ACC2

转载自：医学界内分泌频道 胰高血糖素（glucagon，GCG）作为一种经典的“分解代谢”激素，其发现至今已有100年的历史。GCG协同胰高糖素样肽-1（GLP-1）开发的双靶点、多靶点激动剂现已成为针对糖尿病、肥胖等代谢疾病治疗的重要方向。GCG受体激动在GLP-1受体激动抑制食欲的基础上，促进脂肪代谢、增加能量消耗，达到减重、降糖的双重获益。同时，GCG受体主要在肝脏表达，激活GCG受体能够抑制肝脏脂肪合成、促进脂肪酸β氧化从而燃烧肝脏脂肪，带来肝脏保护的多重受益。 DREAMS-2主要研究者，北京医院国家老年医学中心郭立新教授： 余学锋教授： 肝脏是机体脂质代谢的核心器官，承担了脂质的摄取与处理功能。肝脏中的脂质有2个来源3个去路。 来源：肝脏中脂质的第一个来源是游离脂肪酸的摄入，摄入食物后肠道产生的乳糜微粒以及储存在脂肪组织中甘油三酯（Triglyceride，TG）分解形成的游离脂肪酸释放到血液中输送到肝脏。脂质的第二个主要来源从头脂肪生成（De novo lipogenesis，DNL）是肝细胞将食物中的碳水化合物分解产生的葡萄糖和果糖转化为脂肪酸的过程。 去路：进入肝脏的脂质一部分被运输到线粒体中进行脂肪酸的β氧化，为机体提供能量，这是肝脏脂肪消耗的主要形式。肝脏脂质还可以再酯化形成甘油三酯，以脂滴的形式储存在肝细胞中。这些再酯化形成的甘油三酯少量被组装形成极低密度脂蛋白（VLDL）运输到肝脏外的血液中，剩余的脂质还累积在肝脏中。 当肝脏对脂质的氧化与输出不足以消耗掉肝脏中累积的脂质就会导致肝脏脂肪变性，从而引起脂肪肝，腹型肥胖等一些列的代谢性疾病（图1）。 图1 肝脏脂肪代谢示意图[1] DREAMS-2主要研究者，北京医院国家老年医学中心郭立新教授： 余学锋教授： GCG由胰腺中的胰岛α细胞分泌，在体内主要与胰岛素共同作用起到稳定血糖的作用。GCG受体主要在肝脏表达，在肝脏中发挥重要作用调节三大营养物质代谢，减少肝脏脂肪，提高肝细胞存活率。当血糖下降时，胰高血糖素会从胰腺α细胞释放到肝门静脉，从而迅速到达肝细胞与GCG受体结合、刺激腺苷酸环化酶-cAMP系统以及随后激活蛋白激酶A通路来刺激糖原分解和糖异生并刺激内源性葡萄糖生成[2]。此外，GCG受体的激活能够通过多重机制协同作用燃烧肝脏脂肪，包括抑制脏脂肪生成，促进脂肪酸氧化，增加糖异生，改善炎症、纤维化等多个方面减少肝脏脂肪含量。 DREAMS-2主要研究者，北京医院国家老年医学中心郭立新教授： 余学锋教授： 刚刚我们也提到GCG受体激动带来的燃脂作用是多方面的，它既能够抑制脂肪合成，又能够促进脂肪分解，双管齐下，调节脂肪代谢，具体来讲：（1）GCG受体激活抑制脂肪从头合成，增强脂质耐受性。GCG受体激活介导PKA和AMPK信号，使得脂质合成途径中的关键酶乙酰辅酶a羧化酶-1和2（ACC1和ACC2）被磷酸化从而抑制其活性，能直接抑制肝内从头脂肪合成。GCG受体激活还能够抑制二甘油酯酰基转移酶DGAT和HMG-CoA还原酶，抑制甘油三酯合成并降低循环中的胆固醇水平[3]。有研究表明，静脉输注GCG可通过增加脂蛋白脂肪酶（LPL）活性加速TG从血浆中清除从而在数分钟内降低血浆TG浓度[4]。（2）GCG受体激活通过刺激脂肪分解和脂肪酸β-氧化来减少肝脏内脂质的累积。研究表明，GCG受体激活后，磷脂酶A和酰基转移酶1（Plaat1）的表达增加，非酰化脂肪酸输出显著增加，这些都表明GCG受体激活导致肝脏脂质分解代谢增加[5]。线粒体是肝细胞重要的细胞器，是肝脏中脂肪酸β氧化的场所。GCG受体激活能促进脂肪酸进入线粒体，促进脂肪β-氧化功能。同时，GCG能够增强线粒体功能从而刺激肝线粒体脂肪酸β-氧化，逆转肝脏脂肪变性。此外，GCG激活上调线粒体生物合成调节剂PGC-1α基因表达，能够加快线粒体合成，增强线粒体氧化呼吸功能[5]。综上，GCG受体激活通过多种作用机制协同作用，减少肝脏脂肪。（3）GCG激活影响多种代谢途径，减少肝脏脂肪。 肝细胞中GCG受体激活刺激成纤维细胞生长因子21（FGF21）的表达和分泌增加，FGF21能够通过多种途径包括抑制脂肪生成基因的表达，增加脂肪酸的线粒体β氧化减少肝脏脂肪。此外，FGF21显著降低肝星形细胞（HSC）活化和增殖，减少Kupffer细胞和损伤肝细胞促纤维化因子的表达和分泌[6]。GCG受体激活还能够通过肝脏法尼醇X受体（FXR）路径增加能量消耗。在肝细胞中，FXR激活会抑制固醇调节元件因子结合蛋白-1c（SREBP-1c）的表达，抑制从头脂肪生成外，FXR激活还会诱导过氧化物酶体增殖激活受体（PPARα）及其靶基因的表达以促进游离脂肪酸（FFA）氧化，故FXR激活通过抑制从头脂肪生成和促进脂质氧化和清除来减少肝脏脂肪变性[7]。 DREAMS-2主要研究者，北京医院国家老年医学中心郭立新教授： 余学锋教授： GCG受体激活还能减少肝脏炎症和纤维化，提高肝细胞存活率。 