GIP x GLP-1R x amylin

2026年4月22日，第35届美国临床内分泌学会（AACE）年会在拉斯维加斯Caesars Forum开幕。官方主题定为“Viva Nutrition! Advancing Endocrine Practice From the Inside Out”，即营养被置于代谢内分泌实践的中心位置。 大会首日的基调演讲由西奈山Icahn医学院Jeffrey Mechanick教授以Joseph Campbell“英雄之旅”框架串联其数十年在营养、脂肪组织与血糖异常领域的研究。 然而，翻开三天议程的代谢与糖尿病部分，一个清晰的结构性反差却呈现在眼前，即营养只是旗帜，GLP-1口服化才是现场焦点。 其中，关于口服GLP-1、三靶点激动剂、Incretin扩展适应症（MASH/CKD/OSA）的相关的口头报告、海报与卫星会合计占据代谢领域议程的主要份额。直播预告的“AACE 2026必看7项研究”中，Incretin相关研究占据显著比例：包括SURMOUNT-5网络荟萃分析、司美格鲁肽血糖/PRO亚组分析，以及GLP-1在1型糖尿病中的DKA安全性研究。 口服化的外部驱动：依从性 GLP-1注射剂的临床效果无可争议——司美格鲁肽2.4mg（Wegovy）在STEP系列试验中实现约15%的体重降幅，替尔泊肽（Zepbound）在SURMOUNT系列中可达20%以上。但一个长期被产业数据低估的指标来自真实世界依从性。 12个月治疗依从性（PDC≥80%，商业保险数据库，n≈78,000）： 口服司美格鲁肽：65.1%。 注射司美格鲁肽：38.8%。 每日注射利拉鲁肽/胰岛素德谷：34.9%。 这意味着注射GLP-1患者中，六成以上在首年已事实性停药。Aon 2026医疗经济学分析进一步显示：维持PDC≥80%高依从性的患者，其长期医疗支出增长率相比对照组改善——减重队列约7个百分点，糖尿病队列约9个百分点。对一个2030年预期规模庞大的慢病市场，这一成本差足以驱动支付方将口服剂型置于处方优先层级。Foundayo上市时定价策略已清晰地反映这一逻辑：商业保险患者自付低至$25/月，自付最低剂量$149/月，Medicare Part D自2026年7月1日起$50/月。 图1：注射与口服GLP-1的12个月依从性悬崖图 数据来源：公开数据整理、AACE大会 笔者的一点专业体验：2023年秋至年末，笔者在自我观察基础上接受了为期三个月的司美格鲁肽治疗（0.5mg四周、1.0mg四周、1.7mg四周），体重减轻约7kg。停药原因并非常见的胃肠道副作用，而是持续的乏力感——这一症状在STEP试验中的报告率约11%，但在临床讨论中常被恶心、腹泻等胃肠道事件所掩盖。停药半年后出现约3kg的体重反弹，与文献报告的停药后脂肪回调区间吻合。这段短暂经历让笔者对“减重疗效”与“患者实际用药意愿”之间的断层有了更直接的体会——单纯的疗效数字无法完全刻画长期用药决策。 口服GLP-1能否实现？早在2019年Rybelsus获批时就得到肯定回答。本届AACE年会现场的真正焦点在于：能否做到与注射剂同等量级的疗效与耐受性？ 第一代口服多肽的三重妥协 Rybelsus以及2025年12月获批、2026年1月上市的Wegovy口服25mg版本（基于OASIS-4试验，64周治疗政策估算减重13.6%，充分依从性估算减重16.6%），代表了多肽口服化的工程学极限。 司美格鲁肽是一种31氨基酸的脂肪酸修饰肽。要使其穿越胃酸、逃避胃蛋白酶降解、再跨越胃上皮屏障，诺和诺德采用了SNAC（Salcaprozate Sodium）渗透促进剂方案——在片剂中加入300mg SNAC，局部将胃液pH提升至5以上使胃蛋白酶失活，同时改变上皮细胞膜脂质双分子层以促进多肽单体穿透。 这一机制在三个维度上付出代价： 生物利用度不足1%（约0.8%）。患者服用25mg实际进入循环的不足250μg。多肽API的固相肽合成（SPPS）每生产1kg需消耗约13,000kg溶剂与试剂——对亿级患者规模构成制造端硬约束。 严格用药条件：必须清晨空腹、饮水不超过4盎司（约120mL）、服药后禁食30分钟。任何食物残留都会稀释SNAC局部pH缓冲效应。 API需求量为注射剂约10倍。这直接解释了2022–2024年间注射GLP-1的全球供应链紧张。 图2：SNAC渗透促进机制三步骤；片剂侵蚀、局部pH缓冲、膜流动化。系统生物利用度不足1% 数据来源：公开数据整理、AACE大会 三重妥协促使药物化学界提出一个基础性问题：为什么一定要用多肽？ 为什么是GPCR GLP-1受体属于Class B家族的G蛋白偶联受体，其标志性结构是一个通过三对保守二硫键稳定的N端细胞外结构域（ECD）。天然GLP-1及所有肽类激动剂均以ECD为初始识别面启动受体活化，这一结合面横跨数十个氨基酸残基——长期以来被认为是小分子的“禁区”。药化学界此前的共识是：Class B GPCR无法被小分子有效激动。 2020年11月发表于《PNAS》的一篇冷冻电镜研究打破了这一共识。Zhang等人在3.0 Å分辨率下解析了礼来候选分子LY3502970（即后来的Orforglipron/Foundayo）与活化态GLP-1R的复合物结构，揭示这一小分子完全绕开ECD，直接结合于跨膜螺旋TM1、TM2、TM3、TM7与细胞外环2（ECL2）围成的“上螺旋束”口袋。该口袋在肽类激动剂结合时并未被占据。 图3：Orforglipron与肽类激动剂的受体结合模式对比：前者结合上螺旋束跨膜口袋，后者依赖ECD抓手 数据来源：公开数据整理、AACE大会 这一发现对药化学界有三层意义： 小分子可稳定Class B GPCR的活化构象——开辟了全新的可成药空间。 Orforglipron表现为部分激动剂，对人GLP-1R亲和力Ki=1 nM，功能效能低于天然肽全激动剂。 高度偏向性信号：强力激活Gαs通路（驱动cAMP产生、胰岛素分泌与饱腹感），几乎不招募β-arrestin。 第三点在临床上意义尤其重要。β-arrestin通路介导受体内化、脱敏以及相当一部分胃肠道副作用——偏向性设计等同于让受体只走有效信号通路，规避内化与脱敏。Pratt等人2023年发表于《Diabetes, Obesity and Metabolism》的1a期数据即已显示，Orforglipron在达到同等药效剂量下，恶心/呕吐发生率低于全激动剂参照。 一个容易被忽视的BD节点：Orforglipron原研单位为日本中外制药（Chugai Pharmaceutical），礼来于2018年以许可引进方式获得全球权益。这笔交易在当年未引起广泛关注。2026年4月Foundayo获批上市后回顾，它已成为代谢药物领域过去十年最具回报率的授权交易之一。 ACHIEVE-3与ATTAIN-1：头对头交出减重答卷 本届AACE年会的现场讨论中，ACHIEVE-3与ATTAIN-1是被反复引用的两组数据，也是支撑Foundayo4月1日获批的两块核心证据基石。 2026年2月26日《柳叶刀》发表的ACHIEVE-3试验（NCT06045221），是首次在糖尿病人群中对口服小分子GLP-1与口服多肽GLP-1进行头对头比较的Ⅲ期研究。 设计：52周开放标签，4臂（Orforglipron 12/36mg vs Oral Semaglutide 7/14mg）。 样本：1,698例二甲双胍控制不佳的2型糖尿病患者。 多中心：阿根廷、中国、日本、墨西哥、美国、波多黎各六国。 表1：ACHIEVE-3 52周核心终点 指标 Oral Sema 14 mg Orforglipron 36 mg HbA1c降幅 −1.4 pp −2.2 pp 体重降幅（%） −5.3% −9.2% A1C<5.7%达标率 12.50% 37.10% AE停药率 4.90% 9.70% 数据来源：公开数据整理 两组数据具有临床转化意义。 首先，9.2% vs 5.3%的减重差距：同为口服剂型，小分子组多减约3.9kg，且是在不空腹、不限制饮水、不服药后禁食的前提下获得。其次，37.1% vs 12.5%的HbA1c <5.7%达标率，意味着近四成高剂量组患者在52周内实现临床意义上的糖尿病缓解。主要研究者Julio Rosenstock（德州大学西南医学中心）在《柳叶刀》论文中指出，两剂量组的分化在第四周即开始显现，并在整个52周维持。 而代价则在于AE停药率约9.7%，接近口服司美格鲁肽的两倍。