外发现：KRAS G12C 抑制不仅直接杀伤肿瘤，还能驱动抗肿瘤免疫[18]——这为后来所有的”KRAS 抑制剂 + 免疫检查点抑制剂”联合方案埋下了伏笔。2021 年 5 月 28 日，FDA 加速批准 sotorasib（商品名 Lumakras），用于至少接受过一线系统治疗的 KRAS G12C 突变晚期非小细胞肺癌成人患者。同时获批的还有两个伴随诊断：QIAGEN therascreen（组织）和 Guardant360 CDx（血浆）[19]。这是人类历史上第一个获批的 KRAS 靶向药，距离 RAS 被确认为人类癌基因，过去了 39 年。关键数据（CodeBreaK 100，n=124）[19][20]：指标结果客观缓解率（ORR）36%（95% CI 28–45）疾病控制率（DCR）81%中位缓解持续时间（DoR）10.0 个月中位总生存（OS）12.5 个月常见不良反应腹泻、肌肉骨骼疼痛、恶心、乏力、肝毒性、咳嗽但这里必须说一句冷静话：这不是伊马替尼式的奇迹。ORR 约三分之一，中位 PFS 六个月出头。对比一下 EGFR 或 ALK 抑制剂在各自人群里 70–80% 的缓解率，sotorasib 的成绩单是”有效，但远谈不上颠覆”。后续的发展更能说明问题：三期确证性试验 CodeBreaK 200 的结果未能让监管方满意，2023 年 12 月，FDA 向 Amgen 发出了完整回复函（CRL），拒绝将其转为完全批准，并要求追加一项确证性试验，最晚 2028 年 2 月完成[21]。商业上同样谈不上惊艳。Lumakras 2022 年全球销售额 2.85 亿美元[22]；据行业分析，2025 年全年仅增长 4%，第四季度销售额 9200 万美元[23]。对于”史上第一个 KRAS 药”这个头衔来说，这个数字是清醒剂。如果故事到此为止，KRAS 会被记录为”一个了不起的科学突破 + 一个平庸的商业产品”。但它没有到此为止。恰恰相反，Amgen 上市之后，这条赛道才真正开始拥挤。六、为什么 Amgen 之后，所有人反而更疯狂了这是本文最需要讲清楚的一段。药企继续卷 KRAS，不是盲目跟风，而是有五条硬逻辑。逻辑一：第一代药只切走了一小块蛋糕回看第一节那张表。G12C 主要富集在肺腺癌，在胰腺癌里只占 1–2%。也就是说，全球最需要 KRAS 药的癌种——胰腺癌（>90% 携带 RAS 突变，五年生存率约 3%[4]）——几乎完全没被 sotorasib 覆盖。真正的大池子是 G12D 和 G12V，而它们没有半胱氨酸，共价抑制剂那套打法完全失效。逻辑二：第一代药本身留了太多空间单药 ORR 36–43%、中位 PFS 5–7 个月、几乎所有患者最终耐药——这在药物开发里不叫”终点”，叫”起跑线”。而且 KRAS 的耐药机制异常复杂。Awad 等人 2021 年发表在《新英格兰医学杂志》的研究分析了 38 例阿达格拉西布耐药患者：45% 的人可检出明确的耐药机制，其中 18% 同时存在多个机制[24]。机制清单包括：KRAS 二次突变（Y96C、H95、R68S 等直接破坏 S-IIP 结合）、MET 扩增、NRAS/BRAF 旁路激活、RTK 反馈重激活、乃至组织学转化[24][25]。这和 EGFR 的世界完全不同——EGFR 耐药主要就是 T790M，做一个奥希替尼就解决了。KRAS 耐药是多头蛇，这意味着单药永远不够，也意味着组合方案的空间极大。逻辑三：同一个突变，在不同癌种里是不同的病sotorasib 单药在结直肠癌里的 ORR 只有约 7%[24]。原因是 CRC 细胞在 KRAS 被抑制后会迅速通过 EGFR 反馈重激活通路。解法是联合抗 EGFR 抗体：CodeBreaK 300（sotorasib + 帕尼单抗）和 KRYSTAL-1 扩展队列（adagrasib + 西妥昔单抗）都验证了这一点，FDA 于 2024 年分别批准了这两个联合方案用于 KRAS G12C 结直肠癌[25]。