研究表明，在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的肥胖（ob）/ob小鼠模型中，与GLP-1受体激动剂相比，GCG/GLP-1双受体激动剂进一步减轻了肝纤维化和炎症。GCG/GLP-1双受体激动剂降低了血浆丙氨酸氨基转移酶（ALT）、肝脏α-平滑肌肌动蛋白、肝脏羟脯氨酸含量，免疫细胞浸润标志物CD68及纤维化评分，使用GCG/GLP-1双受体激动剂后，肝脏纤维化和炎症相关基因的转录水平显著下降，且下降幅度优于单GLP-1受体激动剂[7]。 此外，在中华医学会第二十一次内分泌学学术会议（2024 CSE）上有报道公布，在胆碱缺乏的高脂肪饮食（CDHFD）建立的NASH小鼠模型中，使用GCG/GLP-1双受体激动剂玛仕度肽治疗4周，小鼠肝脏功能、肝脏脂肪变性、炎症及纤维化均得到显著改善。与NASH模型组相比，使用玛仕度肽后，小鼠肝体重比，肝脏TG，及ALT，天冬氨酸氨基转移酶（AST）均显著降低。同时HE和天狼星红染色结果显示玛仕度肽可显著改善肝脏脂肪变性，炎症反应及纤维化程度且小鼠肝脏中炎症基因与纤维化基因表达降低。 DREAMS-2主要研究者，北京医院国家老年医学中心郭立新教授： 余学锋教授： GCG作为一种经典的激素，其发现已经有100年的历史，GCG成药之路几经波折，从最初的拮抗剂，到如今GCG的双靶点、多靶点激动剂已成为糖尿病和肥胖等代谢领域药物开发的重要方向。 其中，玛仕度肽是全球研发推进最快的GCG/GLP-1单分子双受体激动剂。玛仕度肽是在人体天然激素——胃泌酸调节素（Oxyntomodulin，OXM）的基础上改造而成的，OXM本身生理性的结合并同时激活GCG受体和GLP-1受体（天然GCG和GLP-1靶点），协同作用发挥调节血糖稳态，保护β细胞功能，促进能量消耗和脂肪分解等重要作用。玛仕度肽在OXM氨基酸序列的基础上进行了改造，优化了GCG和GLP-1的激动比例，满足减重、降糖双重获益；并延长药物半衰期至10天，满足每周一次的给药方式，为减重治疗带来新的选择。玛仕度肽有望2025年在华上市，获批减重和降糖双重适应症。 DREAMS-2主要研究者，北京医院国家老年医学中心郭立新教授： 余学锋教授： GLORY-1是玛仕度肽在中国超重肥胖（不合并糖尿病）患者中的随机、双盲、安慰剂对照的III期研究。该研究纳入610名体重指数（BMI）≥28kg/m2，或BMI≥24kg/m2且至少有一种体重相关合并症的中国成年患者。研究结果显示，4mg和6mg玛仕度肽治疗48周体重较基线下降达12%和15%。GLORY-1的探索性研究分析了玛仕度肽对中国超重/肥胖患者肝脏脂肪变性的影响，研究者使用核磁共振成像-质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）分析了62名基线肝脏脂肪含量（LFC）≥5%的超重/肥胖且不合并糖尿病的中国成人受试者。结果显示：相较于安慰剂组，玛仕度肽4mg、6mg治疗48周，呈剂量依赖的显著减少超重或肥胖受试者的LFC达60-80%；治疗48周，玛仕度肽组的LFC正常化（LFC<5%）受试者的比例达76.0%（4mg）和77.3%（6mg）。且玛仕度肽组肝酶（ALT、AST、GGT）水平较安慰剂组明显下降[8]。 专家简介 余学锋 教授 华中科技大学同济医学院附属同济医院内分泌科主任 内科学教授、主任医师、博士生导师 中华医学会内分泌分会常务委员 中华预防医学会健康生活方式与社区卫生专业委员会副主任委员 中国医师协会内分泌代谢分会常务委员 湖北省内分泌学会主任委员 中华医学会内分泌分会神经与内分泌学组组长 《内科急危重症杂志》副主编、《药品评价》常务编委；《临床内科杂志》、《中华糖尿病杂志》、《中国糖尿病杂志》、《中华老年多器官疾病杂志》、《华科大学报》英文版、《中国医学论坛报社》内分泌专家委员会及《糖尿病天地》编委 参考文献： [1]ZHAO CL, SHANG DF, ZHOU C, et al. Clin Hepatol, 2023, 39(1): 168-174.  [2]Conceição-Furber E,et al. Front Endocrinol (Lausanne)2022;13:868037. [3]Albrechtsen, NJW,et al. Diabetologia. 2023 Aug;66(8):1378-1394. [4]Galsgaard KD, Elmelund E, et al. Molecular Metabolism. 2022 Dec;66:101639.  [5]Adorini, Luciano, et al. Journal of hepatology vol. 79,5 (2023): 1317-1331.  [6]Tillman, Erik J, et al. Frontiers in endocrinology vol. 11 601290. 14 Dec. 2020. [7]Adorini, Luciano, et al.Journal of hepatology vol. 79,5 (2023): 1317-1331.  [8]JI LN, JIANG HW, LI H, et al. Diabetes 2024;73(Supplement_1):1857-LB. 本文旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，信达不推荐任何未获批的药品/适应症使用。

