Eneboparatide

Plus, news about Amicus Therapeutics, Fosun Pharma, Duality Biotherapeutics, BioNTech and C4 Therapeutics. 👁️ Abeona drops eye gene therapies, pivots to solid tumor T cell therapy: The biotech, which is known for marketing the rare skin disease gene therapy Zevaskyn, said it’s shifting development efforts to ABO-701, which is a PSMA-targeted T cell therapy for prostate cancer. At the same time, Abeona said it was dropping its line of AAV gene therapies for eye diseases. The platform underlying the prostate cancer therapy is meant to “overcome the limitations of CAR and TCR approaches,” according to Abeona, and was developed by University of Southern California physician-scientist Preet Chaudhary. — Lei Lei Wu 🥛 AstraZeneca’s rare disease drug passes Phase 3 test: Just over 31% of patients with hypoparathyroidism treated with eneboparatide achieved full normalization of blood calcium levels and independence from supplementation at 24 weeks, compared with 5.9% of placebo patients. The disease causes low calcium and high phosphorus levels in the blood, leading to a host of symptoms, including muscle aches and memory problems. The study also met all key secondary endpoints. The long-term extension period is ongoing. — Ayisha Sharma 👋 Amicus Therapeutics to lay off 11% of staff following buyout: A WARN notice with the New Jersey state government said that the company would lay off 58 employees between August and October of this year. As of the end of 2025, Amicus had 511 full-time employees, the biotech said in an SEC filing. Last December, BioMarin announced it would acquire Amicus for $4.8 billion. The transaction closed at the end of April. — Max Gelman 🧠 Fosun Pharma does another Alzheimer’s deal: The Shanghai company could take an Alzheimer’s drug that goes after the same mechanism as Viagra into the US and other markets. The drugmaker is teaming up with Korean biotech AriBio on a candidate, called AR1001, that will have Phase 3 data this year. Fosun could pay a $60 million option fee and up to $180 million in further upfront and regulatory milestones. AriBio has done previous deals on the drug for other regions . Fosun, which has global expansion ambitions , did a deal in December for a different Alzheimer’s drug that had previously been approved in China. — Kyle LaHucik 🤝 Update on Duality Biotherapeutics’ ADC pact with BioNTech: The Chinese biotech chose to split costs and profit/loss sharing in the US with BioNTech on their partnered B7-H3 antibody-drug conjugate. The company elected to opt in because its board believes the candidate, known as BNT324/DB-1311 , has “substantial commercial potential in the United States,” according to a Hong Kong Stock Exchange filing . The asset is part of a broader, up-to $1.5 billion deal outlined in 2023. — Kyle LaHucik ✂️ C4 Therapeutics shelves targeted lung cancer agent: The protein degradation biotech said it won’t move forward with an EGFR L858R degrader called CFT8919 outside of Greater China, where it has a partnership with Betta Pharmaceuticals. The company said that it made its decision “based on the evolving treatment landscape for EGFR mutated non-small-cell lung cancer, capital priorities, and available clinical data to date.” The agent is one of two clinical assets in C4T’s pipeline, following the company’s lead multiple myeloma asset cemsidomide. — Lei Lei Wu

被“看不见的抗体”改写的命运 2026年5月12日，在欧洲内分泌学大会（European Congress of Endocrinology）上，阿斯利康公布了罕见病候选药物eneboparatide（AZP-3601）的III期CALYPSO研究数据。 这原本应是一场胜利的展示：研究达到主要终点，具备统计学意义，且该药此前已获得FDA快速通道资格。然而，当完整数据呈现出来后，市场和临床界的反应并不轻松——接受eneboparatide治疗的患者中，第24周达到复合主要终点的比例仅为31.1%。 这个数字相较安慰剂组的5.9%当然具有优势。但若与已上市竞品Ascendis Pharma的Yorvipath（palopegteriparatide）相比，差距就显得格外刺眼：后者在关键研究中的应答率曾达到79%，即便按FDA标签口径计算也有68.9%。 更关键的是，阿斯利康在新闻稿中给出了一个无法回避的解释：在绝大多数参与试验的患者中观察到了免疫原性，并且这削弱了部分患者的治疗效果。 这意味着，一个曾被寄予“同类最佳”（best-in-class）厚望的分子，一个让阿斯利康以8亿美元首付款、最高2.5亿美元里程碑款收入囊中的核心资产，最终在III期临床中被一个生物药开发中最古老、也最难彻底消除的问题拖住了脚步——抗药抗体（Anti-Drug Antibodies, ADA）。 这究竟是怎么发生的？在CADD（计算机辅助药物设计）、AIDD（人工智能驱动药物发现）和免疫信息学不断成熟的今天，为什么一个跨国药企的重点III期项目，仍会在免疫原性上遭遇重创？ 要回答这个问题，不能只停留在新闻稿层面。我们需要回到eneboparatide的分子设计、临床开发路径、早期风险识别，以及大型药企并购尽调的决策逻辑中去。 一、eneboparatide的“基因”：嵌合分子的先天风险 理解eneboparatide的免疫原性风险，首先要理解它到底是什么。 eneboparatide并不是天然存在的蛋白，也不同于teriparatide（特立帕肽，Forteo）那样的简单人源PTH截短肽。公开资料显示，它是一个36个氨基酸的合成PTH/PTHrP嵌合肽： 第1—14位氨基酸来自人源甲状旁腺激素（PTH）； 第15—36位氨基酸来自甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP）； 研究者还通过序列优化，使其更倾向于结合PTH1受体的R0构象，从而延长受体信号持续时间。 