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转载自：医学界内分泌频道 胰高血糖素（glucagon，GCG）作为一种经典的“分解代谢”激素，其发现至今已有100年的历史。GCG协同胰高糖素样肽-1（GLP-1）开发的双靶点、多靶点激动剂现已成为针对糖尿病、肥胖等代谢疾病治疗的重要方向。GCG受体激动在GLP-1受体激动抑制食欲的基础上，促进脂肪代谢、增加能量消耗，达到减重、降糖的双重获益。同时，GCG受体主要在肝脏表达，激活GCG受体能够抑制肝脏脂肪合成、促进脂肪酸β氧化从而燃烧肝脏脂肪，带来肝脏保护的多重受益。 DREAMS-2主要研究者，北京医院国家老年医学中心郭立新教授： 余学锋教授： 肝脏是机体脂质代谢的核心器官，承担了脂质的摄取与处理功能。肝脏中的脂质有2个来源3个去路。 来源：肝脏中脂质的第一个来源是游离脂肪酸的摄入，摄入食物后肠道产生的乳糜微粒以及储存在脂肪组织中甘油三酯（Triglyceride，TG）分解形成的游离脂肪酸释放到血液中输送到肝脏。脂质的第二个主要来源从头脂肪生成（De novo lipogenesis，DNL）是肝细胞将食物中的碳水化合物分解产生的葡萄糖和果糖转化为脂肪酸的过程。 去路：进入肝脏的脂质一部分被运输到线粒体中进行脂肪酸的β氧化，为机体提供能量，这是肝脏脂肪消耗的主要形式。肝脏脂质还可以再酯化形成甘油三酯，以脂滴的形式储存在肝细胞中。这些再酯化形成的甘油三酯少量被组装形成极低密度脂蛋白（VLDL）运输到肝脏外的血液中，剩余的脂质还累积在肝脏中。 当肝脏对脂质的氧化与输出不足以消耗掉肝脏中累积的脂质就会导致肝脏脂肪变性，从而引起脂肪肝，腹型肥胖等一些列的代谢性疾病（图1）。 图1 肝脏脂肪代谢示意图[1] DREAMS-2主要研究者，北京医院国家老年医学中心郭立新教授： 余学锋教授： GCG由胰腺中的胰岛α细胞分泌，在体内主要与胰岛素共同作用起到稳定血糖的作用。GCG受体主要在肝脏表达，在肝脏中发挥重要作用调节三大营养物质代谢，减少肝脏脂肪，提高肝细胞存活率。当血糖下降时，胰高血糖素会从胰腺α细胞释放到肝门静脉，从而迅速到达肝细胞与GCG受体结合、刺激腺苷酸环化酶-cAMP系统以及随后激活蛋白激酶A通路来刺激糖原分解和糖异生并刺激内源性葡萄糖生成[2]。此外，GCG受体的激活能够通过多重机制协同作用燃烧肝脏脂肪，包括抑制脏脂肪生成，促进脂肪酸氧化，增加糖异生，改善炎症、纤维化等多个方面减少肝脏脂肪含量。 DREAMS-2主要研究者，北京医院国家老年医学中心郭立新教授： 余学锋教授： 刚刚我们也提到GCG受体激动带来的燃脂作用是多方面的，它既能够抑制脂肪合成，又能够促进脂肪分解，双管齐下，调节脂肪代谢，具体来讲：（1）GCG受体激活抑制脂肪从头合成，增强脂质耐受性。GCG受体激活介导PKA和AMPK信号，使得脂质合成途径中的关键酶乙酰辅酶a羧化酶-1和2（ACC1和ACC2）被磷酸化从而抑制其活性，能直接抑制肝内从头脂肪合成。GCG受体激活还能够抑制二甘油酯酰基转移酶DGAT和HMG-CoA还原酶，抑制甘油三酯合成并降低循环中的胆固醇水平[3]。有研究表明，静脉输注GCG可通过增加脂蛋白脂肪酶（LPL）活性加速TG从血浆中清除从而在数分钟内降低血浆TG浓度[4]。（2）GCG受体激活通过刺激脂肪分解和脂肪酸β-氧化来减少肝脏内脂质的累积。研究表明，GCG受体激活后，磷脂酶A和酰基转移酶1（Plaat1）的表达增加，非酰化脂肪酸输出显著增加，这些都表明GCG受体激活导致肝脏脂质分解代谢增加[5]。线粒体是肝细胞重要的细胞器，是肝脏中脂肪酸β氧化的场所。GCG受体激活能促进脂肪酸进入线粒体，促进脂肪β-氧化功能。