每当我们发布主题关于“熬夜有害健康”的推文时，总能看到这样的评论：“我不喜欢早睡，我晚睡晚起，比如凌晨2点睡，早上10点起，也睡够了时间，这样也有害健康吗？” 这个问题不仅引起了广大网友的好奇，也激发了科研人员的兴趣。的确，在现代生活中，“熬夜”成了一种普遍的生活方式。从追剧到打游戏，再到加班加点，似乎每个人都有自己的理由去“夜猫子”。每当太阳升起，我们又会暗下决心：“今晚一定要早睡！”然而，第二天晚上，当新一集的热门电视剧更新，或是朋友游戏里的一声召唤，我们又义无反顾地加入了“夜猫子”的行列。 那么，问题来了：如果每天虽然晚睡，但确保了至少8小时的睡眠时间，这样的作息方式对健康的影响到底有多大呢？ 近日，来自Trinity生物医学科学研究所、哈佛医学院、Champalimaud研究中心等的研究人员，在Nature上发表了最新研究成果，试图从生理学的角度给出问题的答案。 DOI：10.1038/s41586-024-08131-3 生物钟与昼夜节律 昼夜节律是由生物体内部的“分子钟”决定的一种生理机制，它帮助生物体预测并适应外界环境中的变化，如光照、温度和饮食行为等。这些变化通常是可预测的，因此生物钟可以帮助我们更好地适应环境。 分子时钟不仅调节着我们的睡眠模式，还紧密控制着脂肪组织中的脂质代谢。以往的研究表明：当昼夜节律被破坏时，脂质稳态会受损，进而导致代谢紊乱。例如，轮班工作者由于工作时间不固定，容易出现昼夜节律紊乱，这不仅会影响他们的脂质稳态，还会增加患代谢性疾病的风险。 脂肪组织的特殊免疫环境 脂肪组织中有一种特殊的免疫环境，富含先天性T细胞，包括γδT细胞、黏膜相关恒定T（MAIT）细胞和恒定自然杀伤T（iNKT）细胞。这些先天性T细胞在维持组织稳态中发挥着重要作用。其中，γδT细胞尤为关键，它们可以分泌多种细胞因子，如TNF、IL-6、IL-17A和IL-17F，这些细胞因子不仅调节局部稳态，还影响全身代谢过程。 IL-17A是脂肪产热的关键介质，但其是否受分子时钟调控以及与免疫、昼夜节律和代谢健康的关系尚不清楚。为了探究这些问题，研究人员设计了一项实验。 实验对象与方法 本研究中，研究人员选择了年龄介于8-12周之间的雄性C57BL/6J-OlaHsd小鼠作为主要实验对象。 首先，研究人员探究了先天IL-17 T细胞中的分子钟富集情况。通过对多种组织中先天 T 细胞的单细胞 RNA 测序及数据分析，他们发现，与产生 IFNγ 的T细胞相比，先天产生 IL-17 的 T 细胞（包括 γδT 细胞、不变自然杀伤 T 细胞和黏膜相关恒定T细胞）富含分子时钟基因，且组织驻留先天 T 细胞（如脂肪和肺中的）比淋巴器官中的先天 T 细胞表达更高水平的分子时钟基因。 图1：先天性 IL-17 T 细胞富含分子钟基因 IL-17A的昼夜节律 随后，为了进一步解释测序数据中的时间变化，研究人员分别分析了每个数据集——仅比较同一只小鼠在同一天相同时间的先天 T 细胞，结果发现，无论测序时间如何，17 型先天T 细胞的分子时钟基因表达均较高，其中脂肪 γδT 细胞总体表达最高。 在确定 γδT 细胞中分子时钟富集后，研究人员探究了 IL - 17A 及其转录调节因子 RORγt 的产生是否在24小时内呈现昼夜节律。结果显示，脂肪 γδ17 T 细胞的 IL - 17A 产生和转录调节因子 RORγt 表达具有昼夜节律，在夜间达到峰值，并且在体外培养24小时内仍能维持这种节律。 紧接着，研究者探究了哪些影响因素会调节昼夜节律。由于光照是全身代谢节律昼夜调节的主要授时信号，因此研究人员首先探究了光照是否对脂肪γδ17 T 细胞产生IL - 17A有影响。 结果发现，当小鼠的光照周期被反转时，其能量消耗和代谢率的节律也完全反转，同时，脂肪γδ17 T细胞产生IL-17A的昼夜节律也随之反转。这说明光照是γδ17 T细胞表达IL-17A的主要调节信号。 图2：光照调节全身代谢以及脂肪γδT细胞产生 IL-17A 除此之外，高脂肪饮食也会扰乱昼夜IL-17A的表达，研究结果表明，与喂食标准脂肪饮食（SFD）的对照组相比，高脂肪饮食（HFD）扰乱了小鼠的正常进食节律，使其在白天增加了采食行为，并且会使脂肪γδ17 T 细胞在24小时内的 IL-17A 和 RORγt 表达增加，扰乱IL-17A节律。 IL-17A与脂肪合成 令人惊喜的是，研究人员发现，IL-17A的峰值与脂肪合成的峰值是同步的，那么，为何IL-17A在脂肪组织中的表达波动会如此重要呢？