USP25

点击蓝字↑，关注我们 药研速览 2025.02.04 Online JMC Research Brief ·2025 近日，中科院上海药物所熊兵、刘同超、贺金雪等研究人员在药物化学国际顶级期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上发表了一篇题为《发现和优化一系列新型含吗啉的USP1抑制剂》的研究论文。该研究基于KSQ-4279的结构，通过开环和环化策略设计了一系列新型含有吗啉骨架的USP1抑制剂，并成功优化出具有显著酶活性和细胞抑制活性的化合物38-P2。该化合物不仅表现出良好的药代动力学特性和安全性，还在BRCA1缺陷型癌症模型中显示出显著的抗肿瘤效果，且能够增强奥拉帕尼耐药细胞对奥拉帕尼的敏感性。此外，38-P2与穿心莲内酯在BRCA1正常的癌细胞中表现出协同抗肿瘤作用。这项研究为开发新型USP1抑制剂提供了重要的先导化合物，并为克服PARP抑制剂耐药性提供了新的治疗策略。 图片来源：ACS 01 Background 研究背景 USP1在DNA损伤修复中的作用 USP1通过与辅助因子UAF1结合形成复合物，参与调节Fanconi贫血（FA）和跨损伤合成（TLS）途径，这些途径与同源重组（HR）途径相互关联。USP1-UAF1复合物通过去泛素化作用负向调节FANCD2、FANCI和PCNA的活性，以确保基因组稳定性。在DNA损伤响应中，USP1的抑制可导致PCNA单泛素化水平升高，激活DDR通路。 USP1作为抗癌靶点的研究背景 USP1在多种癌症中异常激活或过表达，因此作为治疗靶点受到越来越多的关注。基于合成致死原理开发的PARP抑制剂已获批用于治疗BRCA1/2突变肿瘤，但耐药性问题日益突出。USP1抑制剂与PARP抑制剂的联合使用可能成为克服PARP抑制剂耐药的新策略。此外，USP1在逆转化疗耐药中也发挥重要作用，因此开发USP1抑制剂对于癌症治疗具有重要意义。 USP1抑制剂的研究进展 目前已有多个USP1抑制剂进入临床研究阶段，如KSQ-4279（RO7623066）和TNG-348等。KSQ-4279显示出良好的单药治疗潜力和与PARP抑制剂的联合治疗潜力，但其临床疗效有限。为了克服现有抑制剂的局限性，研究者们致力于探索新的化合物骨架，以开发更有效的USP1抑制剂。 图片来源：ACS 02 Drug Design 药物设计与评价 ①采用新型骨架设计USP1抑制剂 为了开发具有新骨架的高效USP1抑制剂，开展了基于结构的药物设计研究。Walden团队通过X射线晶体学和冷冻电镜（cryo-EM）技术对USP1-UAF1复合物的结构进行了深入研究，这些结构信息为针对USP1的基于结构的药物设计提供了宝贵的基础。最近，他们利用冷冻电镜技术解析了KSQ-4279与USP1结合的共晶结构（PDB代码：9FCI）。冷冻电镜分析显示，KSQ-4279占据了USP1的疏水通道，并破坏了蛋白质的结构。因此，KSQ-4279通过别构方式结合到USP1-UAF1的隐秘口袋中，从而抑制其活性。KSQ-4279的4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基团位于由Leu96、Tyr100、Leu152和Val156包围的疏水口袋中，可能与USP1蛋白形成疏水相互作用。咪唑基团的N原子通过一个关键的氢键与Gln160相互作用，而4-（三氟甲基）-1H-咪唑-2-基团则位于另一个疏水口袋中。显然，1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶核心的吡唑部分朝向溶剂区域，与USP1没有潜在的相互作用，而连接核心和苯基的亚甲基部分有足够的空间进行进一步的结构修饰。基于对共晶结构的这些分析，对1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶进行了环开环策略，并对亚甲基连接部分进行了进一步的环化策略，以设计具有新骨架的USP1抑制剂。 图片来源：ACS ②吗啉被鉴定为有望成为USP1抑制剂的骨架 为了寻找有效的USP1抑制剂骨架，作者首先合成了多种不同环状结构的化合物，并以KSQ-4279作为阳性对照进行活性测试。这些化合物由于环化反应均含有一个手性碳原子，但在初步筛选阶段未进行手性分离。测试结果显示，形成五元四氢吡咯环的化合物7对USP1/UAF1表现出较弱的抑制活性（10 μM时抑制率为63.4%）；而含有哌啶环的化合物8显示出中等活性，但对NCI-H1299细胞的抗增殖活性较弱。将哌啶环替换为哌嗪环后得到的化合物9活性显著下降，进一步引入甲基（化合物10）或异丙基（化合物11）修饰哌嗪环也未能改善活性。