LGALS8

前言 自从2011年免疫检查点抑制剂（ICI）ipilimumab 获得批准以来，肿瘤免疫治疗已经成为癌症治疗中的一个游戏规则改变者。临床的实践表明抗肿瘤T细胞介导的免疫可以改善癌症患者的预后。然而，肿瘤细胞可以通过激活多种免疫抑制机制来逃避免疫攻击，因此免疫检查点抑制剂能够获益的人群依然有限。 其中肿瘤产生的半乳糖凝集素Galectin-1、-3、-7、-8和-9是肿瘤逃避免疫控制的主要分子机制之一。这些半乳糖凝集素对建立抗肿瘤免疫反应的不同步骤产生影响。半乳糖凝集素参与调节不同的细胞过程，包括细胞分化、细胞粘附和迁移、基因转录和RNA剪接、细胞周期与凋亡。 半乳糖凝集素在控制肿瘤微环境特性方面发挥着重要作用。肿瘤相关的缺氧和炎症导致半乳糖凝集素表达失调，因此，在癌症患者的血清中检测到这些半乳糖凝集素水平升高，并且它们在肿瘤微环境中的表达通常预示着患者的临床预后较差。因此，我们有必要对肿瘤源性半乳糖凝集素影响抗肿瘤T淋巴细胞的产生和功能的机制进行了深入的研究，这些知识可以帮助我们设计更有效的免疫疗法来治疗人类癌症。 Galectin对胸腺T细胞的作用 生理学上，在胸腺上皮细胞、内皮细胞和树突状细胞以及巨噬细胞中检测到半乳糖凝集素-1。从功能角度来看，Galectin-1诱导胸腺细胞凋亡。高度增殖的未成熟CD4+CD8+双阳性胸腺细胞是Galectin-1诱导细胞死亡的主要靶点。 Galectin-3在髓质的上皮细胞和吞噬细胞中检测到，此外，在胸腺的皮质区域也可以少量检测到。需要注意的是，Galectin-3对细胞具有相反的作用，这取决于其细胞外或细胞内的定位。与Galectin-1类似，细胞外Galectin-3诱导胸腺细胞凋亡。然而，半乳糖凝集素-3优先针对不同的细胞亚群（CD4-CD8-双阴性胸腺细胞）。此外，细胞外galectin-3的促凋亡作用与细胞内galectin-3的抗凋亡功能相反。细胞内Galectin-3阻断Galectin-1介导的凋亡，这意味着两个半乳糖凝集素成员在胸腺细胞凋亡的控制中密切相关。 Galectin-9在整个胸腺的上皮细胞中检测到，但与胸腺的皮质区域相比，它在髓质中更为丰富。同样，与其他半乳糖凝集素相比，Galectin-9有其特殊性。Galectin-9诱导所有胸腺亚群的细胞死亡，由Galectin-9诱导的胸腺细胞凋亡涉及不同于Galectin-1和-3使用的受体。虽然目前相关受体尚不清楚，但CD44可能是一个潜在的候选受体。 Galectin-8也存在于胸腺中，但与Galectin-1、-3和-9相比，它在胸腺上皮细胞中未检测到。这种半乳糖凝集素通过一种机制诱导CD4+CD8+双阳性胸腺细胞凋亡，该机制至少部分涉及半胱天冬酶介导途径的激活。 总之，已有的研究表明半乳糖凝集素在生理条件下时作为胸腺细胞的促凋亡因子。而在肿瘤发生后，肿瘤大量产生的半乳糖凝集素可能改变从胸腺输出到外周的T淋巴细胞的种类。 Galectin在肿瘤引流淋巴结中的作用 淋巴细胞活化的第一阶段发生在引流淋巴结，在那里进行特定的克隆扩增过程。肿瘤源性半乳糖凝集素可作为可溶性蛋白质通过血液和淋巴管到达该位置，一旦进入淋巴结，半乳糖凝集素就会影响早期淋巴细胞活化过程。 Galectin-1在幼稚淋巴细胞向淋巴结归巢的过程中起着主要的调节作用。因此，肿瘤源性Galectin-1可减少幼稚T细胞流入引流淋巴结，从而减少T细胞活化和克隆扩张。此外，全基因组功能分析表明，Galectin-1是淋巴管内皮细胞功能的主要调节因子之一。Galectin-1对肿瘤源性抗原和抗原呈递细胞如何通过淋巴管到达引流淋巴结具有重要影响，Galectin-1抑制免疫原性树突状细胞通过细胞外基质和穿过淋巴管内皮细胞的迁移。 Galectin-3对引流淋巴结中发生的抗肿瘤淋巴细胞活化有显著影响。最近的研究表明肿瘤Galectin-3是一个有效的抑制性检查点，可抑制前列腺癌微环境中的淋巴细胞增殖。此外，当树突状细胞疫苗用于前列腺癌时，galectin-3下调是淋巴细胞最佳激活的先决条件。 