考虑到脂肪组织中的IL-17受食物摄取的影响，因此他们推测脂肪组织中的IL-17A可能在脂肪从头合成过程中发挥作用。 结果显示，与野生型对照小鼠相比，缺乏γδ T细胞的小鼠（Tcrδ−/−小鼠）体内脂肪从头合成相关基因，如Fasn、Acc2（也称为Acacb）以及Scd1的昼夜表达规律被打乱了。此外，研究人员还使用重组白细胞介素-17A（rIL-17A）来处理原代棕色脂肪细胞，结果发现，rIL-17A可增加脂肪从头合成相关基因的表达，这也支持了γδT细胞来源的IL-17A在调节脂肪合成中的重要作用。 图3：IL-17A 信号传导是脂肪细胞 DNL 和全身代谢所必需的 最后，研究者进行了整体代谢分析，结果显示，IL-17A 和 IL-17F 双敲除小鼠（Il17a/f−/−）的棕色脂肪组织中 DNL 基因表达降低，脂质合成减少，对高蔗糖诱导的体重增加具有抵抗力，且在热中性条件下，其呼吸交换比（RER）和体温昼夜节律发生改变，这表明，脂肪组织中昼夜节律性的 IL-17A 对全身生理代谢和体温调节至关重要，并且其作用靶点是脂肪组织中的脂肪从头合成途径。 综上所述，从这项研究中我们可以得到哪些启示呢？ ✔ 一是规律进食很重要：规律的进食时间有助于维持正常的脂肪代谢。 ✔ 二是要控制高脂饮食摄入：长期高脂饮食会打乱身体的昼夜节律。 ✔ 三是保持规律作息，避免生物钟紊乱：光照是调节IL-17A产生的重要信号，对脂肪组织稳态、全身代谢和体温调节至关重要。 ✔ 四是关注轮班工作对健康的影响：现代生活中，轮班工作者因饮食时间不规律和对高脂肪、高热量食物的偏好增加，以及生物钟紊乱，可能面临更高的代谢紊乱和疾病风险。 由此，划重点：晚睡晚起，即使睡够8小时，也是有害健康的！不规律的生活作息会对身体造成负面影响，在日常生活中应注重饮食和作息的规律性，避免生物钟紊乱哦！ 参考文献： Douglas A, Stevens B, Rendas M, et al. Rhythmic IL-17 production by γδ T cells maintains adipose de novo lipogenesis. Nature. Published online October 30, 2024. doi:10.1038/s41586-024-08131-3 来源 | 生物谷 撰文 | 青叶 药渡媒体商务合作 媒体公关 | 新闻&会议发稿 张经理：18600036371（微信同号） 点击下方“药渡“，关注更多精彩内容 免责声明 “药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。 微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！👇👇👇

ACMSD inhibition offers potential benefit across a broad range of liver and kidney diseases MENLO PARK, Calif.--(BUSINESS WIRE)-- #OrsoBio --OrsoBio, Inc. (“OrsoBio” or “the Company”), a clinical-stage biopharmaceutical company developing treatments for obesity and obesity-associated disorders, together with a team of academic researchers from Europe, Japan, and the United States, published promising preclinical data regarding the potential of ACMSD inhibition in animal and cellular models of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease/steatohepatitis (MASLD/MASH). In addition to enhancing synthesis of NAD + , a key co-factor in diverse bodily processes, the researchers discovered that ACMSD inhibition prevents DNA damage and cellular redox stress, leading to significantly reduced inflammation and fibrosis due to MASH. “We see tremendous therapeutic potential in ACMSD inhibitors across a spectrum of metabolic