同时，GCG能够增强线粒体功能从而刺激肝线粒体脂肪酸β-氧化，逆转肝脏脂肪变性。此外，GCG激活上调线粒体生物合成调节剂PGC-1α基因表达，能够加快线粒体合成，增强线粒体氧化呼吸功能[5]。综上，GCG受体激活通过多种作用机制协同作用，减少肝脏脂肪。（3）GCG激活影响多种代谢途径，减少肝脏脂肪。 肝细胞中GCG受体激活刺激成纤维细胞生长因子21（FGF21）的表达和分泌增加，FGF21能够通过多种途径包括抑制脂肪生成基因的表达，增加脂肪酸的线粒体β氧化减少肝脏脂肪。此外，FGF21显著降低肝星形细胞（HSC）活化和增殖，减少Kupffer细胞和损伤肝细胞促纤维化因子的表达和分泌[6]。GCG受体激活还能够通过肝脏法尼醇X受体（FXR）路径增加能量消耗。在肝细胞中，FXR激活会抑制固醇调节元件因子结合蛋白-1c（SREBP-1c）的表达，抑制从头脂肪生成外，FXR激活还会诱导过氧化物酶体增殖激活受体（PPARα）及其靶基因的表达以促进游离脂肪酸（FFA）氧化，故FXR激活通过抑制从头脂肪生成和促进脂质氧化和清除来减少肝脏脂肪变性[7]。 DREAMS-2主要研究者，北京医院国家老年医学中心郭立新教授： 余学锋教授： GCG受体激活还能减少肝脏炎症和纤维化，提高肝细胞存活率。 研究表明，在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的肥胖（ob）/ob小鼠模型中，与GLP-1受体激动剂相比，GCG/GLP-1双受体激动剂进一步减轻了肝纤维化和炎症。GCG/GLP-1双受体激动剂降低了血浆丙氨酸氨基转移酶（ALT）、肝脏α-平滑肌肌动蛋白、肝脏羟脯氨酸含量，免疫细胞浸润标志物CD68及纤维化评分，使用GCG/GLP-1双受体激动剂后，肝脏纤维化和炎症相关基因的转录水平显著下降，且下降幅度优于单GLP-1受体激动剂[7]。 此外，在中华医学会第二十一次内分泌学学术会议（2024 CSE）上有报道公布，在胆碱缺乏的高脂肪饮食（CDHFD）建立的NASH小鼠模型中，使用GCG/GLP-1双受体激动剂玛仕度肽治疗4周，小鼠肝脏功能、肝脏脂肪变性、炎症及纤维化均得到显著改善。与NASH模型组相比，使用玛仕度肽后，小鼠肝体重比，肝脏TG，及ALT，天冬氨酸氨基转移酶（AST）均显著降低。同时HE和天狼星红染色结果显示玛仕度肽可显著改善肝脏脂肪变性，炎症反应及纤维化程度且小鼠肝脏中炎症基因与纤维化基因表达降低。 DREAMS-2主要研究者，北京医院国家老年医学中心郭立新教授： 余学锋教授： GCG作为一种经典的激素，其发现已经有100年的历史，GCG成药之路几经波折，从最初的拮抗剂，到如今GCG的双靶点、多靶点激动剂已成为糖尿病和肥胖等代谢领域药物开发的重要方向。 其中，玛仕度肽是全球研发推进最快的GCG/GLP-1单分子双受体激动剂。玛仕度肽是在人体天然激素——胃泌酸调节素（Oxyntomodulin，OXM）的基础上改造而成的，OXM本身生理性的结合并同时激活GCG受体和GLP-1受体（天然GCG和GLP-1靶点），协同作用发挥调节血糖稳态，保护β细胞功能，促进能量消耗和脂肪分解等重要作用。玛仕度肽在OXM氨基酸序列的基础上进行了改造，优化了GCG和GLP-1的激动比例，满足减重、降糖双重获益；并延长药物半衰期至10天，满足每周一次的给药方式，为减重治疗带来新的选择。玛仕度肽有望2025年在华上市，获批减重和降糖双重适应症。 DREAMS-2主要研究者，北京医院国家老年医学中心郭立新教授： 余学锋教授： GLORY-1是玛仕度肽在中国超重肥胖（不合并糖尿病）患者中的随机、双盲、安慰剂对照的III期研究。该研究纳入610名体重指数（BMI）≥28kg/m2，或BMI≥24kg/m2且至少有一种体重相关合并症的中国成年患者。