然而，当哌啶环被替换为吗啉环时，得到的化合物12展现出较好的酶活性和细胞活性，其IC50值分别为68.9 nM和241.5 nM，尽管其活性仍弱于KSQ-4279，但这一结果初步证实了这种环化模式在开发更有效的USP1抑制剂方面具有潜力。因此，作者在后续的优化工作中保留了吗啉环结构。 图片来源：ACS ③嘧啶部分取代基的构效关系 (SAR) 作者以化合物12为基础，系统地研究了吡啶环上取代基（R1和R2）对USP1抑制剂活性的影响。研究发现，取代基的类型和位置对抑制剂的活性有显著影响。例如，当R1位置的氟原子被甲基取代时（化合物16），抑制剂的活性显著增强，其对USP1/UAF1的IC50值为68.9 nM，对NCI-H1299细胞的IC50值低至0.8 nM，远低于KSQ-4279。然而，将甲基替换为乙基（化合物17）或引入其他取代基如三氟甲基、三氟乙基、羟基等均导致活性减弱。甲氧基取代（化合物21）的活性略低于化合物16，但对NCI-H1299细胞的抑制活性与化合物16相当。进一步调整取代基大小，如将甲氧基替换为乙氧基、2,2-二氟乙氧基、乙酰胺或N-甲基乙酰胺，均显著降低对USP1/UAF1的抑制活性，且细胞活性也依次下降。其他R1位置的取代基，如甲硫基、硝基、羧酰胺和甲酸甲酯，在10 μM浓度下对USP1/UAF1的抑制活性相当。对于R2位置的取代，单独的甲基或甲氧基取代均未表现出明显的抑制活性，而双取代的化合物则显示出弱至中等的抑制活性。这些结果表明，取代基的类型和位置对活性至关重要，特别是R1位置的甲基和甲氧基取代基对活性的贡献最为显著，为后续的结构优化提供了重要的指导。 图片来源：ACS ④末端部分的SAR研究 在确定了含有吗啉环和呋喃并[3,2-d]嘧啶核心的化合物38作为潜在的优化方向后，作者以化合物38为基准，系统地研究了终端基团对USP1/UAF1抑制活性的影响。研究发现，终端基团的结构和性质对抑制剂的活性有显著影响。例如，将化合物38中的异丙基替换为甲基（化合物44）会导致酶活性和细胞活性分别降低约7倍和10倍。将咪唑环替换为吡唑环（化合物45）也会显著降低活性。此外，将二取代的嘧啶环替换为其他结构，如2-环丙基苯基（化合物46）或2-异丙基苯基（化合物47），均显著降低了对USP1/UAF1的抑制活性。将嘧啶环替换为2-异丙基吡啶-3-基（化合物48）略微增强了对USP1/UAF1的抑制活性，但对细胞活性不利。而4-氯-1-异丙基-1H-吡唑-5-基（化合物49）虽然对USP1/UAF1表现出高活性，但细胞活性降低了约100倍。这些结果表明，终端基团的结构对抑制剂的活性至关重要，特别是二取代嘧啶系统的保留对于维持高活性非常关键。 图片来源：ACS ⑤化合物38的两种对映体的比较 为了深入理解化合物38的两个对映异构体（38-P1和38-P2）的活性差异，作者通过超临界流体色谱（SFC）分离得到了这两个纯对映异构体，并对它们进行了全面的生物学评估。实验结果显示，38-P2在抑制USP1-UAF1酶活性方面表现出显著优于38-P1的活性，其IC50值为3.8 nM，而38-P1的IC50值为110.0 nM，表明38-P2的酶抑制活性是38-P1的约28.9倍。在细胞水平上，38-P2对NCI-H1299细胞的抑制活性也远高于38-P1，其IC50值为0.5 nM，而38-P1的IC50值为141.5 nM，活性差异达到283倍。此外，38-P2对BRCA1缺陷的MDA-MB-436细胞表现出极高的抑制活性，IC50值低于0.03 nM，而38-P1的活性则显著较低。值得注意的是，这两个对映异构体在正常细胞系HL-7702和IM-9中的活性均较低，IC50值均大于10 μM，显示出良好的选择性。 分子对接研究进一步揭示了38-P2（R-对映体）与USP1蛋白结合的优越性。对接结果显示，R-对映体能够更好地适应USP1的结合口袋，尤其是在4-（三氟甲基）-1H-咪唑-2-基片段周围。因此，38-P2被确定为R-对映体，并被选为进一步研究的主要化合物。这些结果表明，38-P2不仅在酶活性和细胞活性方面显著优于38-P1，还具有良好的选择性和较低的毒性，使其成为一种极具潜力的USP1抑制剂候选化合物。 图片来源：ACS 03 In vitro 体外评价 ①38-P2显示出对USP1-UAF1的强效和选择性抑制 作者详细研究了化合物38-P2对USP1-UAF1的抑制活性、选择性、可逆性和抑制机制，并探讨了其在细胞水平上的生物学效应。研究发现，38-P2对USP1-UAF1表现出显著的抑制活性，其IC50值为3.8 nM，远低于KSQ-4279（21.3 nM），显示出更高的效力。同时，38-P2对USP1-UAF1的抑制作用具有高度的选择性，对其他USP家族成员（如USP4、USP7、USP8、USP9X、USP15和USP25）的抑制作用可以忽略不计。实验表明，38-P2主要通过可逆的方式抑制USP1-UAF1，且为非竞争性抑制机制。