Dalian Fishery Medicine Co., Ltd.

近日，昆明邦宇以3类仿制提交上市的维生素D口服溶液报产失败，再次引发热议，维生素D的化学性质极不稳定，因此对原辅料的要求非常高，此品种目前无企业获批，这一高难度制剂注定命途多舛。 针对维生素D品类过评的艰难，本号有过分析：维生素D，有救了！ 其实不止维生素D难过评，其余维生素品种过评也相当困难，尤其是口服维生素，据摩熵医药数据库显示，此类品种现行有效批文共计3539张，过评/视同过评的文号仅74张，过评率仅2%。 图源：摩熵医药 截至目前，仅有9款口服维生素有企业顺利过评，骨化三醇软胶囊和口服溶液；阿法骨化醇片、软胶囊和滴剂；艾地骨化醇软胶囊；维生素B1、B2、B6片。 严格来说仅三款，几款骨化醇属于维生素D的活性代谢产物。 口服维生素并不是小的品类，依据数据库显示，医院端+药店端+网上药店三个渠道，年销售额合计超200亿。 如此大的市场，如此艰难的过评路，属实少见。 先详细说一下已有过评企业的那9款口服维生素。 首先是几款维生素D的活性代谢产物，这类活性代谢产物相较于维生素D更稳定，且参比确定，因此过评企业较多。 骨化三醇软胶囊和口服溶液是近期热门品种，这两个品种都具备明确的参比。 骨化三醇软胶囊原研罗氏，早早在国内上市，商品名“罗盖全”，早在2017年就被列为了参比，口服溶液则是罗氏在美国上市的品种作了参比。 截至目前骨化三醇软胶囊过评17家，口服溶液过评3家，软胶囊已被纳入第8批集采。 艾地骨化醇软胶囊，日本中外制药株式会社研发，在国内有上市，商品名“艾地罗”，参比有国内外原研上市的两种，截至目前共计过评13家，已被纳入第十批集采。 图源：摩熵医药 阿法骨化醇片、软胶囊、滴剂三种剂型，这3种剂型分别对应了3家原研，特点是3款原研均在国内已上市，且被列为了参比制剂。 图源：摩熵医药 阿法骨化醇片剂过评3家，软胶囊过评6家，滴剂过评1家，软胶囊和片已被纳入第5批集采。 其次是两款无参比过评，维生素B1片和维生素B2片。 维生素B1片，华中药业股份有限公司独家过评，当时走的无参比制剂路径通过一致性评价。 维生素B2片，共5家企业过评，分别是广东恒健、上海新黄河、华中药业、湖北广济和宜昌人福，同样是少见的以无参比制剂路径通过一致性评价的品种。 当时通过无参比过评的品种，就集中在这类维生素及钙片上，然而目前无参比路径已无法走通，维生素B1和B2片，现存文号都有几百个，除几家幸运儿外都没办法过评。 关于无参比制剂，本号有过分析，详见：无参比制剂，还有路可走么？ 最后是维生素B6片，现行有效批文超300个，参比2017年已确立，是富士药业在日本上市的品种，至今过评9家企业，目前此品种已被纳入第3批集采。 ↓ 扫码加入药通社交流群 ↓ 口服维生素想要过评，第一道难关就是无确认的参比制剂，人体短时间内缺乏维生素不会引发疾病，欧美习惯于将口服维生素归于食品或保健品，而非药品，这也导致被国际公认的药品级口服维生素数量稀少。 第二道难关则是少数口服维生素顺利确定参比制剂后，仿制难度较高的问题。 比如开篇所说的维生素D口服溶液。 维生素D口服溶液参比制剂持证商是法国的Laboratoires Crinex，2022年12月28日被纳入第六十二批参比正式目录。 共3家企业对此高难度品种发起了挑战，广州圣朗和昆明邦宇均选择未临床直接失败，先后失败，只剩下厦门紫旭医药获得了临床批件，尚在努力中，目前已完成了1期临床。 图源：摩熵医药 复合维生素片，拜耳2001年就在国内上市，商品名爱乐维，2021年被列为参比制剂，但至今无企业仿制，连尝试的企业都没有。 再比如如年销售额超30亿的大品种维生素D2软胶囊，也是个参比确立的品种。 参比持证商US PHARMACEUTICAL ，2017年第八批确立，共两家企业对此品种发起过一致性评价挑战。 