研究结果显示，4mg和6mg玛仕度肽治疗48周体重较基线下降达12%和15%。GLORY-1的探索性研究分析了玛仕度肽对中国超重/肥胖患者肝脏脂肪变性的影响，研究者使用核磁共振成像-质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）分析了62名基线肝脏脂肪含量（LFC）≥5%的超重/肥胖且不合并糖尿病的中国成人受试者。结果显示：相较于安慰剂组，玛仕度肽4mg、6mg治疗48周，呈剂量依赖的显著减少超重或肥胖受试者的LFC达60-80%；治疗48周，玛仕度肽组的LFC正常化（LFC<5%）受试者的比例达76.0%（4mg）和77.3%（6mg）。且玛仕度肽组肝酶（ALT、AST、GGT）水平较安慰剂组明显下降[8]。 专家简介 余学锋 教授 华中科技大学同济医学院附属同济医院内分泌科主任 内科学教授、主任医师、博士生导师 中华医学会内分泌分会常务委员 中华预防医学会健康生活方式与社区卫生专业委员会副主任委员 中国医师协会内分泌代谢分会常务委员 湖北省内分泌学会主任委员 中华医学会内分泌分会神经与内分泌学组组长 《内科急危重症杂志》副主编、《药品评价》常务编委；《临床内科杂志》、《中华糖尿病杂志》、《中国糖尿病杂志》、《中华老年多器官疾病杂志》、《华科大学报》英文版、《中国医学论坛报社》内分泌专家委员会及《糖尿病天地》编委 参考文献： [1]ZHAO CL, SHANG DF, ZHOU C, et al. Clin Hepatol, 2023, 39(1): 168-174.  [2]Conceição-Furber E,et al. Front Endocrinol (Lausanne)2022;13:868037. [3]Albrechtsen, NJW,et al. Diabetologia. 2023 Aug;66(8):1378-1394. [4]Galsgaard KD, Elmelund E, et al. Molecular Metabolism. 2022 Dec;66:101639.  [5]Adorini, Luciano, et al. Journal of hepatology vol. 79,5 (2023): 1317-1331.  [6]Tillman, Erik J, et al. Frontiers in endocrinology vol. 11 601290. 14 Dec. 2020. [7]Adorini, Luciano, et al.Journal of hepatology vol. 79,5 (2023): 1317-1331.  [8]JI LN, JIANG HW, LI H, et al. Diabetes 2024;73(Supplement_1):1857-LB. 本文旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，信达不推荐任何未获批的药品/适应症使用。

▲点击图片，了解详情 医曜/青栎 白癜风，一个困扰1.2亿人的“容颜杀手”。 传奇巨星迈克尔・杰克逊用独特的舞台风格和无与伦比的音乐才华，征服了亿万歌迷。然而，其肤色戏剧性转变却成为大众长期争议与误解的焦点。身为黑人的他，皮肤逐渐变白直至近乎全身皆白，彼时，诸多不实传言甚嚣尘上，指责他“背叛种族”，运用所谓“漂白”技术刻意改变肤色，摇身变为“白人”。但真相却是，迈克尔・杰克逊患上了严重“白癜风”，这一疾病早在70年代便缠上了他，致使他无奈只能借助浓妆来极力掩盖皮肤的异样。 时至今日，白癜风依旧是医学领域尚未攻克的难题，全球发病率接近2%，仅我国就有近2000万患者。