and inflammatory hepatic and renal diseases,” said Mani Subramanian, MD, PhD, Chief Executive Officer of OrsoBio. “The mechanism of action of ACMSD inhibition is highly complementary to our broader portfolio, including mitochondrial protonophores and an ACC2 inhibitor, as they target causal drivers of inflammation and fibrosis. Their potential therapeutic impact extends well beyond the obesity-associated diseases that are the focus of the rest of our pipeline.” The study, published in the Journal of Hepatology , investigates the mechanistic role and therapeutic implications of inhibiting a key enzyme involved in cellular energy metabolism for the potential treatment of MASLD/MASH. Researchers found that inhibition of ACMSD (aminocarboxymuconate semialdehyde decarboxylase), an enzyme restricted to liver and kidney, enhances de novo NAD + synthesis and significantly reduces DNA damage responses in liver, thereby preventing MASLD/MASH progression. 1 These findings were reproduced in mouse models and in a human liver organoid (HLO) model of steatohepatitis. “Enhancing NAD + levels in hepatocytes represents an attractive yet underexplored area for preventing redox stress. We observed that inhibiting ACMSD in human hepatocytes, both ex vivo and in vivo, increases NAD + levels, enhances mitochondrial respiration, and helps maintain genomic stability,” said Takanori Takebe, MD, PhD, Associate Professor at Cincinnati Children’s Hospital Medical Center and a scientific advisor to OrsoBio. “Here, we have reproduced our earlier findings from a study published in Cell that demonstrated the benefits of alternative approaches to cellular NAD + /redox/mitochondrial modulation in a MASH organoid model from human induced pluripotent stem cells (iPSCs). 2 Importantly, ACMSD inhibition alleviated phenotypes found in MASH organoids even from iPSCs of genetically at-risk individuals.” “Prevention and delayed progression of organ injury in the setting of acute and chronic liver and kidney diseases is a major unmet medical need,” said Johan Auwerx, MD, PhD, Professor at the École Polytechnique Fédérale