在细胞水平上，38-P2处理显著增加了单泛素化PCNA（Ub-PCNA）水平，激活了DNA损伤响应通路，并导致细胞周期在S期阻滞，同时显著增加了细胞凋亡的比例。此外，38-P2显著抑制了MDA-MB-436和NCI-H1299细胞的克隆形成能力，显示出对癌细胞生存能力的显著抑制作用。这些结果表明，38-P2作为一种新型的USP1-UAF1抑制剂，不仅具有高效的抑制活性和高度的选择性，还能通过激活DNA损伤响应通路和诱导细胞凋亡来抑制癌细胞的生存能力，使其成为一种极具潜力的抗癌药物候选化合物。 图片来源：ACS ②38-P2增强耐药细胞对奥拉帕尼的敏感性 化合物38-P2能够显著增强奥拉帕利耐药的MDA-MB-436/OP细胞对奥拉帕利的敏感性。实验中，38-P2单独处理耐药细胞时，能够显著增加单泛素化PCNA（Ub-PCNA）水平并激活DNA损伤响应通路，表现为γH2AX、磷酸化Chk1（p-Chk1）和磷酸化RPA32（p-RPA32）蛋白水平的升高。在克隆形成实验中，38-P2单独处理耐药细胞时，克隆形成能力显著降低（63%的抑制率），而奥拉帕利单独处理则没有显著的细胞毒性。然而，当38-P2与奥拉帕利联合使用时，耐药细胞的克隆形成能力进一步降低至79%。此外，38-P2单独处理耐药细胞24小时后，细胞周期在G2/M期发生阻滞，而与奥拉帕利联合处理时，细胞在S期和G2/M期的积累进一步增加。这些结果表明，38-P2不仅能够单独抑制耐药细胞的增殖，还能通过增强DNA损伤响应通路的激活，显著提高耐药细胞对奥拉帕利的敏感性，为克服PARP抑制剂耐药提供了潜在的治疗策略。 图片来源：ACS ③穿心莲内酯增加癌细胞对38-P2的敏感性 研究发现，穿心莲内酯能够显著增强38-P2对癌细胞的抑制作用。通过药物组合筛选，作者发现穿心莲内酯与38-P2在BRCA基因野生型的OVCAR-8和SKOV3卵巢癌细胞系中表现出显著的协同作用。Bliss协同分析显示，这种组合在不同浓度下均能显著抑制肿瘤细胞的增殖。此外，克隆形成实验也证实了穿心莲内酯与38-P2联合处理能够显著增强对肿瘤细胞的细胞毒性效应。这些结果表明，穿心莲内酯与38-P2的联合使用可能为BRCA基因野生型癌症的治疗提供一种新的策略，具有潜在的临床应用价值。 图片来源：ACS ④肝微粒体体外代谢稳定性、细胞色素 P450 (CYP450) 和hERG抑制 作者对化合物38-P2在不同物种肝微粒体中的代谢稳定性、对CYP450酶系的抑制作用以及对hERG通道的抑制作用进行了综合评估。结果显示，38-P2在小鼠、大鼠、狗、猴和人的肝微粒体中均展现出良好的代谢稳定性，其中在大鼠肝微粒体中的半衰期超过120分钟，表明其代谢过程较为缓慢。对于CYP450酶系的抑制作用，38-P2对大多数CYP450同工酶的抑制作用较弱，仅对CYP2C8、CYP2C9和CYP2C19表现出一定的抑制活性，但抑制强度仍在可接受范围内。此外，38-P2对hERG通道的抑制作用较弱，其IC50值大于10 μM，这表明该化合物具有良好的心脏安全性。综合来看，38-P2在体外表现出的代谢稳定性和较低的药物相互作用风险，以及对hERG通道的低抑制活性，使其成为具有潜力的药物候选物，为后续的药物开发提供了有力支持。 图片来源：ACS 04 In Vivo 体内活性评价 ①ICR小鼠体内药代动力学评估 化合物38-P2在ICR小鼠体内的药代动力学特性表现出良好的口服吸收特性。具体而言，小鼠口服给药10 mg/kg后，38-P2的血浆浓度迅速上升，达到最大血药浓度（Cmax）为3510 ng/mL，显示出较高的药物暴露量。其药时曲线下面积（AUC0‑inf）为14200 h·ng/mL，表明药物在体内的吸收和分布较为广泛。此外，38-P2的半衰期（T1/2）为1.92小时，这一较短的半衰期意味着药物在体内的消除速度较快，但同时也提示可能需要较频繁的给药以维持有效的血药浓度。 图片来源：ACS ②38-P2的体内活性 化合物38-P2在MDA-MB-436（BRCA1缺陷型）乳腺癌细胞异种移植模型中表现出显著的剂量依赖性抗肿瘤效果。小鼠分别口服给予38-P2（75 mg/kg和150 mg/kg）或KSQ-4279（100 mg/kg）作为阳性对照，治疗持续21天。结果显示，38-P2在两个剂量下均显著抑制了肿瘤的生长，肿瘤生长抑制率（TGI）分别为45%和66%。这一效果与KSQ-4279相当（TGI为50%）。在治疗期间，所有接受药物处理的小鼠体重未出现明显下降，且耐受性良好，表明38-P2具有良好的体内安全性和耐受性。此外，通过Western blot分析肿瘤组织中Ub-PCNA蛋白水平，发现38-P2处理的肿瘤组织中Ub-PCNA水平显著增加，这进一步证实了USP1抑制剂在体内通过增加PCNA单泛素化来发挥抗肿瘤作用的机制。