小分子的胃肠道耐受性仍是开发中的核心弱点，本次获批的Foundayo片剂最高剂量为17.2mg（与Ⅲ期胶囊36mg等效），采用从低剂量起步的阶梯滴定方案以降低早期不耐受。 减重适应症的答卷来自ATTAIN-1试验（NEJM 2025年9月，n=3,127）：Orforglipron 36mg 72周减重11.2%（安慰剂组2.1%），36mg组54.6%减重≥10%，18.4%减重≥20%，合并糖前期的1,127例患者中约91%实现血糖接近正常。ATTAIN-1主要研究者Louis Aronne（Weill Cornell Medicine）在NEJM论文讨论部分指出：心血管代谢改善与注射型司美格鲁肽相仿，尽管减重幅度略低——这一观察强化了10%以上减重的临床意义。Foundayo的获批标签采用了ATTAIN-1的充分依从性数据：最高剂量组平均减重12.4%。 需指出，FDA在4月1日的批准信中仍要求Lilly继续完成ACHIEVE-4试验（Orforglipron对比基础胰岛素在合并心血管高危的T2DM肥胖患者中的研究），并提交主要不良心血管事件（MACE）及药物性肝损伤（DILI）相关的补充安全性数据——表明监管层对长期心血管安全性与肝脏信号仍有观察窗口。Foundayo处方信息中包含甲状腺C细胞肿瘤（MTC）黑框警告。 图4：ACHIEVE-3与ATTAIN-1关键终点可视化 数据来源：公开数据整理、AACE大会 三靶点激动剂：疗效天花板的纵向突破 如果小分子化是横向突破（剂型便利性），三靶点激动剂则代表纵向突破（疗效天花板）。 GLP-1受体作用于下丘脑摄食中枢抑制食欲；GIP受体增强胰岛素分泌并缓冲GLP-1介导的恶心反应；而胰高血糖素受体（GCG）——长期以糖尿病治疗视角被视为“升糖靶点”——却具有独特价值：增加静息能量消耗，促进肝脏脂肪氧化。三条通路的组合在机制上将代谢干预从“减少摄入”延伸至“增加消耗”。 这里需要补充一个药化层面的观察：能量消耗增加对临床终点的贡献是双刃的。一方面它突破了单靶GLP-1的减重平台期，另一方面持续的能量赤字状态可能带来主观疲劳、肌肉量下降等非减重性代谢影响。这也是为何受试者主观能量/疲劳评分与瘦体重保留比在未来三靶点Ⅲ期研究中将成为关键次要终点。 礼来的Retatrutide（LY3437943）是这一路径的标杆分子。39氨基酸合成肽，体外受体结合EC50：GIPR 0.0643 nM、GLP-1R 0.775 nM、GCGR 5.79 nM（最弱，符合“辅助性能量消耗”的设计哲学）。2025年12月11日公布的TRIUMPH-4试验（n=445，肥胖合并膝骨关节炎，68周）核心数据： 12mg组平均减重28.7%（约71.2磅）。 同步达到疼痛评分与物理功能双重主要终点。 表2：从单靶到三靶——减重天花板的逐级跨越 机制 代表分子 最高减重 单靶（GLP-1R） Semaglutide 2.4 mg ~15% 单靶增强 Semaglutide 7.2 mg ~18.7% 双靶（GLP-1/GIP） Tirzepatide 15 mg ~22.5% 双靶（GLP-1/GCG） Mazdutide 16 mg ~21% 三靶（GLP-1/GIP/GCG） Retatrutide 12 mg ~28.7% 数据来源：公开数据整理 需指出另一个药化层面的关键问题：越深度的减重意味着越显著的骨骼肌流失。Retatrutide在TRIUMPH-4高剂量组的瘦体重保留比成为后续分析热点，Protagonist PN-477、Structure Therapeutics ACCG-2671（行业首个口服小分子胰淀素受体激动剂）等下一代候选物均将“保肌减脂”作为核心优化目标。这一方向很可能成为2026–2028年代谢药物研发的新战场：也是下届AACE 2027大会大概率会集中讨论的核心议题。 图5：多靶点减重药物的得与失 数据来源：公开数据整理、AACE大会 超越GLP-1的新靶点和大挑战 回望口服GLP-1的两条路线：口服多肽与口服小分子，各自的机制短板已在近年的临床数据中逐步暴露。 以Rybelsus/Wegovy为代表的口服多肽依赖SNAC等渗透促进剂在胃部局部中和胃酸以打开吸收通道，但实际生物利用度仅约1%，需严格晨起空腹、限水120毫升、服后禁食30分钟——原料药消耗约为注射剂的10倍，服药依从性在真实世界首当其冲。为绕开多肽吸收瓶颈，非肽类口服小分子（如礼来Orforglipron）被寄予厚望，但辉瑞Danuglipron、Lotiglipron与Terns的TERN-601相继因潜在药物性肝损伤（DILI）或转氨酶异常终止或暂停推进，化学骨架的脱靶毒性由此成为这条路线的核心风控点。再加上口服小分子经胃肠道快速吸收（Tmax约30分钟至2小时）带来的血药浓度剧烈波动，恶心、呕吐发生率普遍高于注射剂：Danuglipron恶心率达 73%、呕吐47%，TERN-601恶心率56%、呕吐近27%、停药率超11%，均属典型。而短半衰期与每日给药的组合意味着一旦漏服、食欲即刻反弹；叠加GLP-1停药后普遍存在的代谢反跳与体重回升，口服剂在长期维持期的依从性仍是悬而未决的问题。 表3：除GLP-1以外的活跃的肥胖靶点 靶点 机制要点 代表药物 GIP受体 增强胰岛素分泌、改善脂代谢；缓冲高剂量GLP-1的胃肠道副作用 替尔泊肽（Tirzepatide）、VK2735（双靶点） 胰高血糖素（GCG）受体 提高静息能量消耗、促进肝脏脂肪氧化；用以突破减重平台期 Retatrutide、PN-477（三靶点） 胰淀素（Amylin）受体 走非肠促胰岛素通路促饱腹、延缓胃排空 Cagrilintide/CagriSema、Petrelintide；口服小分子 ACCG-2671、ACCG-3535 降钙素受体 常与 Amylin 受体组合为双受体激动剂（DACRAs） DACRAs 系列 INHBE基因 寡核苷酸沉默INHBE，减脂同时保留瘦体重 WVE-007（Wave Life Sciences） 数据来源：公开数据整理 这张表的背后，是一个正在悄然成形的判断：减重赛道正从GLP-1独大，走向“多受体协同 + 非肠促胰岛素机制 + 基因沉默”的多元格局。GIP与GCG的加入让三靶点激动剂得以突破单靶点的平台期；Amylin走的是与GLP-1并行的饱腹通路，机制上与GLP-1互补而非竞争；而INHBE这类基因层面的介入，则直接回应了GLP-1减重伴随肌肉流失这一长期悬而未决的争议。口服GLP-1所面临的生物利用度、肝毒性、胃肠道刺激与依从性问题，并不只是GLP-1一条路径的内部工程挑战，它同时也是这些替代机制进入市场的时间窗口。 而站在AACE 2026这一重要节点，笔者认为接下来有几个重要阶段： 2026年Q2至Q4：Foundayo已于4月1日获批、4月6日起开始发货，下一个观察窗口是上市后6–12个月的真实世界处方量、长期依从性数据，以及ACHIEVE-4的MACE/DILI补充安全性报告。FDA批准信中要求补交的哺乳期母乳浓度研究等上市后承诺也需跟踪。“是否获批”已不是问题，“在多大规模的真实人群中维持临床试验观察到的疗效与安全性”才是问题。 2026年全年：Retatrutide七项TRIUMPH Ⅲ期剩余数据将陆续揭盲。三靶点真实世界疗效与耐受性的平衡评估需要完整数据集支撑，仅依据TRIUMPH-4单一试验不足以得出定论。瘦体重保留比与主观疲劳评分将是关键次要观察指标。 2027–2028年：中国本土口服GLP-1（HRS-7535、HDM1002、ASC30）若按当前节奏推进，可能开始递交全球Ⅲ期申请。Ⅲ期样本规模、开发成本，以及与礼来/诺和诺德已有全球数据的对比压力，是国内企业必须面对的现实门槛。 支付方政策、专利悬崖节奏，以及下一代尚未充分进入临床的靶点（胰淀素/Amylin、FGF21、瘦素抵抗通路等）等多重变量相互叠加，更长期的市场前瞻判断还是有很大的不确定性。 另一个角度从药化学层面观察：Orforglipron获批证明Class B GPCR可以被小分子活化，这一技术先例的外溢效应可能比Foundayo本身更具长期意义。胰高血糖素受体（GCGR）、降钙素受体（CTR）、胰淀素受体（AMYR）——这些此前被认为“仅肽可激活”的靶点——小分子成药窗口已经重新打开。未来十年代谢药物研发的深层范式转变，可能不止于“把多肽做成口服”，而是从头设计一套覆盖多靶点的口服小分子组合。 图6：给药途径的突破也将激励更多系统代谢调控的药物创新 数据来源：公开数据整理、AACE大会 回到本届AACE年会现场：当2,200余名临床医生、研究者与产业观察者同时聚焦口服GLP-1的议程时，这种集体关注本身即构成一个历史时刻的见证。