大连水产药业1996年就在国内获批上市，在国内销售了近三十年，2020年6月19日以补充申请提交了一致性评价申请，在2020年10月历经了现场核查，然结束现场核查后等待了四年，最终还是在2024年8月被下了通知件，可见这个产品过评难度。 南京海鲸情况相似，上市二十多年，相似的时间提交了一致性评价，等待了四年多，相似的时间被下发通知件。 截至目前，口服维生素品类，参比制剂已确立，但无企业过评的品种共7款，等待仿制企业挑战。 图源：摩熵医药 ↓⭐关注药通社，洞见行业趋势↓ 投稿/企业合作/内容沟通： 药通社总编—华籍美人（Ww_150525） *添加请注明备注及来意

近期，“停摆”了整整十年的维生素D制剂终于有了新消息！ 8月19日，南京九霄药业提交了一条阿仑膦酸钠维D3片（Ⅱ）的仿制上市申请，注册分类4类。 十天前的8月8日，厦门紫旭医药科技有限公司的3类仿制品种——维生素D口服溶液，获得临床默示许可。 维生素D都很熟悉，可通过皮肤合成，也可从饮食中获取，其中动物食物来源的为VD3，植物食物来源的为VD2，上市的产品也分：VD3、VD2和VD制剂。 自2016年药品注册分类改革以来，国内再无新获批的含维生素D制剂上市；改革前的老品种也无一通过一致性评价。 换句话说，2016年至今，维生素D制剂领域几乎没有任何进展。 VD3可与多种成分组合制作成片剂、咀嚼片、颗粒等，在全平台有超100亿市场，其中碳酸钙+VD3组合成分就有90亿年销售额，可见市场之大。 碳酸钙+VD3如此大的市场，却长期被赫力昂、朗迪、安士三家企业瓜分，多年来格局非常稳定，没给后来者一点机会，新文号批不出来，老文号过不了评。 一致性评价兴起的时候，这些企业其实去尝试去做一致性评价，但都失败了。主要原因是碳酸钙+VD3组合所有剂型全部无参比，即使后来有被列入了无法推荐参比目录，问题也没有得到解决。 碳酸钙D3片、咀嚼片等产品，赫力昂、安士制药、盖天力等企业都曾提交过一致性评价，但结果不是被驳回，就是拖了五六年无果。 图源：摩熵医药数据库 在几轮碰壁之后，现如今碳酸钙+VD3成分的制剂，成了一个被CRO频频提及的“蓝海但不能做的品类”。市场广阔、潜力无限、不受政策影响，但研发门槛高、失败风险大，又让人望而却步。 但国内从不缺少敢于挑战的企业。 如开头所说，南京九霄药业已提交阿仑膦酸钠维D3片（Ⅱ）的上市申请。作为CRO公司南京逐陆的子公司，实为南京逐陆对该品类的直接挑战。而南京逐陆不仅推进阿仑膦酸+VD3组合，还在持续研发市场更大的碳酸钙+VD3成分。 阿仑膦酸钠维D3片参比制剂早在2017年即已确立，且为原研在国内上市品种。在本土企业纷纷围剿原研的背景下，该品种却被搁置八年无人敢碰，其挑战难度可见一斑。 该品种完成了一次BE试验后提交上市，目前正在审评中，若阿仑膦酸钠+VD3能成功获批上市，那必然给另外的组合制剂带去希望。 VD3成分难，VD2成分一样同病相怜。 VD2成分制剂市场没有那么大，全平台30亿左右，当年大连水产和南京海鲸的维生素D2软胶囊，一齐在2020年开始进行一致性评价申报，一齐历经近五年审评，最终统统失败的案例，备受关注。 维生素D2软胶囊，过不了评不是因为无参比，维生素D2软胶囊参比2017年就已确定，参比持证商赛诺菲，美国上市的原研品种。 大连水产药业的维生素D2软胶囊，1996年就在国内获批上市，在国内销售了近三十年，2020年6月19日以补充申请提交了一致性评价申请，在2020年10月甚至历经了现场核查，这就不太常见。然而结束现场核查后等待了四年，最终还是在2024年8月被下了通知件，可见这个产品过评难度。 南京海鲸情况相似，上市二十多年，相似的时间提交了一致性评价，等待了四年多，相似的时间被下发通知件。 目前维生素D2制剂只剩下一个瑞阳制药有限公司的维D2磷葡钙片在走审评流程（受理号：CYHS1700429），2018年提交，2020年进入发补阶段，但是目前是暂停状态，未来堪忧。 除此之外，毫无进度。 