这些结果表明，38-P2不仅在体外表现出良好的活性和药物特性，其体内抗肿瘤效果也得到了验证，显示出作为潜在抗癌药物的开发前景。 图片来源：ACS 总结 在本研究中，作者基于临床化合物KSQ-4279，通过环开环和环化策略设计并合成了一系列具有吗啉骨架的新型USP1抑制剂。经过详细的构效关系（SAR）研究，优化得到了化合物38-P2，其在酶活性和细胞活性方面均显示出比KSQ-4279更强的抑制能力。进一步的机制研究表明，化合物38-P2是一种选择性、可逆且非竞争性的USP1-UAF1抑制剂，能够激活DNA损伤反应通路，诱导细胞周期阻滞和细胞凋亡，并显著抑制细胞存活。此外，38-P2还能增强对奥拉帕利耐药的MDA-MB-436/OP细胞对奥拉帕利的敏感性，并与穿心莲内酯在BRCA野生型癌细胞中表现出协同抗肿瘤效应。化合物38-P2在体外表现出良好的代谢稳定性，对大多数CYP450同工酶和hERG通道无明显抑制作用，显示出良好的药物安全性。在体内药代动力学研究中，38-P2显示出良好的口服吸收特性，具有较高的Cmax（3510 ng/mL）和较大的AUC（14200 h·ng/mL），半衰期为1.92小时。在MDA-MB-436乳腺癌异种移植模型中，38-P2以剂量依赖性方式显著抑制肿瘤生长，肿瘤生长抑制率（TGI）分别达到45%和66%。总体而言，38-P2作为一种新型的USP1抑制剂，具有良好的药物开发潜力，有望成为治疗HRD缺陷型癌症的候选药物。 参考来源： https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c02792 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

Some cancer drugs cause severe side effects because they are not working accurately enough. Biochemists have now discovered why. The small protein ubiquitin is involved in almost every cellular process in our body: it orchestrates the stability and function of the vast majority of proteins. When it binds to other proteins, they are often released for degradation. However, this labelling can also be reversed by special enzymes. The enzyme USP28, for example, is known to stabilise proteins that are important for cell growth and division -- these can also play an important role in cancer growth. In order to reduce the stability of these proteins and thus inhibit cancer growth, inhibitors of USP28 have been developed. These inhibitors, which form the basis of many anti-cancer drugs currently in development, disrupt cell division by blocking the USP28 enzyme. The problem is that they often act not only against USP28 but also against USP25, a closely related enzyme that separates ubiquitin from other proteins and is considered a key protein of the immune system. Further development of USP28 inhibitors into therapeutics that can be used in the clinic is therefore very difficult because of the foreseeable side effects -- ranging from gastrointestinal problems to nerve damage and even autoimmune diseases. Risk