从“每周一针”到“每日一片”的过渡并非“即将发生”，在2026年4月的此刻，它已经是一个正在发生、正在铺货、正在改写临床决策的现实。剩下的则是这一转变能以多快的速度、多大的规模触达实际患者群体。 而在口服GLP-1铺开的同时，另一条时间线也已悄然启动：口服Amylin激动剂（ACCG-2671、ACCG-3535）正处于早期临床推进阶段，DACRAs双受体激动剂与INHBE寡核苷酸疗法的口服化尝试也在布局之中。未来数年，当患者从诊室走出、手中握着的那一片药丸，其作用机制未必再局限于GLP-1。更多非肠促胰岛素通路、更多基因层面的干预、更多机制互补的药物组合，将在可预见的窗口期陆续进入大众视野。今天我们所谈论的“口服时代”，或许只是这场代谢疾病治疗未来十年的序幕。 参考文献 1. Wharton S, et al. Orforglipron for Obesity Treatment (ATTAIN-1). N Engl J Med. 2025;393(18):1796-1806. 2. Nauck MA, et al. Orforglipron vs Oral Semaglutide in T2DM (ACHIEVE-3). Lancet. Published online Feb 26, 2026. 3. Rosenstock J, et al. Orforglipron in Early Type 2 Diabetes (ACHIEVE-1). N Engl J Med. 2025;393(11). 4. Wharton S, Lingvay I, Bogdansi P, et al; OASIS 4 Study Group. Oral Semaglutide 25 mg in Adults with Overweight or Obesity. N Engl J Med. 2025;393(11):1077-1087. 5. Zhang X, et al. Structural basis for GLP-1R activation by LY3502970, an orally active nonpeptide agonist. PNAS. 2020;117:29959-29967. 6. Pratt E, et al. Orforglipron Phase 1a SAD/MAD. Diabetes Obes Metab. 2023;25(9):2642-2652. 7. Haggag AZ, et al. ECC5004/AZD5004 first-in-human characterization. Diabetes Obes Metab. 2025;27(2):551-562. 8. Ji L, et al. Once-Weekly Mazdutide in Chinese Adults with Obesity (GLORY-1). N Engl J Med. 2025. 9. Jastreboff AM, et al. Retatrutide Phase 2 Trial. 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一场关于体重的革命，正在改写未来的商业版图。 全球肥胖症GLP-1市场正步入一个高速增长的黄金周期。根据Precedence Research的研究数据，2025年，全球肥胖症GLP-1市场规模为82.1亿美元，预计将从2026年的101.2亿美元增长至2035年的约665.7亿美元，其背后高达23.28%的年复合增长率，足以让任何赛道都黯然失色。[1] 在这一轮浪潮中，诺和诺德率先开启GLP-1减重时代，而礼来则凭借更强的产品力与商业化推进能力迅速完成反超。替尔泊肽以超过365亿美元的总销售额与121%的高速增长，成为新一代“药王级”产品，并重新定义了代谢类药物的天花板。 当巨大的需求遇上革命性的产品，一场重塑健康产业的浪潮已然到来。 01 GLP-1赛道时代转折点 在肥胖治疗领域，GLP-1靶点的价值已被全球市场验证，但单靶点的瓶颈愈发显现： 减重疗效易进入平台期 胃肠道不良反应影响部分患者的治疗耐受性 对胰岛素敏感性的改善及肝脏脂肪的清除作用有限 ...... 为突破上述瓶颈，代谢疾病治疗的策略正从“单一激动剂”走向“多靶点、多器官、多通路协同”。 多靶点药物凭借更优的代谢调控能力和复合疗效，成为研发新主流。 以替尔泊肽（GLP-1R/GIPR）、HS-20094和玛仕度肽等为代表的双靶点药物展现出更优的降糖减重效果，Amylin通路也作为GLP-1路径的补充协同机制，逐步形成“交叉轴”或“补充轴”的新型机制探索板块。 在技术路径上，以小分子为代表的化药平台正逐步崛起。相比多肽类药物，小分子具备剂型灵活、合成效率高、迭代速度快及成本优势明显等特点，使其在GLP-1赛道“下半场”竞争中具备更强的产业化潜力。 从靶点体系来看，当前减重药物研发正逐步收敛为四大调控体系： 以GLP-1为核心的肠促胰素轴 以MC4R和Amylin为代表的中枢食欲调控轴 以FGF21和THRB为代表的代谢消耗轴 以ActRII为代表的体成分重塑轴 药研网团队整理，内容仅供参考，欢迎不吝指正 值得注意的是，不同靶点之间并非严格边界划分，如Amylin、GPR75及CGRP等，往往横跨中枢与外周系统，体现出代谢调控的系统性特征。这也进一步说明，未来创新的关键不在于单一靶点突破，而在于跨通路协同与整体代谢网络的精细化调控。 02 代谢轴（肠道-胰岛激素） 1 GLP1R/GCGR/GIPR 肠促胰素系统（incretin system）是调控葡萄糖稳态与能量代谢的核心内分泌网络，其中以GLP-1R、GIPR及GCGR为代表的受体共同构成关键代谢调控轴。 胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂是一类促胰岛素分泌肽类似物，属于B类G蛋白偶联受体（GPCR），可促进葡萄糖介导的胰岛素释放，用于治疗2型糖尿病和肥胖症。GLP-1受体激动剂以及GLP-1和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽激动剂具有多种作用机制，包括减缓胃排空、抑制胰高血糖素分泌、改善肠道微生物群，以及直接作用于下丘脑核团以增强饱腹感，实现“降糖+减重”的双重获益。尽管单靶点GLP-1R激动剂已取得显著成功，但仍存在疗效平台期及胃肠道不良反应等局限。[2] GLP-1 receptor pathway GIP受体同样属于GPCR B1亚家族，由小肠K细胞分泌的葡萄糖依赖性促胰岛素肽（GIP）激活后，通过Gs蛋白-cAMP-PKA-CREB信号通路增强胰岛素分泌及代谢调节功能，在脂代谢与能量平衡中发挥协同作用。 胰高血糖素受体（GCGR）也属于B类GPCRs家族的一员，在维持人类的葡萄糖稳态中起着关键作用。GCGR主要表达于肝脏，其通过Gs蛋白激活cAMP-PKA通路促进糖原分解与糖异生，同时亦可通过Gq通路调节Ca²⁺信号，在提高能量消耗方面具有重要作用。 三者共同构成肠促胰素介导的代谢调控网络，从摄食行为、胰岛素分泌及肝脏能量动员等多个层面协同调节机体葡萄糖稳态与能量代谢平衡。 GLP-1R及双、三重激动剂 GLP-1R是当前代谢疾病领域最成熟、商业化最成功的靶点之一。此外，GLP-1受体激动剂针对其他疾病（包括神经退行性疾病、代谢性肝病、心力衰竭和恶性肿瘤）也展现出前景。由于单靶点GLP-1R激动剂存在长期依从性、停药后体重反弹以及肌肉和骨质流失等副作用，推动行业向长效化、口服化及多靶点（如GLP-1R/GIPR、GLP-1R/GCGR）联动方向发展，具备持续迭代空间与平台价值。 目前，以诺和诺德和礼来为代表的国际药企，正大力推进三联激动剂的研发。礼来的Tirzepatide（GLP-1/GIP双激动）已获批上市，体重降低幅度达15%-20%。在此基础上，进一步增加胰高血糖素受体（GCGR）激动作用，可进一步提高能量消耗，成为三激动剂的设计核心。礼来的三联激动Retratrutide(LY3437943）目前已进入临床III期。II期数据显示，治疗48周后12mg剂量组平均体重降幅达24.2%，较司美格鲁肽组(16.3%)提升近50%； 国内企业中，歌礼ASC37是口服三联激动剂，非人灵长类动物研究显示其对GLP-1R、GIPR和GCGR的激动活性比Retratrutide分别强约5倍、4倍和4倍，平均绝对口服生物利用度达4.2%，民为生物MWN105是三靶点激动剂，处于中国II期临床阶段。 