galectin -3调节T细胞和抗原呈递细胞之间的相互作用。首先，galectin -3缺陷的未成熟树突状细胞具有缺陷的运动特性。因此，通过控制树突状细胞从外周组织（包括肿瘤）向引流淋巴结的迁移，galectin -3在诱导抗肿瘤免疫反应中具有直接作用。此外，这种特殊的半乳糖凝集素也有助于树突状细胞内稳态，因为观察到galectin -3缺陷小鼠的浆细胞样树突状细胞数量增加。有趣的是，浆细胞样树突状细胞在激活抗肿瘤CD8+T淋巴细胞方面优于传统细胞。 galectin-3对T淋巴细胞也有直接作用。galectin-3调节免疫突触的形成，限制TCR运动，增强TCR下调，抑制早期TCR信号通路，并控制细胞因子的产生。 目前，很少有研究评估galectin-8在抗肿瘤免疫激活过程中的作用。已有的研究显示，galectin-8促进了树突状细胞从抗原结合、内化、加工到成熟的所有抗原提呈步骤。此外，重组galectin-8通过激活TGF-β和持续的IL-2受体信号传导增加CTLA-4+IL-10+CD103+Tregs的分化。肿瘤可以利用这种策略阻断引流淋巴结的免疫功能。总之，关于galectin-8在癌症淋巴结中的生物学功能知之甚少。 多项研究表明，galectin-9在免疫调节中具有明显的截然相反的作用。在激活抗肿瘤特异性反应期间，外源性galectin-9调节抗原呈递，促进浆细胞样树突状细胞的分化，树突状细胞成熟和Th1极化微环境。此外，galectin-9在T细胞激活时被招募到免疫突触，促进近端TCR信号。这些结果表明galectin-9对T细胞的激活和扩张具有积极的调节作用。 另一方面，Galectin-9促进免疫调节，可增强iTreg的扩增和抑制表型。此外，galectin-9还通过与Tim-3受体的相互作用促进CD11b+Ly-6G+髓系抑制细胞的功能。 Galectin在肿瘤中的作用 对于galectin-1，实验证据表明，来自肿瘤的galectin-1在促进肿瘤生长和远处转移中起着重要作用。这种机制仍有待探究，然而，不可否认的是，galectin-1的促肿瘤作用需要免疫系统的积极参与。事实上，在免疫缺陷小鼠中，表达或不表达半乳糖凝集素-1的肿瘤生长差别不明显，这清楚地表明免疫系统是肿瘤galectin -1的主要靶点。此外，CD4和CD8+T淋巴细胞可能参与了galectin-1的作用。 肿瘤galectin-3是肿瘤部位淋巴细胞效应器特性的另一种有效调节因子。首先，T细胞向肿瘤募集需要IFN-γ诱导的趋化因子CXCL9/10梯度。已经证明，肿瘤细胞外基质中的galecti-3可阻止产生趋化因子梯度。 除了调节T细胞迁移，galectin-3还控制效应器功能。galectin-3通过下调TCR降低淋巴细胞效应器功能，从而将T浸润淋巴细胞（TIL）转化为功能失调细胞。在肿瘤微环境中结合galectin-3的CD8+TIL共同表达LAG-3和PD-1，表明LAG-3在galectin-3介导的淋巴细胞抗肿瘤效应器功能抑制中的核心作用。除了对效应T细胞产生直接作用外，galectin-3还将巨噬细胞吸引到肿瘤并促进其M2分化。总之，这些研究表明galectin-3在逃避抗肿瘤效应器功能的肿瘤中起着中心作用。 Galectin-7可以在几种类型的肿瘤中检测到，总的来说，肿瘤中较高的galectin-7表达是癌症患者生存的一个负面预后因素。galectin -7可能在肿瘤微环境和免疫监测中发挥作用。在肿瘤相关巨噬细胞中可以检测到galectin-7，galectin-7对肿瘤相关巨噬细胞的功能影响还不清楚。另一方面，重组galectin-7诱导人外周T细胞凋亡，除了控制活化T细胞的存活外，galectin-7还可以被肿瘤用来下调T细胞产生的细胞因子。总之，galectin-7对免疫细胞的功能和存活起着重要的作用，应该被视为免疫治疗的靶点。 目前，还没有研究评估肿瘤galectin-8对产生特异性和保护性免疫反应的影响。大多数研究集中于该蛋白在肿瘤转移和血管生成中的作用。 在一些评估实体瘤中galectin-9表达的预后价值的研究中观察到了相互矛盾的结果。