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撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 丙酮酸和支链氨基酸（BCAA）代谢是肿瘤进展中的关键途径，但它们之间复杂的相互作用及其对肿瘤进展的影响仍不清楚。 2025 年 3 月 19 日，复旦大学代谢与整合生理学研究院刘军力研究员、上海交通大学医学院附属第六人民医院陈素贞副研究员及中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生化细胞所）杨巍维研究员等人在 Cell 子刊 Cell Metabolism 上发表了题为：Pyruvate Metabolism Enzyme DLAT Promotes Tumorigenesis by Suppressing Leucine Catabolism 的研究论文。 该研究首次揭示了丙酮酸代谢关键酶——二氢硫辛酰胺S-乙酰转移酶（DLAT）通过乙酰化亮氨酸分解代谢酶 AUH，抑制亮氨酸分解并激活 mTOR 信号通路，从而促进肝癌发展的新机制。进而创新性开发了一种基于该调控机制的脂质纳米颗粒（LNP）递送的 mRNA 疗法，为肝癌治疗提供了新思路。 根据最新统计数据，肝细胞癌（HCC）在全球范围内发病率和死亡率显著上升。代谢重编程在肝癌进展中的作用正不断被阐明。代谢重编程的主要特征包括 Warburg 效应和支链氨基酸（BCAA）代谢的改变。近期的研究突显了丙酮酸（Warburg 效应的中间产物）及其代谢在肿瘤发生过程中的作用日益显著。 丙酮酸脱氢酶（PDH）复合物由三种催化酶 PDHE1、PDHE2 和 PDHE3 组成，在代谢过程中充当糖酵解与三羧酸循环之间的新型桥梁。 PDHE2，也称为二氢硫辛酰胺S-乙酰转移酶（DLAT），被认为是丙酮酸脱氢酶复合体（PDH）中的关键乙酰转移酶，通过乙酰基转移促进乙酰辅酶 A（CoA）的生成。值得注意的是，DLAT 还具有蛋白质乙酰转移酶的功能，能够乙酰化 6-磷酸葡萄糖酸脱氢酶（6PGD）和 c-MYC。其他潜在的由 DLAT 介导的乙酰化靶点及其在代谢调节中的作用仍不清楚。此外，DLAT 除了对丙酮酸代谢产生影响之外，是否还通过协调其他代谢途径的调节来促进肿瘤生长，这一点仍有待阐明。 支链氨基酸（BCAA）在癌症代谢和肿瘤发生过程中发挥着关键作用。在支链氨基酸中，亮氨酸在激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物 1（mTORC1）通路方面显得尤为关键。亮氨酸增强了 Rag GTP 酶与 Raptor 的结合，从而激活了 mTORC1，导致持续的蛋白质合成信号传导和癌细胞的快速生长。特别是，亮氨酸的耗竭可能通过 Rag GTP 酶使 mTORC1 失活，即便在存在其他氨基酸的情况下也是如此，这突显了亮氨酸在该通路中的特定作用。 肝脏组织中亮氨酸水平升高与肝细胞癌进展显著相关。在肝癌的发展过程中，观察到亮氨酸蓄积诱导的 mTOR 激活，其机制还需要深入研究。 在支链氨基酸分解代谢途径中，AU RNA 结合的甲基戊二酰辅酶 A 水合酶（AUH）具有独作用。AUH 被鉴定为在亮氨酸分解代谢中唯一催化 S-3-羟基-3-甲基戊二酰CoA （HMG-CoA）的产生。然而，AUH 的代谢活性调控及其在肿瘤进展中的作用尚不清楚。 该研究显示，丙酮酸代谢酶——二氢硫辛酰胺 S-乙酰转移酶（DLAT），可促进肝细胞癌（HCC）中亮氨酸的积累，并维持 mTOR 复合物的激活。 从机制上讲，DLAT 直接乙酰化亮氨酸分解代谢中关键酶——AUH 的 K109 氨基酸残基，抑制其活性，导致亮氨酸积累。值得注意的是，DLAT 的上调与肝细胞癌（HCC）患者的不良预后相关。 在这些发现的基础上，研究团队开发了一种脂质纳米颗粒递送 AUHK109R-mRNA 的治疗策略——AUHK109R-mRNA LNP，该策略通过在体内恢复亮氨酸分解代谢和抑制 mTOR 激活，有效抑制肿瘤生长。 该研究的核心发现： DLAT 表达水平升高与肝细胞癌患者的不良预后相关； DLAT 敲除通过破坏亮氨酸-mTOR 信号轴抑制肝细胞癌进展； DLAT 直接在 AUH 的 K109 位点进行乙酰化，抑制亮氨酸的分解代谢； AUHK109R-mRNA LNP 通过恢复亮氨酸分解代谢有效抑制肝细胞癌生长。 总的来说，这项研究揭示了 DLAT 不仅作为丙酮酸代谢的关键酶，而且出人意料地作为 AUH 的乙酰转移酶，通过 AUH 的乙酰化，抑制亮氨酸的分解代谢。在此基础上，研究团队进一步开发了脂质纳米颗粒（LNP）递送的编码 AUH 突变体（AUHK109R）的mRNA，能够有效地抑制了肝癌的进展，为肝癌的治疗提供了一个有前景的新途径。 刘军力研究员、陈素贞副研究员与杨巍维研究员为论文共同通讯作者。上海交通大学医学院附属第六人民医院博士研究生王宁、上海交通大学医学院附属第六人民医院博士研究生陆思嘉及上海交通大学医学院研究生操子一为该论文共同第一作者。 论文链接： https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(25)00066-X 设置星标，不错过精彩推文 开放转载 欢迎转发到朋友圈和微信群  微信加群  为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。 点在看，传递你的品味