已获批或在研的GLP-1R及双重、三重激动剂 图源：NEJM医学前沿 口服GLP-1赛道崛起 口服小分子GLP-1受体激动剂凭借口服的便利性，自研发之初就备受整个医药行业的瞩目，被视作减重及相关代谢疾病治疗领域的重要突破口。 2026年，诺和诺德与礼来相继推出口服减肥药，但两者选择了截然不同的技术路径。 诺和诺德凭借口服司美格鲁肽Wegovy片剂抢占了市场先机，作为全球首个获批用于体重管理的口服GLP-1受体激动剂，它于2025年12月22日获得FDA批准，并于2026年1月5日在美国上市。 诺和诺德将成熟分子口服化，其技术核心在于采用了SNAC渗透促进剂，该技术能暂时提升胃部pH值，保护司美格鲁肽多肽链不被降解，并促进其通过胃黏膜吸收。然而，这也带来了严格的服药限制：必须每日清晨空腹服用，并在服药后至少等待30分钟才能进食、饮水或服用其他药物。 礼来的口服药orforglipron紧随其后，于2026年4月1日获批上市。与诺和诺德的多肽路径不同，礼来选择的是口服小分子GLP-1受体激动剂路线。小分子结构更稳定，无需依赖SNAC等辅料，因此orforglipron的最大优势在于服用便利性——患者可以像服用普通药片一样随餐服用，无饮食和饮水限制。 除了礼来和诺和诺德的激烈竞争，口服减肥药市场早已群雄逐鹿。 2 GLP2R GLP-2受体（GLP-2R）属于GPCR家族，与GLP-1R、GIPR、GCGR等同源。该受体主要表达于胃肠道。其配体GLP-2是一种肠道生长因子，当GLP-2或类似物与GLP-2R结合后，可激活腺苷酸环化酶，呈剂量依赖性地将细胞内ATP转化为cAMP。cAMP作为第二信使，进一步激活蛋白激酶A（PKA），PKA通过磷酸化作用激活下游的效应蛋白，从而调节细胞的生理功能。 GLP-2R分布广泛，在胃肠道、肝脏、脂肪组织及中枢神经系统（CNS）均有表达。作为一种重要的肠营养激素，它通过直接和间接作用对肠道功能起到多向调节作用。在胃肠道中，它主要存在于肠黏膜上皮细胞、肠内分泌细胞等，对肠道的正常生理功能维持起着重要作用。在肝脏，GLP-2R可能参与调节肝脏的代谢和再生过程。脂肪组织中的GLP-2R或许与脂肪代谢和能量平衡相关。除此之外，GLP-2与中枢神经系统中的受体结合，可以抑制食物摄入，并通过黑色素皮质素受体（MCR4）信号通路减少胃排空。 与GLP-1受体相比，虽然二者都属于GPCR家族，但它们在结构和功能上存在差异。GLP-1受体主要分布在胰岛β细胞、胃肠道和中枢神经系统等，主要参与调节胰岛素分泌、血糖稳态和食欲等。而GLP-2R主要侧重于调节肠道的生长、修复和功能。 [3] 根据动物模型的早期数据，GLP-2 被认为是治疗炎症和短肠综合症的一个有前途的靶点。 相比于 GLP-1R 领域的拥挤布局，靶向 GLP-2R 的新药研究更为稀少。然而，凭借其促进肠道生长的独特作用，GLP-2R 激动剂已成功获批用于短肠综合征的治疗。 Teduglutide是全球首个获批的GLP-2类似物，用于治疗成人SBS。其获批基于STEPS等III期研究：成人治疗24周后，63%患者肠外营养需求减少≥20%，长期治疗（30个月）使33%患者完全脱离静脉营养；儿童研究显示，24周后12%患儿实现完全脱离肠外营养。2022年，该药物在美国的销售额约为5.40亿美元，2023年专利到期后，国内重庆派金生物已于2022年3月在国内申报了Teduglutide生物类似药的临床申请。2024年2月中国NMPA批准其用于成人及1岁以上儿童SBS治疗，填补国内靶向药物空白。 Zealand Pharma的 Dapiglutide是目前唯一一款进入临床阶段的GLP1R/GLP2R双重激动剂。该药物主要是通过靶向GLP1R/GLP2R降低食欲，改善肠道屏障功能，从而达到降低体重的目的。 03 总结 肠促胰素赛道正从单靶点向“多靶点协同”与“口服化便利”双线演进。多靶点药物如GLP-1R/GIP/GCGR通过增加能量消耗突破疗效瓶颈，口服制剂则通过小分子技术解决依从性痛点。这场由礼来与诺和诺德领衔的“双重竞赛”，正在重塑代谢疾病治疗的新格局。下一章，我们将继续梳理代谢竞争格局，未完待续…… 吉满生物代谢类疾病的靶向药研发平台 肥胖和2型糖尿病（T2D）仍然是一个紧迫的全球健康危机。与此同时，多个与能量代谢、胰岛素分泌、食欲调控等作用机制紧密相关的靶点，在药物研发中同样扮演着关键角色，共同构成了这一领域的完整机制拼图。 合规基石与研发加速双驱动 我们已成功获得HEK293、Jurkat E6.1、CHO-K1 等细胞商业使用授权，提供全面的溯源文件，赋能合作伙伴从临床前开发到IND/BLA 阶段进行合规研究，帮助客户规避法律风险并加速商业化进程。 1 靶点相关细胞系：适用于药物功能筛选、活性评价、药效学研究及信号通路验证 2 高活性重组蛋白：满足结合分析、筛选及免疫研究需求 3 高特异性抗体： 提供经严格验证的抗体产品，支持流式细胞术、免疫组化、Western Blot、ELISA 等多种检测应用，确保实验结果准确可靠 全靶点覆盖的精准工具体系 针对代谢疾病治疗领域的多元化靶点需求，吉满生物构建了高度定制化的产品矩阵：针对GLP-1、GIP、GCG、ActRII、AMY及其他相关肥胖和糖尿病靶点，我们推出一系列细胞系、抗体和蛋白产品，为代谢类疾病新药研发过程助力。（详情咨询吉满客服：18916119826） 产品及数据展示 部分数据展示 GM-C25537 H_GLP1R Reporter HEK-293 Cell Line使用GLP-1(7-37)（MCE/HY-P0055）药物稳定性验证结果 细胞传代至少25代后，信号响应仍然稳定 使用Anti-GLP1R hIgG1 Antibody验证结果 经过功能验证，表明该产品可以有效帮助客户进行药物筛选和活性评价。 GM-C24030 H_GIPR Reporter HEK-293 Cell Line使用GIP药物稳定性验证结果 经连续传代 ≥25代验证，信号响应仍然稳定 使用Anti-H_GIPR hIgG1 Antibody(AMG-133)药物block验证结果 功能验证结果表明，该产品能够有效支持客户开展药物筛选及活性评价工作。 联系我们 吉满生物(Genomeditech)成立于2011年，是专业从事生物科技服务和前沿技术研发的高新技术企业。吉满生物专注为生物药开发赋能，自主创立了国内知名的细胞系品牌-DDXCELL，目前已布局近400个热门靶向药靶点，超1500株现货单克隆细胞系，涵盖GPCR、细胞因子、免疫检查点、TAA等多领域，做到进口细胞的国产替代。此外，吉满生物还可在药物研发进程中提供一系列抗体、蛋白产品，旨在为客户提供高效的研发工具和解决方案! 扫码咨询 扫码找现货  参考资料 [1]Obesity GLP-1 Market Size to Hit USD 66.57 Billion by 2035 [2] DOI: 10.1056/NEJMra2500106 [3] Ali A, Khan D, Dubey V, Tarasov AI, Flatt PR, Irwin N. Comparative Effects of GLP-1 and GLP-2 on Beta-Cell Function, Glucose Homeostasis and Appetite Regulation. Biomolecules, 2024, 14(12): 1520. https://doi.org/10.3390/biom14121520. [4] https://mp.weixin.qq.com/s/bpgkfAp1xqXmkLgfjKLWTw