这一设计源自Harvard Medical School与麻省总医院Thomas Gardella实验室关于长效PTH类似物（LA-PTH）的研究。其药理学逻辑非常清晰：传统PTH类似物更偏向激活PTH1R的RG构象，而eneboparatide通过偏好R0构象，可以在血浆半衰期较短的情况下，仍然维持更持久的cAMP信号。这一机制理论上有助于实现稳定控钙、减少尿钙升高，并维持骨代谢平衡。 从受体药理学角度看，这是一个非常精巧的设计。 但从免疫学角度看，它也引入了额外风险。 eneboparatide并不是人体内天然存在的完整序列。PTH与PTHrP之间的拼接区域、用于增强受体结合的氨基酸替换，以及任何潜在的非常规残基或构象变化，都可能让免疫系统识别出“非自身”信号。换言之，这个分子在获得药理学优势的同时，也天然背负了更高的免疫原性先验风险。 对比竞品，这一点尤其明显。 Teriparatide是人源PTH(1-34)，序列与人体内源激素高度一致，因此长期临床使用中的抗药抗体发生率较低，且通常不影响疗效。Yorvipath则是PTH(1-34)的前药，通过TransCon连接子将活性肽段暂时偶联到载体上，在释放后仍以天然PTH(1-34)发挥作用。 相比之下，eneboparatide是三者中最明显偏离天然人源序列的分子。也正因为如此，它从设计源头上就不应被简单归入“PTH类似物通常低免疫原性”的安全叙事之中。 二、免疫原性并非突然出现，而是被早期开发窗口遮蔽了 阿斯利康和Amolyt Pharma当然不可能完全没有做免疫原性评估。真正的问题在于：传统临床前与早期临床体系，往往无法充分预测慢性给药场景下的人体免疫反应。 1. 动物模型给出的安全感有限 eneboparatide在临床前阶段曾在大鼠、犬和非人灵长类动物中进行研究，并显示出可接受的安全性。但动物模型在预测人类免疫原性方面存在天然局限。 免疫原性的核心在于抗原加工、HLA II类分子提呈、T细胞识别与B细胞应答。这一整套机制高度依赖人类HLA背景。即便是非人灵长类，其MHC分子与人类HLA也不能简单等同。因此，动物实验中没有观察到明显免疫问题，并不意味着人体长期给药也安全。 这也是监管机构长期提醒的盲点：动物模型可以帮助评估药理、毒理与部分安全性问题，但不能可靠预测人类ADA风险。 2. 早期临床周期太短，难以暴露长期ADA影响 eneboparatide早期临床数据曾非常亮眼。Phase 2a研究显示，大多数患者能够脱离传统活性维生素D和高剂量钙剂治疗，血钙维持在目标范围内。这些结果为后续开发和并购交易提供了强烈信心。 但ADA的形成通常需要时间。对于慢性给药药物，几周到数月后才出现结合抗体或中和抗体并不罕见。小样本、短周期、开放标签的早期研究，天然容易低估免疫原性对疗效的长期侵蚀。 因此，III期CALYPSO研究中免疫原性“爆发”，未必意味着风险突然产生。更可能的解释是：只有在更大样本、更长疗程、更接近真实用药场景的研究中，ADA阳性率及其中和效应才真正显现出来。 三、CADD/AIDD为什么没有挡住这次风险？ 这是eneboparatide案例最值得行业反思的部分。 过去十年，免疫原性的计算预测工具已经有了长足发展。例如EpiMatrix、JanusMatrix、NetMHCIIpan、IEDB相关工具以及各类HLA II类结合预测模型，都可以用于扫描潜在T细胞表位。理论上，将eneboparatide这样的短肽序列输入模型后，研究团队应当能够识别出部分高风险区域，尤其是PTH/PTHrP拼接处和关键修饰位点。 但工具可用，并不等于风险会被真正纳入决策。 1. 免疫原性预测结果可能被“药理优势”稀释 在分子优化阶段，如果一个候选肽已经展现出理想的受体选择性、信号持续性和药效窗口，团队往往不愿轻易改变序列。因为任何一个降低免疫风险的突变，都可能削弱已经来之不易的受体药理优势。 于是，免疫原性预测分数很容易从“决策红线”变成“参考信息”。这在追求first-in-class或best-in-class机制的项目中尤其常见。 2. 非天然或修饰肽段仍是计算模型的薄弱区 主流HLA结合预测模型主要基于天然氨基酸肽段训练。对于含有D-氨基酸、Aib、脂化、PEG化、订书肽结构或其他非常规化学修饰的序列，模型往往只能近似处理，甚至完全无法准确建模。 这意味着，越是创新的肽类分子，越可能落在模型训练分布之外。CADD/AIDD可以帮助发现风险，却不能替代实验验证，更不能成为“已经规避风险”的证明。 3. 体外T细胞验证在多肽领域仍未成为绝对标配 更稳健的免疫原性评估流程应当包括： in silico T细胞表位预测 → MAPPs assay（HLA II类肽段提呈质谱分析）→ PBMC来源T细胞激活实验 → 临床前ADA监测 → 临床ADA与中和抗体系统评估。 这套流程在抗体药物开发中已经相对成熟，但在多肽药物开发中，并非每家公司都会把它放在IND前的核心位置。尤其是资源有限的biotech，往往会优先推进药效、药代和临床速度，而把免疫原性实验放在相对靠后的位置。 