一些研究发现Galectin-9是某些类型癌症患者的积极预后生物标志物，galectin-9表达与总生存率之间的这种正相关性可能与galectin-9抑制转移和诱导凋亡，通过在引流淋巴结中诱导更有效的抗肿瘤免疫反应有关。 然而，随着肿瘤发展成为一种慢性疾病，galectin-9的表达与预后不良相关，并且通常与免疫逃避有关。肿瘤内CD103+树突状细胞表达Tim-3，其与galectin-9的相互作用导致抗原呈递细胞失活。此外，肿瘤galectin-9与巨噬细胞上的dectin-1相互作用，促进肿瘤耐受。因此，肿瘤半乳糖凝集素-9在控制髓系细胞特性、T细胞活化以及控制抗肿瘤免疫反应的效应器方面起着重要作用。 Galectin在肿瘤治疗中的应用 半乳糖凝集素可以作为影响抗肿瘤免疫反应各个阶段（T细胞迁移/激活/效应器功能）的可溶性因子发挥作用。因此，半乳糖凝集素是肿瘤免疫治疗中具有吸引力的干预靶点。 然而，已有的实验和临床证据表明，作为单一疗法的半乳糖凝集素的阻断可能不会对癌症治疗产生任何显著优势。然而，半乳糖凝集素与患者对化疗、放疗、免疫治疗、抗血管生成和靶向治疗的敏感性或耐药性有关，通过将半乳糖凝集素的抑制作用与已有的治疗策略相结合可能是实现有效治疗的最佳途径。 半乳糖凝集素的抑制作用结合化疗会影响抗肿瘤免疫。在大肠肝转移中，单细胞分析定义了两个不同的肿瘤细胞亚群，它们对化疗有不同的反应：干细胞样细胞（主要利用PD-1/PD-L1通路控制免疫的肿瘤细胞）和肠细胞样细胞（利用Tim-3/galectin-9通路逃避免疫）。使用中和性抗Tim-3或抗galectin-9抗体可改善基于紫杉醇的化疗。 galectin-1抑制和化疗的结合是治疗某些类型癌症的另一个有希望的策略。事实上，通过联合抑制galectin-1和temozolomide来治疗胶质母细胞瘤，已经报道了协同治疗效果。这种组合治疗将巨噬细胞转换为M1极化，减少髓系抑制细胞和调节性T细胞，并增加肿瘤的CD4+和CD8+T细胞浸润。 抑制半乳糖凝集素也可能是与放疗相结合的良好策略。研究表明，放疗可增加肿瘤水平galectin-1的分泌。循环中高水平的galectin-1与癌症患者的淋巴细胞减少和放射抵抗直接相关。在卵巢癌、乳腺癌和鳞状细胞癌模型中，使用Anginex（一种33个氨基酸的galectin-1抑制肽）与次优剂量的辐射相结合可导致肿瘤消退。 抑制半乳糖凝集素也可以增强其他免疫疗法。来自头颈部癌症的数据表明，galectin-1抑制可增强抗PD-1治疗，这表明galectin-1抑制剂和抗PD1/PDL1免疫检查点的组合可协同癌症治疗。此外，在一些临床前研究中，选择性galectin-1抑制剂OTX008抑制肿瘤生长。2012年，宣布了一项旨在评估皮下注射OTX008治疗晚期实体瘤效果的I期临床试验（NCT01724320）。到目前为止，尚未通报任何结果。 在肺癌中，表达Tim-3的淋巴样细胞和表达galectin-9的单核细胞髓源性抑制细胞的积聚与抗PD1免疫治疗的耐药性呈正相关。因此，通过体外阻断galectin-9/Tim-3途径可以克服抗PD-1的耐药性。这个结果支持了一项I/II期试验（NCT02608268），该试验正在评估抗Tim-3抗体MBG453作为单一药物并与抗PD-1联合应用于晚期恶性肿瘤患者的安全性和有效性。 galectin-3是冷肿瘤的主要决定因素，抑制galectin-3可能逆转这种耐药性。在同基因模型中，口服galectin-3抑制剂（GB1107）可减少人和小鼠肺腺癌的生长并阻断转移。此外，GB1107增强了PD-L1免疫检查点抑制剂的作用，以增加细胞毒性效应分子的产生。在转移性黑色素瘤和头颈癌中，galectin-3抑制剂（GR-MD-02）可改善抗PD-1治疗。 总之，现有信息强调了半乳糖凝集素在抗PD-1治疗抵抗中所起的关键作用，并支持半乳糖凝集素的抑制作用在与检查点抑制剂联合的重要性。因此，一些临床试验正在进行中，用galectin-3抑制剂和免疫疗法治疗不同肿瘤类型的患者。