2026年的早春，全球代谢病药物研发领域迎来了一个前所未有的变革节点。3月6日，辉瑞宣布其新一代cAMP偏向型GLP-1受体激动剂埃诺格鲁肽注射液在中国获批用于成人超重/肥胖患者的长期体重管理；同一天，丹麦Zealand Pharma公布了与罗氏合作开发的胰淀素类似物petrelintide治疗肥胖症的2期临床试验关键数据，实现42周最高10.7%的平均减重效果，同时展现出媲美安慰剂的耐受性；3月7日，翰森制药宣布其GLP-1R/GIPR双激动剂奥莱泊肽在中国超重或肥胖成人中开展的首个Ⅲ期临床研究达成主要终点，48周最高平均减重19.3%。 三天内密集发布的多个重磅进展指向了一个共同的事实：由诺和诺德和礼来主导的减重“双雄争霸”时代正在悄然谢幕，一场涉及多靶点协同、联合用药、新适应症拓展与全球产业链重塑的“群雄混战”已然拉开帷幕。 自二十年前GLP-1受体激动剂首次获批用于2型糖尿病治疗以来，这类药物经历了从单一靶点到双靶点、多靶点的持续演进，其适应证也从最初的血糖管理，逐步拓展至肥胖管理、心血管保护、肾脏保护、代谢相关脂肪性肝炎（MASH）、阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）乃至神经退行性疾病等领域。据北京大学人民医院纪立农教授在2026北大糖尿病论坛上的报告，随着循证医学证据的不断积累，该类药物在脂肪性肝病、骨关节炎、心力衰竭以及糖尿病与肥胖相关的心脑血管疾病防治方面均展现出显著获益。 然而，GLP-1类药物的发展远未触及天花板。在减重领域，15%至40%的体重减轻源自肌肉流失的困境亟待破解；在代谢性疾病谱系中，仍有大量未被满足的临床需求等待填补；在技术创新层面，多靶点激动剂的降糖减重天花板仍在不断被刷新，而小核酸药物与GLP-1的联合应用，正在开辟一个全新的“基因-代谢”协同治疗范式。本文将从多靶点激动剂开发、联合用药策略、新适应症拓展和前沿技术融合等多个维度，系统梳理GLP-1赛道的最新进展与未来趋势。一、GLP-1类药物的适应症版图：从代谢到多器官保护 GLP-1受体激动剂最初开发的目的是治疗2型糖尿病，然而随着临床研究的深入，这类药物的治疗潜力远远超出了最初的想象。如今，GLP-1类药物已获批或正在积极拓展的适应症涵盖糖尿病、肥胖、MASH、慢性肾病（CKD）、心血管疾病、OSA、多囊卵巢综合征（PCOS）、银屑病关节炎等多个领域。1.1 代谢相关脂肪性肝炎（MASH）：首个GLP-1获FDA加速批准 MASH（曾称非酒精性脂肪性肝炎）是GLP-1类药物最新获批的重要适应症之一。2025年8月，FDA授予诺和诺德的司美格鲁肽（Wegovy）加速批准，用于治疗伴有中度至晚期肝纤维化的成人MASH患者，使其成为首个获批该适应症的GLP-1药物。这一批准基于III期ESSENCE试验的72周中期分析结果：司美格鲁肽组62.9%的患者实现了脂肪性肝炎消退且无肝纤维化恶化，而安慰剂组仅为34.1%；在肝纤维化改善方面，37%的司美格鲁肽组患者实现了至少一个阶段的纤维化改善而无脂肪性肝炎恶化，安慰剂组为22.5%。 随后，欧洲药品管理局（EMA）人用医药产品委员会（CHMP）也推荐授予司美格鲁肽（Kayshild）有条件上市许可，用于非肝硬化性MASH伴中度至晚期肝纤维化的成人患者。在一项纳入1197名MASH伴纤维化2或3期患者的III期试验中，72周中期分析显示司美格鲁肽组脂肪性肝炎消退率为63%，安慰剂组为34%。值得注意的是，尽管GLP-1受体并不在肝脏中表达，但其肝脏特异性效应是通过改善体重、葡萄糖和脂质代谢以及减少炎症等代谢因素间接实现的。 一项纳入22项随机对照试验、涵盖32013名参与者的Meta分析进一步证实，司美格鲁肽与MASH消退率显著升高相关，合并风险比为1.98；同时还显著改善了肝脂肪变性（以MRI-PDFF测量）、降低了ALT和AST水平，并一致改善了体重、血糖控制、血脂参数和血压等心代谢指标。然而，分析也指出，肝纤维化改善至少一个阶段的结果未达到统计学显著性，纤维化逆转可能需要更长的治疗时间或联合治疗策略。 在双靶点和三靶点药物方面，GLP-1/GIP双靶点（如替尔泊肽）的优势在于更强的减重与代谢改善效果，能够更有效地减少肝脏脂肪堆积，适合合并肥胖、糖尿病的MASH患者；而GLP-1/胰高血糖素双靶点的优势则在于更强的脂肪分解与肝脏代谢调控能力，能够更有效地改善肝脏炎症与纤维化，适合纤维化程度较重的MASH患者。Survodutide（GLP-1/GCG双靶点）在这方面表现突出，在减少肝脏脂肪的同时实现了MASH的组织学改善且无纤维化进展，近一半的参与者实现了脂肪性肝炎消退。1.2 慢性肾脏病（CKD）：肾脏保护的里程碑 GLP-1受体激动剂在肾脏保护方面的证据日益坚实。FLOW试验是这一领域的里程碑研究。该试验纳入了3533名合并2型糖尿病和CKD的患者，结果显示司美格鲁肽（Ozempic）1mg每周一次皮下注射，与安慰剂相比，主要肾脏复合结局（eGFR下降≥50%、肾衰竭、透析启动、肾移植或肾/心血管原因死亡）的风险降低了24%（HR 0.76, 95% CI 0.66-0.88）。更为重要的是，司美格鲁肽组的全因死亡风险降低了20%（HR 0.80），心血管死亡风险降低了29%（HR 0.71），充分体现了其心肾双重保护效应。 FLOW试验的事后分析进一步证实，无论患者的基线eGFR或尿白蛋白/肌酐比（UACR）处于CKD的哪个严重程度层级，司美格鲁肽均能一致地降低不良肾脏结局和死亡风险。例如，eGFR ≥60 mL/min/1.73m²组HR为0.64，eGFR 46-59 mL/min/1.73m²组HR为0.74；UACR 1000-1999 mg/g组HR为0.67。 从机制上看，GLP-1RAs的肾脏保护作用不仅仅依赖于其降糖和减重效应。研究发现，GLP-1RAs可通过调节炎症、氧化应激、纤维化、内皮功能障碍和肾小球血流动力学等多种途径发挥直接的肾脏保护作用。此外，GLP-1RAs还能通过减少高滤过、减轻肾小球损伤来发挥作用。一项纳入多项研究的系统综述和Meta分析显示，GLP-1RAs与原发性肾脏结局风险降低19%相关（RR 0.81），进一步证实了其在肾脏保护方面的价值。1.3 心力衰竭与心血管保护：超越降糖的心血管获益 GLP-1类药物在心血管保护方面的作用已获得广泛认可。一项纳入14项研究、涵盖18558名心力衰竭患者的系统综述和Meta分析显示，GLP-1RAs显著降低了全因死亡风险（HR 0.87, 95% CI 0.81-0.93, P<0.001）和主要不良心血管事件风险（HR 0.83, 95% CI 0.73-0.95, P=0.019），同时改善了堪萨斯城心肌病问卷临床总结评分（+7.4分）和6分钟步行距离（+17.6米）。 在射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）合并肥胖的患者中，证据尤为坚实。一项纳入4项试验、共4149名患者的Meta分析表明，GLP-1和GIP/GLP-1双重激动剂治疗使首次心力衰竭住院风险降低了48%（HR 0.52, 95% CI 0.33-0.82），KCCQ评分改善7.4分，6分钟步行距离增加17.6米，体重下降9.6%。研究结论指出，GLP-1和双GIP/GLP-1疗法可改善肥胖相关HFpEF成人患者的症状、身体功能和体重，并减少心力衰竭事件，支持代谢调节作为一种治疗策略。 在SURPASS-CVOT试验的事后分析中，替尔泊肽（GLP-1/GIP双靶点）相较于度拉糖肽（GLP-1单靶点），在糖尿病合并动脉粥样硬化性心血管疾病患者中显示出更优的心肾结局。中位治疗46.9个月后，替尔泊肽组六组分心肾复合终点发生率为23.7%，而度拉糖肽组为27.4%（HR 0.84, P<0.001）。这一效应主要由全因死亡（HR 0.84）、冠状动脉血运重建（HR 0.84）和肾脏复合终点（HR 0.79）的降低驱动。1.4 神经退行性疾病：阿尔茨海默病与帕金森病的希望 GLP-1受体激动剂在神经退行性疾病中的治疗潜力正日益受到关注。大量的临床前研究一致表明，GLP-1RAs具有神经保护作用，包括减少蛋白聚集、增强自噬、改善线粒体功能、抑制神经炎症和保护突触完整性。流行病学分析进一步提示，长期使用GLP-1RA的患者中痴呆、帕金森病和多发性硬化症的发病率降低。 在阿尔茨海默病领域，小型试验显示GLP-1类药物可保护脑葡萄糖代谢、减缓皮质萎缩，尽管认知结局仍存在分歧。在帕金森病方面，真实世界数据和临床试验的大量证据也突显了GLP-1类药物的治疗潜力。GLP-1研究先驱、多伦多大学Daniel J. Drucker教授在Cell子刊Cell Reports Medicine上发表的综述系统总结了GLP-1类药物在神经退行性疾病、物质使用障碍、精神疾病、头痛、卒中和癫痫中的临床数据。 然而，需要强调的是，目前尚无大型确证性III期临床试验能够批准GLP-1药物用于任何神经系统疾病。GLP-1类药物可能通过直接或间接向中枢神经系统回路传递信号，或通过改善伴随的代谢共病（T2DM、肥胖、高血压、血脂异常、胰岛素抵抗和失调的炎症）来改善大脑健康。