一个靶点，三种癌，三套打法——这本身就意味着三倍的开发空间。逻辑四：靶点验证的”正外部性”这是最关键的商业逻辑。Amgen 用自己的钱和时间证明了三件事：① 直接打 KRAS 在人体里可行；② 不会引发灾难性脱靶毒性；③ 监管路径走得通。对后来者而言，风险等级从”能不能成药”（生物学风险）降级为”能不能做得更好”（工程学风险）。后者是大药厂最擅长、也最愿意投钱的事情。逻辑五：所以牌桌上现在坐着这些人BMS / Mirati — adagrasib（Krazati，阿达格拉西布） 2022 年 12 月 12 日获 FDA 加速批准[26]。半衰期 23 小时、具备中枢神经系统穿透性[27]。2023 年 10 月，BMS 宣布以 48 亿美元股权价值（含或有价值权最高 58 亿美元）收购 Mirati，2024 年 1 月完成[28][29]——这是”靶点验证之后资本立刻进场”的教科书案例。2024 年 6 月，adagrasib + 西妥昔单抗获批用于 CRC[27]。一线联合帕博利珠单抗的 KRYSTAL-7 研究中，PD-L1 TPS ≥50% 人群确认 ORR 达 63%[25]。罗氏 / 基因泰克 — divarasib 2026 年 7 月 2 日，罗氏公布 Krascendo 1 三期研究的顶线结果：divarasib 在经治 KRAS G12C 突变 NSCLC 患者中，PFS 和 OS 双双显著优于 sotorasib 或 adagrasib[30][31]。研究纳入 338 例患者，是全球第一个、也是唯一一个 KRAS G12C 抑制剂之间的头对头三期试验，且 OS 优效在预设期中分析即达成[30][31]。FDA 已于 2022 年授予其突破性疗法认定、2026 年授予孤儿药资格[31]。这个结果的分量在于：它第一次用最高级别的证据证明，“卷”是有意义的——第二代确实比第一代好。礼来 — olomorasib（LY3537982） 二代高选择性 G12C 抑制剂，具备中枢活性。一线联合帕博利珠单抗的早期数据中，PD-L1 ≥50% 人群 ORR 达 90%[32]。2025 年 9 月获 FDA 突破性疗法认定（一线联合 K 药，PD-L1 ≥50%）[33]，三期 SUNRAY-01（晚期一线）和 SUNRAY-02（可切除/不可切除，围手术期）同步推进[33][34]。默沙东 — MK-1084，同样走一线联合 K 药的三期路线[35]。中国：全球最拥挤的一小块地这是最能体现”卷”字的部分。据 Insight 数据库统计，全球在研 KRAS G12C 管线超过 70 款，已有 6 款获批上市，其中4 款是国产[36]：药物企业获批时间氟泽雷塞（达伯特，IBI351/GFH925）信达生物 / 劲方医药2024 年 8 月 21 日（国内首个）[37]格索雷塞（安方宁，D-1553）正大天晴 / 益方生物2024 年 11 月 8 日[38]戈来雷塞（艾瑞凯，JAB-21822）艾力斯 / 加科思2025 年[39]索西美雷塞（JMKX001899）济民可信2026 年 2 月 28 日（全球第 6 款）[36]而这里有一个残酷的数字：根据国内企业公开材料，KRAS G12C 突变在中国非小细胞肺癌中仅占约 4%[39]，远低于美国肺腺癌约 13% 的比例[6]——这是东西方吸烟史与人群遗传背景差异造成的。也就是说：四款国产药挤在一个约 4% 的适应症人群里，其中三款已进入新版医保目录正面交锋[36]。这是”内卷”最精确的定义：技术上是巨大成功，商业上是过度供给。七、KRAS 的故事讲完了吗？远没有真正让所有人不肯下牌桌的原因，不是 G12C 肺癌。是胰腺癌。而 2026 年，这扇门被推开了。