de Lausanne (EFPL), Switzerland, and a scientific advisor to OrsoBio. “This research suggests that pharmacologic ACMSD inhibition could have a role in advanced disease where there is both metabolic and mitochondrial dysfunction leading to cellular redox mediated exacerbation of the DNA damage response, which sustains progressive inflammation and fibrosis. We look forward to continued collaboration with the OrsoBio team to evaluate the benefits of ACMSD inhibition as monotherapy and in combination with other mechanisms to better understand its therapeutic potential.” A range of proprietary compounds within OrsoBio’s ACMSD inhibitor portfolio are currently being evaluated for their potential to replenish NAD + and improve mitochondrial function in metabolic and inflammatory liver and kidney disorders. The company plans to complete lead optimization and IND-enabling activities in 2025. About ACMSD ACMSD (aminocarboxymuconate semialdehyde decarboxylase) is a key enzyme involved in the de novo synthesis of NAD + from tryptophan. Enhancing NAD + synthesis by silencing or inhibiting ACMSD improves mitochondrial function, increases the lifespan of C. elegans , and protects against liver and kidney injury in mice. OrsoBio’s preclinical portfolio of ACMSD inhibitors is being advanced for the treatment of a range of metabolic and inflammatory liver and kidney disorders. About OrsoBio, Inc. OrsoBio, Inc. is a privately held, clinical-stage biopharmaceutical company dedicated to developing therapies to treat obesity and obesity-associated disorders, including type 2 diabetes, MASH, and severe dyslipidemias. OrsoBio currently has four programs in clinical and preclinical development with first-in-class compounds that address central pathways in energy metabolism. For more information, please visit . 1 Liu YJ, et al. J Hepatol 2024 Aug 22:S0168-8278(24)02484-X. doi: 10.1016/j.jhep.2024.08.009. Available: (24)02484-X/fulltext . 2 Kimura M, et al. Cell 2022;185(22):4216-4232.e16. doi: 10.1016/j.cell.2022.09.031. Available: (22)01250-8 . Contacts Media Contact Gwen Gordon Gwen@gwengordonpr.com