尤其值得关注的是，这种疾病在青少年人群中高发，他们正处于成长关键期，白癜风致使他们在学业、社交、情感等多方面因病症饱受误解歧视，身心健康都遭受严重伤害。 无论是患者基数，还是对患者的伤害，攻克白癜风都将带来极大的社会价值。 01 解构白癜风 白癜风（Vitiligo）是一种因皮肤和毛囊内的黑色素细胞内酪氨酸酶活性降低或消失，而导致黑素颗粒生成减少或消失引起的局部性或泛发性脱色素病变，属于慢性、系统性的常见皮肤病。 在临床上，白癜风表现多为局限性或泛发性的皮肤黏膜色素全然脱失，常以一片或几片边界模糊的白色色素脱失斑片率先出现。多数患者无显著自觉症状，然而随着病情推移，形态与大小各异的皮损会逐步扩散。 白癜风不痛不痒，不会传染，也不会影响到寿命，但却对患者的容貌造成了巨大影响，堪称“毁容性”皮肤病。如果白癜风病发在暴露部位，很有可能对患者心理健康造成巨大的影响。据美国皮肤病学会披露，白癜风患者患抑郁症概率高达22%～31%，远高于全球3.1%的平均水平。此外，白癜风患者紫外线防御能力弱，皮肤癌发病率较正常人高，随着患者年龄增加，还容易引发自身免疫并发症。 全球白癜风患病率接近2%，据估算全球白癜风患者人数高达1.2亿，其中我国白癜风患者人数近2000万人，且近年来患病率呈逐渐上升的趋势。白癜风的发病没有性别差异，任何年龄均可见，但多数发病于20岁之前的青少年时期，以我国为例，63.4%的患者是年龄小于20岁的青少年。 尽管患者有强烈的治疗意愿，但至今还没有一种确定的治疗方法可以彻底治愈白癜风，主要原因是白癜风的病因尚不明确。现代研究表明，白癜风发病机制错综复杂，涵盖自身免疫学说、氧化应激学说、遗传学说等。 在这些假说中，自身免疫学说是近年来的研究焦点，该学说指出白癜风由机体内 CD8+T 细胞对黑素细胞的杀伤所致。T淋巴细胞，尤其是细胞毒性CD8+T细胞会渗入皮肤的表皮与真皮交界处，持续侵袭健康区域的黑色素细胞，致使脱色区域持续扩大。 图：白癜风免疫回路 氧化应激学说则认为黑素细胞内的氧化与抗氧化平衡失调引发了白癜风。在白癜风患者体内，受多种内源性或外源性因素影响，抗氧化酶活性可能降低，或者活性氧生成过多，形成氧化应激状态。这种状态会进一步损害黑素细胞的DNA、蛋白质与脂质等生物大分子，导致黑素细胞凋亡或功能障碍。 学习得越多，越感觉到知识的匮乏。随着越来越多研究的展开，单一学说已经很难诠释黑素细胞减少或消失的全貌，更多学者倾向于认为白癜风是多种因素协同作用的结果。其中，氧化应激是关键的起始因素，它介导黑素细胞内在损伤，激活皮肤局部固有免疫反应，同时诱导角质形成细胞趋化因子、细胞因子释放，进而启动针对黑素细胞的特异性T细胞免疫应答，是导致白癜风发病的关键机制。 02 百亿大蓝海 鉴于白癜风复杂的致病机制，当前治疗手段十分有限。传统治疗主要包括外用药物（如糖皮质激素、免疫调节剂等）、系统用药（如糖皮质激素、抗氧化剂等）、光疗、手术治疗（如自体表皮移植、黑素细胞移植）等，但都难以达到理想效果。 外用糖皮质激素如卤米松乳膏、糠酸莫米松乳膏等，虽适用于早期局限型白癜风，能在白癜风治疗中发挥抗炎、免疫抑制与抗增殖功效，抑制自身免疫对黑素细胞的破坏，为黑素细胞生存与功能恢复助力。但却不能长期使用，否则会引发皮肤萎缩、毛细血管扩张等不良反应。系统应用糖皮质激素如泼尼松，可用于泛发型进展期白癜风，却伴有骨质疏松、高血压、糖尿病等一系列副作用。 钙调神经磷酸酶抑制剂如他克莫司软膏、吡美莫司乳膏等，能抑制T淋巴细胞的活化和细胞因子的产生，从而减轻自身免疫对黑素细胞的攻击。它还可以调节皮肤局部的免疫微环境，促进黑素细胞的功能恢复和黑素合成。这类药物没有糖皮质激素导致皮肤萎缩等副作用，但仍可引起或加重局部感染如毛囊炎、痤疮等问题。 维生素D3衍生物如卡泊三醇软膏、他西醇软膏等，可以调节皮肤局部的免疫反应，还可以诱导黑素细胞的酪氨酸酶活性增加，促进黑素的合成。