VD3、VD2均希望渺茫，单纯的VD成分同样很难。 VD是脂溶性维生素，不与钙等组合只能制成液体剂型。仅维生素AD滴剂和维生素D滴剂，两种品类全平台相加超60亿市场。 然而这两个品类更是决绝，根本没有企业尝试过进行一致性评价。 这两个品类的市场也格外稳定，由山东达因、国控星鲨、青岛双鲸、上海东海这些专业做VD液体制剂的企业占据，前三家加起来就已经超过50亿的市场，占到总市场的87%以上。 图：维生素AD滴剂+维生素D滴剂全平台销售额排行；数据源：摩熵医药 但随着时间推移，总有企业会想做出改变，比如开头所说，厦门紫旭申报临床的维生素D口服溶液。 维生素D口服溶液参比制剂持证商是法国的Laboratoires Crinex，2022年12月28日被纳入第六十二批参比正式目录。 维生素D口服溶液目前有三条记录，广州朗圣未被批准，经查无临床试验记录，昆明邦宇制药今年5月提交上市申请，同样没有临床试验记录，这两家企业认为参比是个真溶液，可豁免临床。厦门紫旭医药则相反，认为该品没有豁免临床的可能，直接申请了临床试验。 厦门紫旭医药的魄力值得敬佩，该品种豁免临床的可能性极小，广州朗圣已被驳回，昆明邦宇制药的受理号CYHS2501755，2025年5月15日被CDE受理后，三个月未进入新报任务，毫无进度。 维生素D制剂相加全平台有近200亿市场，且一半都是院外市场，不受集采限制，政策影响小，可竞争空间大，况且目前有研发新进度的只有那么两条，怎能不引起关注呢？ 未来维生素D制剂会如何？这两家企业能否顺利获批上市？一切都需要时间来告诉我们答案！ 参考： 螺丝钉Pharma-3类仿制药口服溶液想豁免III期临床试验是否可行？ 南京逐陆-维生素D3的前世今生：从稳定性难题到技术突破  喜欢我们文章的朋友点个“在看”和“赞”吧，不然微信推送规则改变，有可能每天都会错过我们哦~ 免责声明 “汇聚南药”公众号所转载文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请在留言栏及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。 信息来源：药通社 往期推荐 本平台不对转载文章的观点负责，文章所包含内容的准确性、可靠性或完整性提供任何明示暗示的保证。

转自：辽宁药监局  编辑：wangxinglai2004近日，辽宁药监局发布了药品检查通知，辽宁康博士制药有限公司、大连美创药业有限公司和大连水产药业有限公司接受了检查。 01 辽宁康博士制药有限公司企业类型：药品上市许可持有人检查时间：2025年7月2日-2025年7月4日、2025年7月24日检查方式：常规检查、有因检查检查内容：执行GMP情况、监督抽检检查依据：《药品管理法》、《药品生产监督管理办法》等法律、法规、规章或相关标准、规范、指导原则等规范性文件。存在问题：在文件管理方面存在中药前处理工艺流程图所描绘的粉碎方式文字表述不严谨，易产生歧义的问题；在生产管理方面存在中药前处理及提取车间待用的直线往复式切药机未及时清洁的问题。 02 大连美创药业有限公司企业类型：药品生产企业、药品上市许可持有人检查时间：2025年4月8日-2025年4月9日,2025年4月11日检查方式：常规检查检查内容：执行GMP情况检查依据：《药品管理法》、《药品生产监督管理办法》等法律、法规、规章或相关标准、规范、指导原则等规范性文件。存在问题：企业在文件管理、人员培训、设备管理、质量保证和确认与验证方面存在不足。 03 大连水产药业有限公司企业类型：药品生产企业、药品上市许可持有人检查时间：2025年5月20日、2025年6月5日检查方式：常规检查检查内容：执行GMP情况检查依据：《药品管理法》、《药品生产监督管理办法》等法律、法规、规章或相关标准、规范、指导原则等规范性文件。存在问题：企业在文件管理、确认与验证方面存在不足。