方向一：从”OFF 态”到”ON 态”——三元复合物策略sotorasib 和 adagrasib 都属于 OFF 态抑制剂：它们锁定的是 GDP 结合的非活性 KRAS。这套打法有两个硬性前提——必须有半胱氨酸、必须是 GDP 态。G12D、G12V 一个都不满足。Revolution Medicines 走了另一条路：三元复合物（tri-complex）抑制剂。他们让药物先与细胞内高丰度的伴侣蛋白亲环蛋白 A（cyclophilin A）结合，形成一个新的复合物界面，再把这个复合物楔进 GTP 结合态的活性 RAS 与其下游效应蛋白之间——本质上是一种”分子胶”策略[40]。这一下同时绕开了两个限制：不需要半胱氨酸，也不需要 GDP 态。方向二：pan-RAS —— 2026 年的最大新闻基于这个平台，Revolution Medicines 做出了 daraxonrasib（RMC-6236），一个 RAS(ON) 多选择性抑制剂，覆盖 KRAS/NRAS/HRAS 的 G12X、G13X、Q61X 乃至野生型[40]。2026 年 5 月 31 日，三期 RASolute 302 研究在 ASCO 全体大会（LBA5）报告，同步发表于《新英格兰医学杂志》[40]：研究纳入 500 例经治转移性胰腺导管腺癌患者，随机接受口服 daraxonrasib（n=248）或研究者选择的四种标准化疗方案之一（n=252）[40]。终点（RAS G12 突变人群）daraxonrasib化疗HR中位 OS13.2 个月6.6 个月0.40（p<0.0001）中位 PFS7.3 个月3.5 个月0.45（p<0.0001）ORR33.2%11.8%—≥3 级治疗相关不良事件43.6%57.5%—因不良反应停药1.2%11.2%—意向治疗人群（含 RAS 野生型患者）的结果几乎完全一致：OS 13.2 vs 6.7 个月，HR 0.40[40]。同时，疼痛和生活质量的恶化时间也显著延后（HR 分别为 0.51 和 0.60）[40]。这是胰腺癌历史上第一次，有三期临床试验把中位总生存推过 12 个月——而且用的是口服药，毒性还比化疗更低。Revolution Medicines 已获 FDA 突破性疗法认定，并被纳入 FDA 局长”国家优先审评券”试点计划[40]。这才是所有人卷 KRAS 的真正原因。 G12C 肺癌只是入场券，胰腺癌才是那张底牌。方向三：G12D ——”钻石亚型”G12D 是所有实体瘤中最常见的 KRAS 亚型，也是胰腺癌里的绝对主力。zoldonrasib（RMC-9805）：G12D 选择性 ON 态共价抑制剂。2026 年 1 月获 FDA 突破性疗法认定——这是史上第一个专门针对 RAS G12D 的药物获得该认定[41]。1 期数据中，G12D 实体瘤 ORR 约 30%[42]；2026 年 AACR 报告的 G12D NSCLC 队列显示 ORR 52%、12 个月 OS 率 73%[43]。双药联用（zoldonrasib + daraxonrasib）在 G12D 胰腺癌中的 1 期数据也已读出[44]。方向四：不抑制，直接降解蛋白降解剂（PROTAC / 分子胶） 的思路是：与其把开关按住，不如把开关整个拆掉。setidegrasib：招募 VHL E3 连接酶降解 KRAS G12D 蛋白本身，2026 年欧洲肺癌大会（ELCC）报告了 NSCLC 与胰腺癌的早期活性数据[41][43]。ASP3082（安斯泰来）：在胰腺癌小样本早期研究中报告 ORR 约 19%[42]。（从”找口袋”到”找 cryptic pocket”到”造一个由分子胶诱导的全新界面”再到”根本不需要抑制活性、只需要诱导邻近”——KRAS 一个靶点，把过去十五年药物化学的方法论演进全走了一遍。）