从公开信息看，Amolyt Pharma是否曾对eneboparatide进行完整的去免疫化（deimmunization）流程，并没有被充分强调。CALYPSO结果至少说明：如果相关评估做过，它也没有有效阻止临床层面的免疫原性问题。 4. “同靶点、同类肽”的认知惯性误导了风险判断 teriparatide多年临床使用中免疫原性较低，容易让行业形成一种直觉：PTH类药物整体免疫风险不高。 但这个判断成立的前提是——分子本身接近天然人源序列。 eneboparatide并不满足这一前提。它是嵌合、优化、具有特定受体构象偏好的工程化肽。将teriparatide的低免疫原性经验直接迁移到eneboparatide身上，是一种典型的参照系误用。 四、阿斯利康8亿美元尽调为何没能提前定价风险？ 2024年3月，阿斯利康通过罕见病业务Alexion宣布收购Amolyt Pharma。交易总额包括8亿美元首付款和最高2.5亿美元里程碑款，核心资产正是eneboparatide。 如此规模的并购，阿斯利康不可能没有进行尽职调查。问题在于，尽调能否识别风险，与风险能否被充分定价，是两回事。 截至交易发生时，eneboparatide的早期临床数据确实具有吸引力。Phase 2a研究中，大多数患者能够脱离标准治疗，这种疗效信号足以支撑强烈的商业预期。同时，Yorvipath已在前方建立竞争压力，阿斯利康需要快速补齐甲状旁腺功能减退症赛道的战略拼图。 在这种背景下，免疫原性风险很可能被三重因素压低了权重： 第一，早期临床样本量有限，观察周期不足，ADA数据并不具备决定性； 第二，竞品压力和罕见病资产稀缺性推高了交易紧迫感； 第三，一旦“罕见病增长引擎”和“2030年营收目标”的战略叙事形成，技术风险在决策桌上的声音就可能被弱化。 这不是阿斯利康独有的问题，而是biologic和peptide并购中的常见盲区：当一个资产的药效故事足够漂亮时，免疫原性、CMC复杂度和长期真实世界表现，往往会被乐观预期覆盖。 五、与Yorvipath的差距：临床设计差异能解释多少？ 面对31.1%与79%的应答率差距，阿斯利康强调，两项研究在患者入组标准、病程要求、钙相关纳入排除标准和样本量方面并不完全一致。这个解释并非没有道理。 CALYPSO纳入患者数量更大，且要求患者患病时间更长。病程更长、基线状态更复杂的患者，确实可能更难达到完全脱离传统治疗并维持指标稳定的复合终点。 但临床设计差异很难完全解释如此大的差距。 更合理的判断是：研究设计差异解释了部分应答率下滑，而免疫原性解释了更核心的疗效折损。尤其是阿斯利康自己已经承认，在绝大多数患者中观察到免疫原性，并且削弱了部分患者疗效。这使得ADA不再只是一个安全性观察指标，而是直接影响商业竞争力和临床定位的关键变量。 值得注意的是，eneboparatide并非机制失败。CALYPSO中仍有相当一部分患者获益，尿钙、骨代谢等次要指标也显示出药理活性。这恰恰说明：当药物没有被中和抗体显著干扰时，它的作用机制是成立的。 问题不在于PTH1R R0构象药理学是否有效，而在于这个分子能否在慢性给药条件下持续、稳定、可预测地发挥作用。 六、这是一堂价值10亿美元的多肽药物开发课 eneboparatide未必会失败。它仍可能获得监管推进，仍可能服务部分对现有疗法不耐受或不适合的患者，也仍可能在特定亚群中展现价值。 但它已经很难再支撑最初“同类最佳”的商业叙事。 更值得强调的是，免疫原性在不同药物类型中的“行业能见度”并不相同。抗体药物由于早年经历过鼠源抗体、嵌合抗体和人源化抗体带来的ADA问题，已经形成了较成熟的监管框架、检测体系和开发惯性。几乎所有抗体项目都会在早期就考虑人源化、去免疫化、聚集体控制、ADA检测和中和抗体评估。 但多肽药物长期处在另一种叙事之中：分子量小、序列短、许多又源自内源激素，因此常被默认比抗体“更简单”“更不容易免疫原化”。这种经验在天然或接近天然序列的多肽上或许成立，却不应被外推到嵌合肽、修饰肽、长效化肽和高度工程化肽。eneboparatide的案例提醒行业：多肽不是“小号蛋白”，更不是天然免疫安全的同义词。只要它引入非自身序列、非常规修饰或新的构象暴露，就同样可能触发T细胞表位识别和ADA应答。 对整个多肽和生物药开发行业而言，这个案例至少留下七点启示。 1. 免疫原性必须前移到分子设计阶段 对于慢性给药的多肽药物，免疫原性不应只是临床阶段的监测指标，而应成为候选分子筛选的核心维度。T细胞表位扫描、HLA覆盖度评估和免疫风险分层，应与受体活性、药代特征和CMC可行性一起进入Go/No-Go决策矩阵。 2. in silico预测不能替代实验验证 CADD/AIDD可以提升早期风险识别效率，但不能覆盖所有非常规化学空间。对于嵌合肽、修饰肽、长效化肽和新型递送系统，模型预测必须与MAPPs、PBMC T细胞实验和中和抗体功能评估结合使用。 3. 多肽药物也需要“去免疫化”思维 抗体药物开发早已将人源化和去免疫化视为标准流程。多肽药物如果引入嵌合序列、非天然残基或显著偏离天然构象的设计，也应采用类似思路：识别高风险T细胞表位，进行定点改造，并验证药效是否保留。 4. Phase 2a不能只看短期疗效 对于需要长期给药的慢病或罕见病药物，Phase 2a应尽量纳入更长观察窗口，并建立足够灵敏的ADA检测体系，区分结合抗体与中和抗体。