纪立农教授指出，这些药物对脑健康的影响仍需更多高质量临床试验验证。1.5 阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）：写入中国指南的历史性突破 OSA是GLP-1类药物最新获批的适应症之一。2024年12月，FDA批准替尔泊肽（Zepbound）用于治疗成人肥胖患者的中重度OSA。这一批准基于SURMOUNT-OSA III期试验的结果：与安慰剂相比，替尔泊肽在试验1和试验2中的呼吸暂停低通气指数（AHI）估计治疗差异分别达到–20.0和–23.8次/小时。 2026年3月，由中华医学会呼吸病学分会制订的《成人阻塞性睡眠呼吸暂停新版指南》首次系统性地引入GIP/GLP-1双受体激动剂作为药物治疗推荐，替尔泊肽成为首个由OSA指南推荐用于合并肥胖症的中重度OSA治疗药物（推荐等级1，A）。SURMOUNT-OSA研究显示，中重度OSA合并肥胖的患者使用替尔泊肽持续治疗52周，可显著降低AHI、体重、低氧负荷、hsCRP和血压，并改善与睡眠相关的患者报告结局。 国内药企也在积极布局OSA适应症。2026年3月24日，甘李药业宣布其自主研发的每两周给药一次的GLP-1RA博凡格鲁肽（GZR18）注射液新增“成人肥胖患者的中度至重度阻塞性睡眠呼吸暂停”适应症获得临床试验批准。目前我国约有1.76亿OSA患者，中重度患者达6552万，其中41%的中重度OSA患者合并肥胖，这一市场空间极为广阔。1.6 多囊卵巢综合征（PCOS）：生殖与代谢的双重获益 PCOS是育龄期女性最常见的内分泌代谢紊乱疾病之一，GLP-1RAs在这一领域的应用正逐步获得关注。一项纳入18项随机对照试验的系统综述和Meta分析显示，GLP-1RAs相较于对照干预显著降低了BMI（MD: −1.09 kg/m², 95% CI: −1.80至−0.38, P=0.003），其中利拉鲁肽在亚组分析中优于二甲双胍和安慰剂；胰岛素抵抗也显著改善（SMD: −0.38, 95% CI: −0.61至−0.16, P=0.001），尤其是艾塞那肽表现出更优效果。尽管对雄激素水平的总体效应未达统计学显著性，但临床研究显示GLP-1激动剂可改善雄激素谱、增加SHBG、减少卵巢体积、调节月经周期、增强排卵。 尤为引人注目的是，两项病例报告显示，GLP-1RA联合SGLT2i治疗可使合并肥胖和新发2型糖尿病的PCOS相关不孕女性在7个月内实现快速、显著的体重减轻（分别为23%和10.2%），导致月经正常化和意外自然受孕，最终成功分娩健康活产婴儿。这一发现提示GLP-1RA联合SGLT2i可能为这一高危人群提供一种快速促进自然受孕的强效策略。1.7 银屑病与炎症性疾病：GLP-1的跨界价值 2026年美国皮肤病学会（AAD）年会上公布的TOGETHER-PsA IIIb期随机对照试验结果标志着GLP-1类药物在银屑病关节炎治疗领域的重要突破。该研究纳入271名活动性银屑病关节炎合并肥胖或超重的成年患者（平均BMI高达37.6），比较了IL-17抑制剂依奇珠单抗单用与依奇珠单抗联合替尔泊肽的疗效。 结果显示，联合治疗组31.7%的患者达到了ACR50且体重减轻≥10%的复合终点，而单药组仅为0.8%（P<0.001）。联合组的平均体重较基线下降18.0%，而单药组仅为1.1%。这一发现为伴有代谢并发症的PsA患者提供了一种具有前景的“联合靶向”治疗新范式，也印证了靶向肥胖这一关键合并症不仅能改善药物本身的疗效，更有望在长期内显著提高患者的生活质量及生存率。 二、多靶点激动剂：GLP-1的2.0时代 正如纪立农教授在专访中指出的，学术界与产业界并未止步于现有成就，而是积极探索通过多靶点协同激动或拮抗策略，进一步拓展GLP-1受体激动剂在代谢调控与临床结局改善方面的治疗边界。目前，GLP-1R/GIPR及GLP-1R/GCGR双靶点激动剂（如替尔泊肽、玛仕度肽）通过协同调控摄食、能量消耗和脂代谢，进一步改善了代谢指标并减轻肝脏脂肪及心血管风险；而GLP-1R/GIPR/GCGR三重激动剂（如瑞他鲁肽）则展现出更为强劲的减重与身体成分优化潜力。2.1 GLP-1/GIP双靶点：替尔泊肽引领的范式革命 替尔泊肽（Tirzepatide）作为首个获批的GLP-1/GIP双受体激动剂，已成为GLP-1赛道的新标杆。其差异化机制在于同时靶向GIP和GLP-1受体，相较于司美格鲁肽的单通路GLP-1作用，实现了更强的临床结局，尤其是在减重方面：替尔泊肽患者平均减重超过20.2%，而司美格鲁肽约为13-14%。临床数据显示，在72周的SURMOUNT-1试验中，替尔泊肽组总体重减轻比例高达20.9%。 2025年，替尔泊肽以全年365.07亿美元的销售额，首次以微弱优势超越诺和诺德的司美格鲁肽（361亿美元），登顶“药王”宝座。这一数据充分说明了双靶点策略的商业价值与临床优势。 在中国市场，替尔泊肽已于2024年获批用于减重适应症。与此同时，国内药企也在积极布局GLP-1/GIP双靶点赛道：翰森制药的奥莱泊肽（HS-20094）已在中国超重或肥胖成人中完成首个III期临床研究并达成主要终点，48周最高平均减重19.3%；众生睿创将其GLP-1/GIP双靶点超长效激动剂RAY1225授权给齐鲁制药在中国地区开发；宸安生物的CA111注射液已进入I期临床试验；博瑞医药的BGM0504注射液在国内处于临床III期阶段。2.2 GLP-1/胰淀素双靶点：CagriSema打开新通路 诺和诺德在GLP-1/胰淀素（Amylin）双靶点领域进行了深度布局。CagriSema将司美格鲁肽（GLP-1受体激动剂）与cagrilintide（长效胰淀素类似物）相结合，通过靶向互补的肥胖相关通路发挥作用：GLP-1受体激动剂增强饱腹感和延缓胃排空，而胰淀素类似物作用于后脑和下丘脑的不同回路，促进与进食相关的饱腹感并抑制单药治疗可能引发的代偿机制。 诺和诺德已于2025年底向FDA提交了CagriSema的新药申请（NDA），预计FDA将于2026年完成审评。这一NDA主要基于III期REDEFINE临床项目的结果。REDEFINE 1试验纳入3417名肥胖或超重成人，68周后CagriSema组平均体重减轻20.4%（从基线236磅），安慰剂组为3.0%；若假设所有患者持续治疗，CagriSema组平均减重可达22.7%，91.9%的参与者实现至少5%的体重减轻。 《Scientific American》报道指出，CagriSema和瑞他鲁肽等新一代药物靶向多种肠道激素，可能导致比现有治疗方案两倍的减重效果，但也引发了部分临床医生对“减重过快可能对健康有害”的担忧。2.3 GLP-1/GIP/GCG三靶点：瑞他鲁肽与双雄的下一代较量 三靶点激动剂代表了GLP-1类药物的最高技术难度和最强劲疗效预期。礼来的瑞他鲁肽（Retatrutide）通过同时靶向GLP-1、GIP和胰高血糖素三种激素发挥作用，在目标人群中已展现出高达29%的减重效果。瑞他鲁肽目前处于III期临床开发阶段，预计将成为礼来继替尔泊肽之后的又一重磅产品。 诺和诺德也在三靶点领域积极布局，包括完全自主研发的GLP-1/GIP/Amylin三靶点激动剂NNC0662-0419，目前已进入II期临床试验，计划招募220名肥胖或超重参与者，预计2026年底完成。此外，诺和诺德还从联邦制药引进了GLP-1/GIP/GCG三靶点激动剂UBT251，计划于2026年下半年启动全球II期试验。 更具前瞻性的研发方向在于FGF21/GCG/GLP-1三靶点激动剂。据纪立农教授介绍，该类药物的II期临床试验已顺利完成，研究数据显示其可显著改善高甘油三酯血症，优化整体血脂谱——表现为甘油三酯水平降低、HDL-C升高及总胆固醇水平下降，同时兼具血糖控制与体重管理的综合获益。目前其III期临床试验已全面启动，有望用于预防高甘油三酯血症相关的急性胰腺炎及脂肪性肝病等并发症。2.4 口服剂型的突破：依从性的革命 2026年4月1日，礼来宣布FDA批准其口服GLP-1受体激动剂Foundayo（orforglipron）上市，这标志着GLP-1类药物正式进入口服时代。Orforglipron是一种非肽类小分子GLP-1受体激动剂，由日本中外制药发现，2018年礼来以5000万美元首付获得全球独家权益。其核心优势在于高用药便利性——患者可以在一天中的任何时间服用，且没有任何食物或饮水的摄入限制。 III期ACHIEVE-3研究显示，orforglipron 36mg组HbA1c降幅为2.2%，显著优于口服司美格鲁肽14mg组的1.4%；体重平均下降8.9kg（降幅9.2%），而口服司美格鲁肽组为5.0kg（5.3%）。