方向五：上游与旁路联合既然耐药是多头蛇，就同时砍多个头：SHP2 抑制剂、SOS1 抑制剂：阻断上游反馈重激活[25]；FAK 抑制剂：KRAS 通路被抑制后，肿瘤细胞会代偿性激活 FAK→YAP 促生存通路；同时 FAK 在肿瘤微环境的成纤维细胞（CAF）中高表达，CAF 形成的致密屏障会阻碍药物渗透——双打 KRAS + FAK 有望同时解决耐药和渗透两个问题[36]。方向六：从化学回到免疫KRAS 突变肽段是理想的公共新抗原——它存在于每一个肿瘤细胞里，且是驱动突变、无法被丢弃。ELI-002 7P（Elicio）：一款靶向淋巴结的”现货型”多肽疫苗，覆盖 7 种最常见的 KRAS/NRAS 突变。二期 AMPLIFY-7P 研究中，90 例可评估患者里 89 例（99%）产生了 mKRAS 特异性 T 细胞应答，平均扩增倍数达基线的 145 倍[45]。其一期研究结果已发表于《Nature Medicine》[46]。主要终点无病生存（DFS）的分析预计在 2026 年上半年读出[47]。个性化 mRNA 新抗原疫苗、KRAS G12D 特异性 TCR-T 也都在推进中。还没解决的问题诚实地讲，以下几个问题目前都没有答案：pan-RAS 抑制野生型 RAS 的长期安全窗到底有多宽？ RASolute 302 的中位随访只有 8.5 个月[40]，而正常组织同样需要 RAS 信号。耐药一定会来。ON 态抑制剂、降解剂的耐药谱系目前还是空白。可及性。Krazati 上市时的批发采购成本约为每年 23.7 万美元[48]。当二代、三代药陆续上市，谁来付钱是一个和科学同样难的问题。八、总结：KRAS 教给我们的三件事第一，”不可成药”往往描述的不是蛋白，而是当时的筛选方法。KRAS 的表面并没有在 2013 年发生任何变化。变化的是：有人用二硫键系链这样一种能捕捉极弱结合的方法去问它，于是那个隐蔽口袋才现了形。所谓”没有口袋”，很多时候只是”用现有探针看不见口袋”。这对今天做虚拟筛选、做构象采样、做生成式分子设计的人来说，是一个非常直接的提醒：你的模型如果只在晶体结构的单一构象上打分，你会永远错过 switch-II pocket 这一类的机会。第二，突变特异性化学可以把”没有治疗窗”变成”天然治疗窗”。G12C 之所以能第一个被攻克，不是因为它最重要，而是因为它凭空提供了一个只有癌细胞才有的化学把手。这个思路的普适性极强——今天所有的共价药物设计、所有的”变构 + 突变选择性”策略，都可以追溯到这里。第三，靶点验证具有巨大的正外部性，而这恰恰是”内卷”的经济学根源。Amgen 承担了全部的生物学风险，收获却相当有限——Lumakras 五年也没做到年销 4 亿美元。而后来者接过一个已验证的靶点，用工程学优势不断改进：罗氏的 divarasib 在头对头三期里赢了第一代；礼来的 olomorasib 直接冲一线联合免疫；Revolution Medicines 干脆换了整套化学范式，在胰腺癌里把中位生存翻了一倍。从产业角度看，这是资源的重复投入——四款国产药挤在 4% 的人群里，这是浪费。但从病人角度看，这恰恰是获益的方式。 因为在肿瘤药领域，”第二个”和”第三个”往往才是真正好用的那个。KRAS 的故事讲完了吗？远没有。第一个 KRAS 药解决的是一个约占肺腺癌 13% 的亚群。而真正的目标——那个 90% 都由 RAS 驱动、五年生存率只有 3% 的胰腺癌——直到 2026 年才第一次被撬开一条缝。从 1982 年确认 RAS 是人类第一个癌基因，到 2026 年 ASCO 全体大会上那条把胰腺癌中位生存翻倍的曲线，中间隔了 44 年。这大概就是靶向药物研发最真实的时间尺度。参考来源Simanshu DK, Nissley DV, McCormick F. 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