但需要与其他药物联合使用，单独使用起效时间太长，需要持续使用数周甚至数月才能看到一定的治疗效果。 值得注意的是，上述药物虽被多国地区白癜风诊疗指南收录，却均未获批白癜风适应症。目前全球仅有一款生物制剂获批白癜风适应症，就是芦可替尼乳膏。 芦可替尼乳膏由Incyte研发，为局部外用JAK抑制剂，于2022年7月获FDA批准上市，用于12岁及以上非节段型白癜风患者的局部治疗。两项关键III期临床试验结果显示，在第24周，芦可替尼组29.9%的患者面部白癜风严重指数相对基线改善≥75%（F-VASI75），而安慰剂组这一比例为7.5%（TRuE-V1）和12.9%（TRuE-V2）。此外，在治疗第52周时，芦可替尼组约50%的患者达到了F-VASI75。 图：芦可替尼乳膏III期临床试验结果，来源：公司公告 2022年12月，康哲药业宣布引进芦可替尼乳膏在中国大陆、港澳台及东南亚十一国的独家开发和商业化权益。2024年9月24日，芦可替尼乳膏白癜风适应症新药上市许可申请（NDA）获得中国国家药品监督管理局受理，此前已在海南省获批临床急需进口并于澳门成功上市。 白癜风治愈困难，患者用药周期长且复发率高，市场潜力巨大。虽然芦可替尼是唯一获批白癜风适应症的药物，但其现阶段营收占比却很少，并没有满足这个市场的全部需求。获批白癜风适应症后，芦可替尼销售额从2021年的0.05亿美元激增至2022年的1.29亿美元，2023年销售收入更是进一步攀升至3.38亿美元，同比增长162%。尽管增速很快，但整体规模依然较为有限。 综合来看，白癜风目前在医学领域依旧处于一种亟待突破的状态，存在着极为显著且庞大的未被满足的临床需求，新药研发具有广阔的市场前景。 03 JAK抑制剂是最优解？ 近年来，医学界一直在努力寻找治疗白癜风的有效方法，各大创新药企也纷纷布局。据不完全统计，全球现已有超 20 个白癜风在研管线，其探索靶点主要聚焦于 JAK 抑制剂、PDE4 抑制剂以及白介素抑制剂等方向。 这其中，JAK抑制剂无疑成为研发焦点。 在白癜风的病理过程中，产生IFN-γ的细胞毒性CD8+T细胞激活JAK，触发其磷酸化，并进一步激活STAT，从而影响基因表达，导致黑素细胞受损。JAK抑制剂能够抑制JAK激酶的活性，截断细胞因子所介导的JAK-STAT信号通路过度激活。当用于白癜风患者皮肤时，可有效削减如IFN-γ、白细胞介素-15（IL-15）等炎症细胞因子的信号传导，使得皮肤病变区域的CD8+T细胞数量显著减少，从而极大减轻对黑素细胞的免疫侵袭。 已经获批的芦可替尼乳膏，就是FDA批准的首个也是唯一一个局部外用JAK抑制剂。目前白癜风在研管线中，进度较快的几乎都涉及JAK靶点。 图：白癜风在研管线，来源：西南证券 利特昔替尼是辉瑞研发的新型口服JAK3抑制剂，目前白癜风适应症在美国已进入III期临床，是除芦可替尼乳膏外全球进展最快的白癜风在研新药。IIb期研究中，发现每天服用一次50mg片剂可显著改善面部白癜风病变比例（与安慰剂相比，利特昔替尼组F-VASI在24周时降低高达75%）。 Povorcitinib是Incyte研发的口服JAK1抑制小分子药物，目前正在海外若干国家进行非节段型白癜风和HS的III期临床试验。IIb期临床研究结果显示，治疗24周，与安慰剂相比，接受每日一次Povorcitinib治疗的患者的全身皮损显著复色。今年4月，康哲药业获得了Povorcitinib在中国大陆、香港特别行政区、澳门特别行政区、台湾地区及东南亚十一国研究、开发、注册及商业化产品的独家许可权利。 艾玛昔替尼是恒瑞医药自主研发的首个国产JAK1抑制剂，适应症包括特异性皮炎、溃疡性结肠炎、斑秃、强直性脊柱炎、白癜风等。