ACHIEVE-4研究进一步显示，与活性药物对照组相比，orforglipron组全因死亡风险大幅降低了57%（风险比0.43, 95% CI 0.25-0.75, P=0.002）。 诺和诺德也不甘落后，早在2026年1月就推出了口服版Wegovy。当前的口服司美格鲁肽受限于SNAC技术，生物利用度低且工艺复杂。诺和诺德为此与Vivtex达成21亿美元合作，旨在引入外部前沿平台突破口服递送技术瓶颈，为下一代口服产品储备核心技术。三、联合用药策略：从单一分子到多机制协同3.1 减重与增肌的平衡：GLP-1的“阿喀琉斯之踵” GLP-1类药物在减重过程中导致肌肉流失的问题正日益受到关注。多项临床试验和荟萃分析显示，GLP-1受体激动剂治疗期间减轻的体重中，25%-40%源于肌肉减少。具体来看，在STEP-1子研究中，每周2.4mg司美格鲁肽治疗68周，瘦体重减少9.7%，脂肪量减少19.3%；SURMOUNT-1子研究显示，替尔泊肽以每周5/10/15mg剂量治疗72周后，在减轻的总体重中，瘦体重占25.0%，脂肪量占75.0%。 这一现象引发了对患者可能陷入“虚弱”状态的担忧，尤其是在老年人群中。肌肉流失会损害葡萄糖处置能力、肌肉力量和身体功能，增加骨骼肌力量丧失的风险，可能导致肌少症。因此，在保障减重效果的同时有效避免或减轻肌肉流失，已成为近年来的热门研发方向。3.2 ActRII抑制剂：Bimagrumab与LAE102的突破 礼来在这一领域走在了前列。2026年3月，Nature Medicine发表了BELIEVE II期试验结果，证实将bimagrumab（一种在研激活素通路抑制剂）与司美格鲁肽联合使用，相较于任一单药均实现了更优的减重效果和增强的脂肪减少，同时很大程度上保留了瘦体重。 具体数据令人印象深刻：72周时，高剂量联合组（bimagrumab 30mg/kg + 司美格鲁肽2.4mg）实现了22.1%的体重减轻（24.2kg），而司美格鲁肽2.4mg单药为15.7%（16.5kg），bimagrumab 30mg/kg单药为10.8%（12.0kg）。更关键的是，高剂量联合组减重中92%来自脂肪量，而司美格鲁肽单药组仅为76%。在身体成分变化方面，高剂量联合组总脂肪量减少45.7%，内脏脂肪组织减少58.2%；司美格鲁肽2.4mg单药组分别为27.8%和35.8%。瘦体重方面，司美格鲁肽2.4mg导致7.4%的瘦体重减少，而bimagrumab 30mg/kg实现了2.5%的瘦体重增加，高剂量联合组仅减少2.9%，显著优于司美格鲁肽单药。 来凯医药的LAE102是一种选择性靶向ActRIIA的单克隆抗体，其临床前模型已显示可增加肌肉并减少脂肪，与GLP-1受体激动剂联用可进一步减少脂肪并显著降低GLP-1导致的肌肉流失。在美国I期单剂量递增研究中，LAE102单次给药后4周，最高暴露量组别的平均瘦体重较基线增加5.06%（安慰剂组较基线减少1.34%），单次给药导致激活素A水平显著且持续地上升，显示出强有力的靶点结合。3.3 Myostatin通路抑制：环肽与小核酸的双路径 肌肉生长抑制素（Myostatin/GDF8）是肌肉生长的负调控因子，抑制Myostatin通路可促进肌肉合成。目前处于研发中的Myostatin抑制剂包括再生元的Trevogrumab和Scholar Rock的Apitegromab。 博瑞医药自主研发的高选择性肌生成抑制素（GDF8）环肽注射液（MSTN环肽注射液），旨在与GLP-1/GIP双重激动剂BGM0504联用，在有效减重的同时维持或增加瘦体重，从而改善身体成分、促进更健康的体重管理。目前该产品处于PCC（临床前候选化合物）阶段。在临床前研究中，该产品在有效减重的同时能显著维持瘦体重，其环肽路径相较于礼来Bimagrumab的抗体路径，在生产工艺简化与靶向灵活性上具备独特潜力。3.4 GLP-1与小核酸药物联合：下一代减重的颠覆性范式 小核酸药物与GLP-1的联合应用，可能是减重领域最具颠覆性的发展方向之一。小核酸药物能够从基因层面调控脂肪代谢通路，与GLP-1的作用机制形成互补，在实现脂肪特异性减重的同时有效保护肌肉。 INHBE（抑制素亚单位βE）是近年来减重领域最受关注的基因靶点之一。全基因组关联研究鉴定出，INHBE功能丧失的人群与有利的脂肪分布和有益的代谢特征相关。靶向抑制INHBE可在基因层面更精准地减少内脏脂肪，有利于长期体重管理。 Arrowhead Pharmaceuticals在2026年初公布的1/2a期临床试验阶段性结果显示，其靶向INHBE的RNAi疗法ARO-INHBE与礼来替尔泊肽联用，在糖尿病肥胖患者中实现了减重效果与脂肪降幅的数倍提升，展现出解决现有GLP-1疗法局限性的巨大潜力。Wave Life Sciences的靶向INHBE的GalNAc-siRNA在研药物WVE-007在I期（INLIGHT试验）中显示出在减少内脏脂肪方面的显著效果，尤其关键的是在减脂的同时并未造成明显的肌肉流失，推动Wave股价随之暴涨近150%。 Vial公司的VIAL-INHBE（一种GalNAc偶联的INHBE siRNA）已启动I期临床试验，预计2026年上半年获得中期数据。临床前数据表明，VIAL-INHBE联合低剂量GLP-1实现了协同减重和瘦体重保留，且停药后减重效果得以维持。Vial计划在2026年下半年启动多区域II期肥胖试验。 康哲药业的CMS-D008是一种靶向INHBE的siRNA疗法，已于2026年3月获得NMPA临床试验批准用于超重/肥胖适应症。临床前研究显示，CMS-D008能高效且持续地抑制INHBE表达，在饮食诱导肥胖模型中，通过减少脂肪量同时保留瘦体重来增强减重效果。CMS-D008将与公司自研的GLP-1R/GCGR双靶点激动剂CMS-D005联用，提供强效减重和长期效果维持的全新治疗方案。 博瑞医药也在这一领域进行布局，其ALK7靶向siRNA项目拟用于超重/肥胖适应症，未来计划与GLP-1类药物联用以提升治疗效果。该候选siRNA分子采用脂肪靶向递送技术，实现了组织特异性递送与长效基因沉默，具备超低频给药潜力。3.5 联合小核酸：更广阔的代谢疾病治疗前景 小核酸与GLP-1的联合不仅限于减重领域，在MASH等代谢性疾病中同样展现出广阔前景。2026年2月，Madrigal Pharmaceuticals宣布与Ribo达成独家全球许可协议，引进六款临床前siRNA项目以拓展其MASH管线。这些siRNA疗法通过GalNAc配体直接递送至肝细胞，沉默已被鉴定为MASH关键风险因子的基因，旨在从基因水平减少疾病驱动因素。Madrigal还计划在2026年第二季度启动其口服GLP-1受体激动剂MGL-2086的首个人体研究，探索GLP-1激动与小核酸沉默的协同效应。四、中国药企的差异化突围 在全球GLP-1赛道的激烈竞争中，中国药企正以差异化策略加速突围。随着2026年3月司美格鲁肽在中国核心化合物专利到期，中国减重药市场将进入原研、创新药、生物类似药同时竞争的新阶段。 在已上市产品方面，信达生物的玛仕度肽作为全球首个GCGR/GLP-1双靶点激动剂，已于2025年先后获批减重和糖尿病适应症，III期数据显示48周最高减重14.8%，并对腹型肥胖、脂肪肝等合并症有改善作用。仁会生物的贝那鲁肽凭借完全人源GLP-1受体激动剂的安全性和耐受性优势，覆盖对传统GLP-1不耐受的人群。 在研创新药方面，恒瑞的HRS9531和翰森的奥莱泊肽两款双靶点产品已进入第一梯队，前者III期平均减重17.7%-19.2%，后者48周最高平均减重19.3%，耐受性表现突出。博瑞医药的BGM0504注射液处于III期临床阶段，同时在减脂增肌领域布局了MSTN环肽注射液和ALK7靶向siRNA项目。 质肽生物的核心产品佐维格鲁肽（ZT002）注射液是一种每月给药一次的GLP-1创新多肽，正在中国开展减重III期临床研究（HORIZON-1研究），有望成为全球首个上市的每月给药一次的GLP-1多肽。临床II期试验显示，第24周时体重减轻高达13.8%，且未出现平台期，胃肠道不良事件导致的停药率几乎为零。质肽生物还布局了GLP-1/FGF21双靶点激动剂ZT003注射液（已在澳洲开展I期临床）和GLP-1/Amylin长效双靶点激动剂等前沿品种。 