of Confusion Between the Two Enzymes Researchers at the University of Würzburg (JMU) have now discovered why inhibitors not only target USP28, but also USP25: "Apparently, there is a high risk of confusion between USP28 and USP25," explains Caroline Kisker, Chair of Structural Biology at the Rudolf Virchow Centre in Würzburg and Vice President for Research and Young Scientists. "We have been able to show that the two enzymes are very similar or even identical in many areas, including precisely where the inhibitors act." As part of her research, the biochemist's team used X-ray crystallography to analyse the structure of USP28 in combination with the three inhibitors "AZ1," "Vismodegib" and "FT206" -- and thus determine the spatial binding site. Further biochemical experiments on USP25 showed that the sites where the inhibitors bind to USP28 and USP25 are identical. "The inhibitors are therefore unable to distinguish where they bind," says Kisker. "This explains the non-specific effect." Discovery Paves the Way for the Development of Precise Inhibitors The new scientific findings provide an important basis for the search for more specific drugs with fewer side effects. Their development is the next major goal of the Würzburg researchers. "Our structural biology data allows us to modify existing inhibitors so that they only work against either USP25 or USP28," says Kisker. "We also want to look for inhibitors that bind to less similar enzyme sites. This will give these molecules greater targeting precision." The research was funded by the German Research Foundation (DFG). The Rudolf-Virchow-Centre in Würzburg The Rudolf Virchow Centre (RVZ) for Integrative and Translational Imaging is an interdisciplinary research centre that focuses on the visualisation of elementary life processes -- from the sub-nano to the macro scale. As a central institution of the University of Würzburg, the centre is currently home to 13 translational research groups and around 100 researchers investigating the molecular causes of health and disease.