2020年12月，恒瑞在国内启动了艾玛昔替尼碱软膏用于治疗白癜风的II/III期临床，是国内进度最快的白癜风在研新药。 此外，泰恩康旗下王宏林教授团队研发的赛克乳香酸（CKBA）独辟蹊径，通过靶向ACC1和MFE2调控细胞脂代谢，以此抑制CD8+T细胞产生效应分子与发挥效应功能。目前CKBA 软膏正全力推进白癜风适应II期临床试验工作，有望成为同类别中首创的药物分子，为白癜风治疗带来全新思路。 除靶向药物研发这一主线外，近年来干细胞治疗技术蓬勃兴起，在众多系统疾病与皮肤疾病治疗中大放异彩，也为白癜风治疗开拓出崭新路径。上海复旦大学等联合团队匠心独运，成功开发出自体培养上皮移植（ACEG）技术。临床数据显示，ACEG细胞疗法在726 名患者中的总有效率高达82.81%，与传统手术仅52.69%的有效率相比，优势尽显。 由于白癜风致病机制复杂，目前的创新药想要彻底治愈白癜风还存在一定的距离，但随着细胞治疗与再生医学的快速发展，使用干细胞治疗以及基因治疗理论上可以从根本上治愈白癜风。 从整体来看，医学界已经在白癜风领域深度布局多年，且已获得显著进展，越来越多的靶向药物出现为白癜风治疗开启了新篇章。随着未来越来越多白癜风药物的上市，这一世纪难题被攻克或仅是一个时间问题。 往 期 推 荐 1 2024年了，为什么“痛经”还是没药可用 2 国产「十亿美元分子」并不遥远 _ 3 破局！国内首款CD19 ADC药物获批上市 _ *声明：本稿件为转载，仅用于分享，不代表本公众号立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们将第一时间更正或删除，谢谢！ 投稿请添加小助手：bioclub666

白癜风，一个困扰1.2亿人的“容颜杀手”。 传奇巨星迈克尔・杰克逊用独特的舞台风格和无与伦比的音乐才华，征服了亿万歌迷。然而，其肤色戏剧性转变却成为大众长期争议与误解的焦点。身为黑人的他，皮肤逐渐变白直至近乎全身皆白，彼时，诸多不实传言甚嚣尘上，指责他“背叛种族”，运用所谓“漂白”技术刻意改变肤色，摇身变为“白人”。但真相却是，迈克尔・杰克逊患上了严重“白癜风”，这一疾病早在70年代便缠上了他，致使他无奈只能借助浓妆来极力掩盖皮肤的异样。 时至今日，白癜风依旧是医学领域尚未攻克的难题，全球发病率接近2%，仅我国就有近2000万患者。尤其值得关注的是，这种疾病在青少年人群中高发，他们正处于成长关键期，白癜风致使他们在学业、社交、情感等多方面因病症饱受误解歧视，身心健康都遭受严重伤害。 无论是患者基数，还是对患者的伤害，攻克白癜风都将带来极大的社会价值。 1 解构白癜风 白癜风（Vitiligo）是一种因皮肤和毛囊内的黑色素细胞内酪氨酸酶活性降低或消失，而导致黑素颗粒生成减少或消失引起的局部性或泛发性脱色素病变，属于慢性、系统性的常见皮肤病。 在临床上，白癜风表现多为局限性或泛发性的皮肤黏膜色素全然脱失，常以一片或几片边界模糊的白色色素脱失斑片率先出现。多数患者无显著自觉症状，然而随着病情推移，形态与大小各异的皮损会逐步扩散。 白癜风不痛不痒，不会传染，也不会影响到寿命，但却对患者的容貌造成了巨大影响，堪称“毁容性”皮肤病。如果白癜风病发在暴露部位，很有可能对患者心理健康造成巨大的影响。据美国皮肤病学会披露，白癜风患者患抑郁症概率高达22%～31%，远高于全球3.1%的平均水平。此外，白癜风患者紫外线防御能力弱，皮肤癌发病率较正常人高，随着患者年龄增加，还容易引发自身免疫并发症。 全球白癜风患病率接近2%，据估算全球白癜风患者人数高达1.2亿，其中我国白癜风患者人数近2000万人，且近年来患病率呈逐渐上升的趋势。白癜风的发病没有性别差异，任何年龄均可见，但多数发病于20岁之前的青少年时期，以我国为例，63.4%的患者是年龄小于20岁的青少年。 