这些临床试验包括非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌（NCT02575404）和黑色素瘤（NCT02117362，NCT02575404）。 小结 半乳糖凝集素肿瘤免疫中发挥着重要的作用，Galectin-1、-3、-7、-8和-9是肿瘤逃避免疫控制的主要分子，靶向抑制这些半乳糖凝集素可能在联合放疗、化疗、免疫治疗和靶向治疗方面发挥积极的抗肿瘤作用。这需要我们更准确地阐明其精确的体内作用机制，开发更有效、更具选择性的抑制剂，并以合理的方式将这些分子与其他抗癌策略结合起来。 参考文献： 1.Unraveling How Tumor-Derived GalectinsContribute to Anti-Cancer Immunity Failure. Cancers (Basel). 2021 Sep;13(18): 4529.     推文用于传递知识，如因版权等有疑问，请于本文刊发30日内联系医药速览。 原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。 有问题可发邮件至yong_wang@pku.edu.cn获取更多信息。 ©2021 医药速览 保留所有权利 往期链接 “小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点  人人学懂免疫学 | 人人学懂免疫学（语音版）    综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普 | 医药前沿笔记 PROTAC技术 | 抗体药物 | 抗体药物偶联-ADC 核酸疫苗 | CAR技术 | 化学生物学 温馨提示 医药速览公众号目前已经有近12个交流群（好学，有趣且奔波于医药圈人才聚集于此）。进群加作者微信（yiyaoxueshu666）或者扫描公众号二维码添加作者，备注“姓名/昵称-企业/高校-具体研究领域/专业”，此群仅为科研交流群，非诚勿扰。 简单操作即可星标⭐️医药速览，第一时间收到我们的推送 ①点击标题下方“医药速览”   ②至右上角“...”  ③点击“设为星标

髓系来源抑制细胞（MDSC）在肿瘤免疫微环境中发挥关键作用，但由于缺乏特异性靶点，针对其的靶向药物开发面临挑战。LILRB4是一种含有ITIM结构域的免疫检查点受体，与MDSC介导的肿瘤免疫抑制有关。尽管针对LILRB4的药物在临床前和临床研究中有所进展，但治疗效果并不理想。目前尚不清楚与肿瘤微环境中的MDSC相关的LILRB4功能性配体，这阻碍了阻断性抗体的开发和伴随诊断。近日，复旦大学生物医学研究院许杰课题组在Cell Reports Medicine杂志上发表了题为“Discovery of Galectin-8 as an LILRB4 ligand driving M-MDSCs defines a class of antibodies to fight solid tumors”的文章，该研究首次报道了Galectin-8作为LILRB4的肿瘤相关功能性配体，通过下游的STAT3和NF-κB通路来诱导M-MDSC，从而促进免疫抑制和肿瘤的生长，并研发了具有阻断功能的治疗抗体，证明了阻断Galectin-8与LILRB4的抗体能够减缓多种高表达Galectin-8的肿瘤在小鼠体内的生长，具有潜在治疗和转化价值。原文链接：https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(23)00603-1研究人员发现Galectin-8具有独特的表达模式，并对肿瘤预后和免疫浸润因子产生影响。Galectin-8与MDSC具有相关性，进一步的研究显示Galectin-8与LILRB4以高亲和力结合，调控胞内的SHP-1-STAT3/NF-κB通路。Galectin-8能够诱导M-MDSC的增加并抑制T细胞增殖。利用基因敲除小鼠模型，研究人员证明了LILRB4 的存在和Galectin-8的过表达功能促进小鼠M-MDSC的增加和肿瘤生长。