先为达生物的埃诺格鲁肽（Ecnoglutide）是一种新一代偏向型GLP-1受体激动剂，已于2026年1月和3月分别获NMPA批准用于2型糖尿病和超重/肥胖症治疗。2025年12月，先为达与辉瑞达成总额高达4.95亿美元的商业化协议，由辉瑞获得埃诺格鲁肽在中国大陆的独家商业化权益。五、挑战与未来展望 尽管GLP-1类药物的研发和应用取得了令人瞩目的进展，但仍面临诸多挑战。首先，胃肠道不良事件（恶心、呕吐、腹泻、便秘等）仍是GLP-1类药物最常见的不良反应，也是导致治疗中断的主要原因。在ACHIEVE-4研究中，52周治疗期内有10.6%服用orforglipron的患者因不良事件而停止治疗。其次，肌肉流失问题仍未得到根本解决，目前FDA指南仍强调总体重减轻而非身体成分优化，存在将治疗获益与患者功能状态脱节的潜在风险。第三，长期安全性数据仍待积累，尤其是在长期使用对甲状腺C细胞肿瘤风险、胰腺炎、胆囊疾病等方面的影响。 未来GLP-1赛道的发展将呈现以下几个趋势： 多靶点协同：从GLP-1单靶点到双靶点、三靶点的演进仍将持续，预计更多靶点组合（如GLP-1/GIP/Amylin、GLP-1/GCG/FGF21等）将进入临床开发，寻求更优的疗效-安全性平衡。 口服化与便利性提升：口服小分子GLP-1激动剂的上市将大幅提升患者依从性，预计到2035年月制剂GLP-1药物将占全球2095亿美元GLP-1药物市场的约26%。 精准减重与增肌并重：肥胖治疗正从单纯追求体重下降向高质量减重的范式转变，即在保持或增强肌肉质量的同时优化身体成分，以获得持久的心血管风险降低获益。 小核酸与GLP-1的深度融合：以INHBE siRNA为代表的小核酸药物正在从基因层面开辟新的治疗通路，与GLP-1的联合应用有望实现“脂肪特异性减重+肌肉保护”的理想减重范式。礼来CEO David Ricks在JPM 2026会议上表示，礼来正在将产品组合从单一上市产品扩展为涵盖肥胖、糖尿病、OSA、疼痛、心血管、肾脏和肝脏等多种适应症的广泛药物组合，有望惠及全球10亿人。 多适应症拓展：GLP-1类药物在神经退行性疾病、银屑病关节炎、PCOS等新领域的应用将持续拓展。正如纪立农教授所指出的，GLP-1类药物在脂肪性肝病、骨关节炎、心力衰竭以及糖尿病与肥胖相关的心脑血管疾病防治方面均展现出显著获益。 可以预见，GLP-1赛道正从“双雄争霸”迈向“群雄竞逐”的新时代，技术创新与临床价值的深度结合将决定未来十年的行业格局。 专注药用高分子材料，助力药械研发高质量前行。如果您正在开展PEG 化药物、水凝胶器械、PLA/PLGA 微球等项目开发，有样品测试、原料供应需求，欢迎随时与我们交流对接。 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5K,10K,20K OHC-PEG-SC 5K,10K,20K HO-PEG-SH 5K,10K,20K MAL-PEG-PA 5K,10K,20K NH2-PEG-COOH 5K,10K,20K MA-PEG-EO 5K,10K,20K MA-PEG-NCO 5K,10K,20K 四臂PEG 4arm-PEG-SG 10K,20K 4arm-PEG-SS 10K,20K 4arm-PEG-SH 10K,20K 4arm-PEG-NH2 10K,20K 4arm-PEG-pALD 10K,20K 4arm-PEG-bALD 10K,20K 4arm-PEG-MAL 10K,20K 4arm-PEG-SC 10K,20K 4arm-PEG-SCM 10K,20K 4arm-PEG-SPA 10K,20K 4arm-PEG-SBA 10K,20K 4arm-PEG-SVA 10K,20K 4arm-PEG-SHA 10K,20K 4arm-PEG-SSE 10K,20K 4arm-PEG-SCM 10K,20K 4arm-PEG-CHA-NCO 10K,20K 4arm-PEG-HA-MAL  10K,20K 4arm-（3NH2+1AA）-PEG 10K,20K 4arm-PEG-SSA 10K,20K 八臂PEG 8arm-PEG(TP)-SG 10k,15k;20k;40k 8arm-PEG(TP)-SS 10k,15k;20k;40k 8-arm-PEG(TP)-SH 10k,15k;20k;40k 8arm-PEG（TP)-NH2 10k,15k;20k;40k 8arm-PEG(TP)-pALD 10k,15k;20k;40k 8arm-PEG(TP)-MAL 10k,15k;20k;40k 8arm-PEG(HG)-SG 10k,15k;20k;40k 8arm-PEG(HG)-SS 10k,15k;20k;40k 8arm-PEG(HG)-SH 10k,15k;20k;40k 8arm-PEG(HG)-MAL 10k,15k;20k;40k 8arm-PEG(TP)-SC 10k,15k;20k;40k 8arm-PEG(TP)-GA 10k,15k;20k;40k 8arm-PEG(TP)-GAA 10k,15k;20k;40k 8arm-PEG(TP)-SAA 10k,15k;20k;40k 8arm-PEG(TP)-SA 10k,15k;20k;40k 8arm-PEG(TP)-CM 10k,15k;20k;40k 8arm-PEG(TP)-SCM 10k,15k;20k;40k 8arm-PEG(HG)-SGA 10k,15k;20k;40k 8arm-PEG(HG)-SCM 10k,15k;20k;40k 8arm-PEG(HG)-SC 10k,15k;20k;40k 8arm-PEG(HG)-pALD 10k,15k;20k;40k 8arm-PEG(HG)-GA 10k,15k;20k;40k 8arm-PEG(HG)-GAA 10k,15k;20k;40k 8arm-PEG(HG)-SAA 10k,15k;20k;40k 8arm-PEG(HG)-SA 10k,15k;20k;40k 8arm-PEG(HG)-CM 10k,15k;20k;40k 8arm-PEG(SUC)-MAL 10k,15k;20k;40k 8arm-PEG（HY）-SG 10k,15k;20k;40k Linkers NH2-PEGn-PA(n=2-24) AZIDE-PEGn-NH2(n=2-24) AZIDE-PEGn-PA(n=2-24) M-PEGn-PA(n=2-24) M-PEGn-NH2(n=2-24) MAL-PEGn-PA(n=2-24) MAL-PEGn-SPA(n=2-24) DBCO-PEGn-PA(n=2-24) MAL-PEGn-VC-PAB(n=2-24) MAL-PEGn-VA-PAB(n=2-24) DBCO-PEGn-VC-PAB(n=2-24) DBCO-PEGn-VA-PAB(n=2-24) LNPs M-DMG-2000 ALC-0159 ALC-0315 SM-102 DOTAP PLGA 产品型号 特性黏度(dL/g) PLGA5050 PLGA5050-20H 0.16-0.24 PLGA5050-30H 0.25-0.35 PLGA5050-40H 0.36-0.44 PLGA5050-20S 0.16-0.24 PLGA5050-30S 0.25-0.35 PLGA5050-40S 0.36-0.44 PLGA6535 PLGA6535-20H 0.16-0.24 PLGA6535-30H 0.25-0.35 PLGA6535-40H 0.36-0.44 PLGA6535-20S 0.16-0.24 PLGA6535-30S 0.25-0.35 PLGA6535-40S 0.36-0.44 PLGA7525 PLGA7525-20H 0.16-0.24 PLGA7525-30H 0.25-0.35 PLGA7525-40H 0.36-0.44 PLGA7525-20S 0.16-0.24 PLGA7525-30S 0.25-0.35 PLGA7525-40S 0.36-0.44 PLGA8515 PLGA8515-20H 0.16-0.24 PLGA8515-30H 0.25-0.35 PLGA8515-40H 0.36-0.44 PLGA8515-20S 0.16-0.24 PLGA8515-30S 0.25-0.35 PLGA8515-40S 0.36-0.44 免责条款：本文内容仅代表作者观点，供行业交流参考，不构成任何投资或应用建议，如有侵权，请联系小编，多谢❀❀❀