尽管患者有强烈的治疗意愿，但至今还没有一种确定的治疗方法可以彻底治愈白癜风，主要原因是白癜风的病因尚不明确。现代研究表明，白癜风发病机制错综复杂，涵盖自身免疫学说、氧化应激学说、遗传学说等。 在这些假说中，自身免疫学说是近年来的研究焦点，该学说指出白癜风由机体内 CD8+T 细胞对黑素细胞的杀伤所致。T淋巴细胞，尤其是细胞毒性CD8+T细胞会渗入皮肤的表皮与真皮交界处，持续侵袭健康区域的黑色素细胞，致使脱色区域持续扩大。 图：白癜风免疫回路 氧化应激学说则认为黑素细胞内的氧化与抗氧化平衡失调引发了白癜风。在白癜风患者体内，受多种内源性或外源性因素影响，抗氧化酶活性可能降低，或者活性氧生成过多，形成氧化应激状态。这种状态会进一步损害黑素细胞的DNA、蛋白质与脂质等生物大分子，导致黑素细胞凋亡或功能障碍。 学习得越多，越感觉到知识的匮乏。随着越来越多研究的展开，单一学说已经很难诠释黑素细胞减少或消失的全貌，更多学者倾向于认为白癜风是多种因素协同作用的结果。其中，氧化应激是关键的起始因素，它介导黑素细胞内在损伤，激活皮肤局部固有免疫反应，同时诱导角质形成细胞趋化因子、细胞因子释放，进而启动针对黑素细胞的特异性T细胞免疫应答，是导致白癜风发病的关键机制。 2 百亿大蓝海 鉴于白癜风复杂的致病机制，当前治疗手段十分有限。传统治疗主要包括外用药物（如糖皮质激素、免疫调节剂等）、系统用药（如糖皮质激素、抗氧化剂等）、光疗、手术治疗（如自体表皮移植、黑素细胞移植）等，但都难以达到理想效果。 外用糖皮质激素如卤米松乳膏、糠酸莫米松乳膏等，虽适用于早期局限型白癜风，能在白癜风治疗中发挥抗炎、免疫抑制与抗增殖功效，抑制自身免疫对黑素细胞的破坏，为黑素细胞生存与功能恢复助力。但却不能长期使用，否则会引发皮肤萎缩、毛细血管扩张等不良反应。系统应用糖皮质激素如泼尼松，可用于泛发型进展期白癜风，却伴有骨质疏松、高血压、糖尿病等一系列副作用。 钙调神经磷酸酶抑制剂如他克莫司软膏、吡美莫司乳膏等，能抑制T淋巴细胞的活化和细胞因子的产生，从而减轻自身免疫对黑素细胞的攻击。它还可以调节皮肤局部的免疫微环境，促进黑素细胞的功能恢复和黑素合成。这类药物没有糖皮质激素导致皮肤萎缩等副作用，但仍可引起或加重局部感染如毛囊炎、痤疮等问题。 维生素D3衍生物如卡泊三醇软膏、他西醇软膏等，可以调节皮肤局部的免疫反应，还可以诱导黑素细胞的酪氨酸酶活性增加，促进黑素的合成。但需要与其他药物联合使用，单独使用起效时间太长，需要持续使用数周甚至数月才能看到一定的治疗效果。 值得注意的是，上述药物虽被多国地区白癜风诊疗指南收录，却均未获批白癜风适应症。目前全球仅有一款生物制剂获批白癜风适应症，就是芦可替尼乳膏。 芦可替尼乳膏由Incyte研发，为局部外用JAK抑制剂，于2022年7月获FDA批准上市，用于12岁及以上非节段型白癜风患者的局部治疗。两项关键III期临床试验结果显示，在第24周，芦可替尼组29.9%的患者面部白癜风严重指数相对基线改善≥75%（F-VASI75），而安慰剂组这一比例为7.5%（TRuE-V1）和12.9%（TRuE-V2）。此外，在治疗第52周时，芦可替尼组约50%的患者达到了F-VASI75。 图：芦可替尼乳膏III期临床试验结果，来源：公司公告 2022年12月，康哲药业宣布引进芦可替尼乳膏在中国大陆、港澳台及东南亚十一国的独家开发和商业化权益。2024年9月24日，芦可替尼乳膏白癜风适应症新药上市许可申请（NDA）获得中国国家药品监督管理局受理，此前已在海南省获批临床急需进口并于澳门成功上市。 白癜风治愈困难，患者用药周期长且复发率高，市场潜力巨大。虽然芦可替尼是唯一获批白癜风适应症的药物，但其现阶段营收占比却很少，并没有满足这个市场的全部需求。