本文为转化医学网原创，转载请注明出处 作者：Rainbow 导读： DNA损伤在疾病的肿瘤发生和进展中起着重要作用。DNA修复异常会影响癌症的治疗和预后。 5月27日，同济大学医学院袁健、李昀辉共同通讯在期刊《ADVANCED SCIENCE》上在线发表题为“USP25 Elevates SHLD2-Mediated DNA Double-Strand Break Repair and Regulates Chemoresponse in Cancer”的研究论文， 研究提出了一个机制模型，即USP25在K64位点用K63连接的多泛素链去泛素化和修饰SHLD2，从而促进NHEJ修复，从而降低癌细胞的化学敏感性。然后，研究人员开发了基于破坏USP25-SHLD2结合的策略的肽，并证明肽与化疗药物的组合提高了结肠癌细胞和PDX模型的杀伤效率，这意味着一种潜在的治疗策略，以提高化疗敏感性并实现更好的结果。 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202403485 研究背景 01 DNA损伤反应（DDR）系统对于维持基因组完整性和防止DNA损伤至关重要。DDR通路功能障碍导致基因组不稳定，这是肿瘤发生开始和进展的关键驱动力。 DNA 双链断裂（DSB）是最致命的病变，可引发一系列细胞DNA损伤反应。DSBs通过两种主要途径进行修复，即同源重组（HR）和非同源末端连接（NHEJ）。NHEJ通路修复增殖细胞中75%的DSB，并在整个细胞周期中发生。屏蔽DNA末端是启动DSB NHEJ修复的核心过程。最近的报道已将shieldin复合物确定为53BP1相关活性的新效应子，可促进NHEJ修复并限制DNA末端切除。shieldin复合物由C20orf196（SHLD1）、FAM35A（SHLD2）、CTC-534A2.2（SHLD3）和REV7组成，SHLD2是该复合体中的关键调节因子。SHLD2的N端与REV7结合，促进SHLD2募集到DSB。SHLD2的C末端与ssDNA末端结合，通过与EXO1和DNA2竞争来防止DNA末端的切除。SHLD2对于促进NHEJ和抗体类别开关重组（CSR）至关重要。SHLD2的高表达与乳腺癌患者的不良预后相关。然而，对控制SHLD2活性的调控机制知之甚少。 翻译后修饰（PTM）在调节蛋白质功能中起着至关重要的作用。NHEJ通路中关键调节因子的许多PTM已被证明与肿瘤发生和癌症治疗有关。具体来说，ATM对53BP1 N末端的S/T-Q位点进行磷酸化是DNA末端保护和免疫球蛋白类转换重组（CSR）所必需的，促进其与RIF1的相互作用，激活NHEJ修复和癌细胞存活。此外，RNF168对K1268的53BP1泛素化对NHEJ修复、维持基因组稳定性和放射敏感性至关重要。然而，调节SHLD2的PTM尚未得到广泛的表征。 研究发现 02 在这项研究中，证明去泛素化酶USP25促进非同源末端连接（NHEJ），从而促进癌症的化疗耐药性。结果表明，USP25在K64位点使SHLD2去泛素化，从而增强其与REV7的结合并促进NHEJ。此外，USP25缺陷会损害NHEJ介导的DNA修复并降低 USP25 缺陷小鼠的类别转换重组（CSR）。USP25在结肠癌的一个亚群中过表达。USP25的耗竭使结肠癌细胞对IR、5-Fu和顺铂敏感。TRIM25也被鉴定为一种E3连接酶，负责降解USP25 。TRIM25的下调导致USP25水平升高，进而诱导结肠癌细胞的化疗耐药性。最后，在PDX模型中，成功鉴定了一种破坏USP25-SHLD2相互作用的肽，损害了NHEJ并增加了对化疗的敏感性。 总体而言，这些发现揭示了USP25是SHLD2调节NHEJ修复途径的关键效应因子，并表明其作为癌症治疗靶点的潜力。 研究结论 03 综上所述， 研究提出了一个机制模型，即USP25在K64位点用K63连接的多泛素链去泛素化和修饰SHLD2，从而促进NHEJ修复，从而降低癌细胞的化学敏感性。然后，研究人员开发了基于破坏USP25-SHLD2结合的策略的肽，并证明肽与化疗药物的组合提高了结肠癌细胞和PDX模型的杀伤效率，这意味着一种潜在的治疗策略，以提高化疗敏感性并实现更好的结果。 参考资料： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202403485 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 上海｜06月14日-16日 ▶ 第六届上海国际癌症大会将于6月14-16日在上海举办，学科交叉，共同推进肿瘤研究与诊治多模态！ 🕓 北京｜09月20日-21日 ▶ 第五届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会欢迎您的参与！ 点击对应文字 查看详情