否则，短期疗效越漂亮，越可能掩盖长期免疫风险。 5. BD/M&A需要独立的免疫原性专项尽调 对于peptide和biologic资产，免疫原性专项尽调应与临床、CMC和商业评估并列。尽调团队不仅要看公司披露的数据，还要追问：是否做过HLA II表位预测？是否完成MAPPs或PBMC实验？ADA assay灵敏度如何？是否观察到疗效随时间衰减？是否有HLA相关风险分层？ 6. 受体药理创新不能掩盖免疫学基本问题 R0构象选择性是eneboparatide最重要的科学亮点之一。但越是偏离天然配体的工程化设计，越需要免疫学家、结构生物学家、药物化学家和临床团队共同评估风险。药理学上的“更优”，不自动等于临床上的“更稳”。 7. AI设计蛋白和多肽必须把免疫原性作为基础约束 这个问题在AI设计蛋白和AI设计多肽时代会变得更加重要。 过去，药物分子通常是在天然蛋白、内源激素或已知配体的基础上逐步改造。即便存在免疫原性风险，研究者至少还有一个天然参照系。但AI生成的全新蛋白、多肽、结合蛋白、酶、分子胶样肽段或新型递送载体，可能在序列、结构和表面电荷分布上同时偏离人类蛋白质空间。它们也许在计算模型里具备更高亲和力、更好稳定性或更优药代特征，却未必能被人体免疫系统视为“可耐受”。 因此，未来AI设计药物走向临床，不能只把免疫原性作为最后的安全性检测项目，而必须把它前置为模型设计约束。更理想的开发范式应当是： AI生成候选序列 → 结构预测与功能筛选 → HLA I/II表位扫描 → 与人类蛋白组的相似性和耐受性评估 → MAPPs实验验证抗原提呈 → PBMC/T细胞激活实验 → 体内ADA与中和抗体监测 → 临床长期免疫原性随访。 换句话说，AI不应只负责“生成更强的分子”，还应帮助生成“更不容易被免疫系统攻击的分子”。这要求未来的AI药物设计模型不仅学习亲和力、稳定性、可开发性和成药性，也要学习HLA结合、T细胞表位、B细胞表位、蛋白聚集倾向、序列人源相似度、翻译后修饰风险以及不同人群HLA多态性带来的差异。 对于AI设计蛋白和多肽，行业需要建立一套新的免疫原性闸门： 第一，在生成阶段就加入负向约束，降低潜在HLA II类强结合表位密度； 第二，在筛选阶段引入人群HLA覆盖度评估，避免候选分子只在少数HLA背景下低风险； 第三，在优化阶段进行deimmunization再设计，在不牺牲功能的前提下破坏高风险T细胞表位； 第四，在IND前强制进行体外抗原提呈和T细胞激活验证，而不是仅依赖in silico评分； 第五，在临床方案中设置足够长的ADA观察窗口，并将免疫原性与PK、PD、疗效衰减和安全性事件进行联动分析。 AI设计药物的最大诱惑，是它能够快速探索传统药物化学难以抵达的新序列空间。但从免疫学角度看，新序列空间也意味着新的“非自身”空间。一个分子越新颖，越不能默认它更安全；相反，越应该追问它是否会被HLA提呈、是否会激活T细胞、是否会诱导中和抗体。 eneboparatide并不是AI设计分子，但它为AI时代提前提供了警示：当分子设计越来越远离天然序列，免疫原性就不能再被放在开发后端兜底，而必须成为AI生成模型、候选分子筛选和临床开发策略共同面对的核心约束。 七、eneboparatide还有哪些挽救路径？ 阿斯利康并未放弃eneboparatide。理论上，后续仍有几条路径可选。 第一，基于已识别的免疫原性热点进行分子再设计。这是最彻底的解决方案，但也意味着临床开发大幅回退，时间和成本都很高。 第二，探索剂量和给药方案优化。例如通过剂量调整、缓慢爬坡或个体化给药降低免疫反应影响。但这类策略能否真正克服中和抗体，仍需临床验证。 第三，筛选低风险或高获益患者亚群。例如结合HLA分型、ADA动态监测和早期疗效判断，寻找最可能长期获益的人群。 第四，接受更现实的市场定位。与Yorvipath正面争夺一线“同类最佳”地位已经困难，但eneboparatide仍可能在特定人群、二线治疗或竞品不耐受患者中找到位置。 从商业角度看，第四条或许最现实。eneboparatide的机制价值仍在，但免疫原性已经改变了它的天花板。 结语：当“药理最优”撞上“免疫现实” eneboparatide的故事，不只是阿斯利康一次并购押注的得失，也不只是一个罕见病候选药物的临床波折。它更像是一面镜子，照出了生物医药行业在创新冲动与免疫现实之间的张力。 药物开发从来不是单一维度的优化游戏。受体选择性、信号持续时间、半衰期、骨保护、肾脏安全性，每一项指标都重要。但当研究者为了优化这些指标而引入嵌合序列、工程化突变或非常规修饰时，免疫系统也会同步审视每一处“非自身”的痕迹。 CADD和AIDD不是免疫原性的免死金牌。计算工具可以提示风险，却不能代替生物学验证；模型可以扫描表位，却不能保证临床长期耐受。尤其在修饰肽、嵌合蛋白和新化学实体中，技术乐观主义本身就可能成为风险来源。 eneboparatide最值得行业记住的地方，或许并不是31.1%的应答率，而是那个本该更早被反复追问的问题： 这个分子里，究竟有多少会被人体免疫系统识别的T细胞表位？ 在一次10亿美元级别的资产交易中，这个问题并不只是科学细节。它可能就是商业成败的分水岭。