获批白癜风适应症后，芦可替尼销售额从2021年的0.05亿美元激增至2022年的1.29亿美元，2023年销售收入更是进一步攀升至3.38亿美元，同比增长162%。尽管增速很快，但整体规模依然较为有限。 综合来看，白癜风目前在医学领域依旧处于一种亟待突破的状态，存在着极为显著且庞大的未被满足的临床需求，新药研发具有广阔的市场前景。 3 JAK抑制剂是最优解？ 近年来，医学界一直在努力寻找治疗白癜风的有效方法，各大创新药企也纷纷布局。据不完全统计，全球现已有超 20 个白癜风在研管线，其探索靶点主要聚焦于 JAK 抑制剂、PDE4 抑制剂以及白介素抑制剂等方向。 这其中，JAK抑制剂无疑成为研发焦点。 在白癜风的病理过程中，产生IFN-γ的细胞毒性CD8+T细胞激活JAK，触发其磷酸化，并进一步激活STAT，从而影响基因表达，导致黑素细胞受损。JAK抑制剂能够抑制JAK激酶的活性，截断细胞因子所介导的JAK-STAT信号通路过度激活。当用于白癜风患者皮肤时，可有效削减如IFN-γ、白细胞介素-15（IL-15）等炎症细胞因子的信号传导，使得皮肤病变区域的CD8+T细胞数量显著减少，从而极大减轻对黑素细胞的免疫侵袭。 已经获批的芦可替尼乳膏，就是FDA批准的首个也是唯一一个局部外用JAK抑制剂。目前白癜风在研管线中，进度较快的几乎都涉及JAK靶点。 图：白癜风在研管线，来源：西南证券 利特昔替尼是辉瑞研发的新型口服JAK3抑制剂，目前白癜风适应症在美国已进入III期临床，是除芦可替尼乳膏外全球进展最快的白癜风在研新药。IIb期研究中，发现每天服用一次50mg片剂可显著改善面部白癜风病变比例（与安慰剂相比，利特昔替尼组F-VASI在24周时降低高达75%）。 Povorcitinib是Incyte研发的口服JAK1抑制小分子药物，目前正在海外若干国家进行非节段型白癜风和HS的III期临床试验。IIb期临床研究结果显示，治疗24周，与安慰剂相比，接受每日一次Povorcitinib治疗的患者的全身皮损显著复色。今年4月，康哲药业获得了Povorcitinib在中国大陆、香港特别行政区、澳门特别行政区、台湾地区及东南亚十一国研究、开发、注册及商业化产品的独家许可权利。 艾玛昔替尼是恒瑞医药自主研发的首个国产JAK1抑制剂，适应症包括特异性皮炎、溃疡性结肠炎、斑秃、强直性脊柱炎、白癜风等。2020年12月，恒瑞在国内启动了艾玛昔替尼碱软膏用于治疗白癜风的II/III期临床，是国内进度最快的白癜风在研新药。 此外，泰恩康旗下王宏林教授团队研发的赛克乳香酸（CKBA）独辟蹊径，通过靶向ACC1和MFE2调控细胞脂代谢，以此抑制CD8+T细胞产生效应分子与发挥效应功能。目前CKBA 软膏正全力推进白癜风适应II期临床试验工作，有望成为同类别中首创的药物分子，为白癜风治疗带来全新思路。 除靶向药物研发这一主线外，近年来干细胞治疗技术蓬勃兴起，在众多系统疾病与皮肤疾病治疗中大放异彩，也为白癜风治疗开拓出崭新路径。上海复旦大学等联合团队匠心独运，成功开发出自体培养上皮移植（ACEG）技术。临床数据显示，ACEG细胞疗法在726 名患者中的总有效率高达82.81%，与传统手术仅52.69%的有效率相比，优势尽显。 由于白癜风致病机制复杂，目前的创新药想要彻底治愈白癜风还存在一定的距离，但随着细胞治疗与再生医学的快速发展，使用干细胞治疗以及基因治疗理论上可以从根本上治愈白癜风， 从整体来看，医学界已经在白癜风领域深度布局多年，且已获得显著进展，越来越多的靶向药物出现为白癜风治疗开启了新篇章。随着未来越来越多白癜风药物的上市，这一世纪难题被攻克或仅是一个时间问题。 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