通过分别开发了抗LILRB4抗体和抗Galectin-8抗体，研究者证明了双向阻断均能够抑制Galectin-8和LILRB4作用带来的效果，并且研究者对抗体的表位进行了分析，特别对于阻断性抗体与LILRB4的结合表位进行了明确定位（下图B-C）。随后，利用人源化小鼠肿瘤模型，研究者证明抗体抑制表达Galectin-8肿瘤的生长（下图K-L）。这一研究发现了LILRB4的新功能性配体Galectin-8，揭示了配体受体互作在M-MDSC诱导和肿瘤免疫抑制微环境塑造中的重要作用；探究了参与M-MDSC诱导的下游信号通路。同时，本研究开发了具有阻断功能的治疗性抗体，显示了功能性配体的发现为抗体药物的早起筛选开发提供重要依据，并提供Galectin-8的表达水平作为抗体治疗的筛选标准，具有潜在转化价值。复旦大学生物医学研究院研究员许杰为本论文通讯作者，博士生王一婷为论文的第一作者。原文链接：https://shmc.fudan.edu.cn/news/2024/0118/c1892a139093/page.htm本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！

胶质母细胞瘤（GBM）是最常见的恶性原发性脑肿瘤，目前其治疗方案为最大范围手术切除及术后同步放化疗，但预后仍不理想，病人中位生存期仅 14-16 个月。胶质瘤干细胞 （GSCs）是 GBM 中一群具备体内外持续自我更新、增殖及多谱系分化能力的细胞，在肿瘤治疗抵抗、免疫抑制、代谢重编程等过程中均发挥重要作用。靶向GSCs是治疗GBM的一种潜在策略。2023年12月30日，华中科技大学基础医学院医学遗传学系李传洲副教授团队与组织学与胚胎学系宇兴江教授团队、附属同济医院神经外科舒凯教授团队合作在神经肿瘤权威期刊Neuro-Oncology上发表了题为“Hypoxia induced Galectin-8 maintains stemness in glioma stem cells via autophagy regulation”的研究论文，解析了胶质母细胞瘤微环境内低氧诱导的Galectin-8通过增强自噬促进胶质瘤干细胞干性维持的作用及机制。该团队曾报道半乳糖凝集素家族（Galectin）在GBM中高表达且与病人不良预后相关（Front Oncol. 2022），且综述了Galectin家族在自噬调节中的功能以及其介导的自噬调控在包括GBM在内的多种肿瘤靶向治疗的潜在作用（Biomarker Research. 2023）。在本项研究中，该团队首先发现低氧可通过增强自噬促进GSCs干性维持，而后通过多种生物信息学筛选发现Galectin-8是介导该过程的关键分子。通过GBM病人来源的GSCs细胞实验、GSCs源裸鼠颅内成瘤实验以及GBM病人标本实验，团队证实在GBM中Galectin-8主要由低氧的GSCs表达并提示病人不良预后，Galectin-8可促进GSCs自噬及干性维持。后续的机制探究表明Galectin-8通过结合Ragulator-Rag复合体而抑制 mTOR 活性，进而促进 TFEB 核转位以增强自噬，最终促进 GSCs 干性维持。mTOR抑制剂/TFEB过表达挽救实验进一步证实了Galectin-8-mTOR-TFEB轴在低氧下GSCs自噬及干性维持中的作用。  该研究发现低氧增强自噬可促进GSCs干性维持并鉴定出介导该过程关键靶点Galectin-8。本研究所揭示的Galectin-8-mTOR-TFEB信号轴将为靶向GSCs的GBM治疗策略提供依据。华中科技大学基础医学院遗传学系博士研究生刘丹及附属同济医院神经外科博士后朱洪涛为该研究的共同第一作者，舒凯教授、宇兴江教授、李传洲副教授为共同通讯作者。该项研究得到了国家自然科学基金、湖北省自然科学基金、武汉市重大科技专项、中国博士后科学基金、湖北省博士后创新研究岗位等项目的支持。本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！