点击“蓝字”关注我们 编者按： 饮食模式在糖尿病管理中起着非常关键的作用，合理的饮食模式可以帮助控制血糖水平，减少糖尿病并发症的发生风险。众所周知，蛋白质摄入在血糖稳态中起着关键作用。既往表明，高蛋白饮食可以改善葡萄糖代谢，但不同蛋白质来源的低热量高蛋白(HP)饮食对糖尿病前期和T2DM患者的血糖和其他心脏代谢结果改善的影响尚不确定。近期发表在Diabetes Obes Metab杂志的研究结果表明[1]，低热量HP饮食可以改善糖尿病前期或T2DM门诊患者的身体成分、葡萄糖代谢和其他心脏代谢结果，无论蛋白质来源如何（动物或植物来源）。 减重是糖尿病管理首要任务 全球成人糖尿病患病率预计到2030年将达到6.43亿，到2045年将达到7.83亿。肥胖是 2 型糖尿病 (T2DM) 的关键病理生理驱动因素，减肥被认为是预防和控制糖尿病的主要手段。减少肥胖不仅可以改善微血管和大血管并发症，还可以改善其他合并症，如非酒精性脂肪性肝炎，甚至可以导致T2DM缓解。因此，国际糖尿病组织强调减肥是糖尿病管理首要任务，并敦促探索促进实质性和持久减肥的策略，以遏制这一流行病的进展。 2024年ADA指南指出[2]，肥胖是一种慢性、经常复发的疾病，伴有许多代谢、身体和心理社会并发症，其中包括T2DM的发生和进展风险显著增加。有强有力和一致的证据表明，肥胖管理可以延缓从糖尿病前期向T2DM的进展，并且对治疗T2DM非常有益。在超重或肥胖的T2DM患者中，适度减重可改善血糖，减少对降糖药的需求，而更大幅度的减重可显著降低HbA1c和空腹血糖，并可能促进糖尿病的持续缓解。对于患有T2DM且超重或肥胖的人群，推荐营养、身体活动和行为疗法，以实现体重和健康结果目标。 高蛋白饮食已被证实对改善糖尿病患者血糖有益 增加低热量饮食的蛋白质含量已被证明可以更好地维持无脂肪质量(FFM)，这对于肌肉减少症患病率较高的T2DM患者至关重要。低骨骼肌质量是T2DM患者全因死亡率的独立危险因素。动物蛋白，尤其是支链氨基酸 (BCAA)，主要通过 mTORC1刺激促进瘦体重维持，这种效果高度依赖于蛋白质质量，而蛋白质质量由氨基酸组成和生物利用度决定。植物来源的优质蛋白质也被证明有利于瘦体重和肌肉力量。 蛋白质和氨基酸在葡萄糖稳态中发挥着重要作用，并且高蛋白饮食已被证明可以改善血糖参数，无论体重如何减轻。尽管其机制尚不完全清楚，但这种作用主要归因于氨基酸的促胰岛素活性。阳离子氨基酸（例如精氨酸和赖氨酸）增强β细胞去极化并有利于胰岛素胞吐作用和mTORC1激活BCAA导致β细胞合成胰岛素。多项研究表明，摄入蛋白质可减轻餐后血糖，并在摄入碳水化合物后增加胰岛素和肠促胰素的释放，不同蛋白质和氨基酸的摄入会产生不同的效果。 不论蛋白质来源如何，低热量HP饮食对肥胖、糖尿病前期或糖尿病患者均有益 关于包含不同蛋白质来源的低热量HP饮食对糖尿病前期和T2DM的血糖和其他心脏代谢改善的影响知之甚少。因此，该研究的目的是确定为期6个月的饮食干预的效果，涉及两种低热量高蛋白饮食（一种其中75%的总蛋白质含量来自动物来源，另一种则75%的蛋白质含量来自植物来源）对超重或肥胖以及糖尿病前期或T2DM受试者的血糖和其他心脏代谢结果的影响。 共有117例年龄>18岁、体重指数超过27.5kg/m2且患有糖尿病前期或T2DM的受试者被随机分配到两种HP低热量饮食之一，其中75%的蛋白质来自植物来源 (HPP) 或动物来源(HPA)。对于这两种饮食，总热量的35%、30% 和35%分别来自蛋白质、脂肪和碳水化合物，饮食干预持续6个月。 结果表明，两种饮食对身体成分的改善程度相似，包括体重减轻（6个月时 HPA 饮食组：-8.05±5.12kg；HPP饮食组：-7.70±5.47kg）和脂肪量（主要是内脏脂肪）。两种饮食对糖代谢的影响都有相似的有益效果，包括空腹血糖、胰岛素、胰岛素抵抗指数和糖化血红蛋白。其他生化参数，包括脂质谱、肝酶、脂肪因子和炎症生物标志物，两组都有类似的改善。两组的空腹肠促胰岛素（主要是胰高血糖素样肽-1）均显著下降，这种效应与体重减轻相关。 结语 总之，低热量HP饮食可以改善身体成分、葡萄糖代谢（例如胰岛素抵抗和葡萄糖管理）和其他心脏代谢结果，例如血脂、脂肪因子和其他炎症生物标志物，无论蛋白质是否主要来自动物或植物来源。这些发现应该在未来更大样本量和更长持续时间的研究中得到证实。该研究研究结果强化了HP饮食作为预防和管理糖尿病前期和T2DM的减重方法的建议，并表明不同的蛋白质来源在这方面具有相同的益处。总之，该研究结果支持增加植物和动物来源蛋白质的膳食摄入量，从而增强饮食多样性并促进来自更可持续来源的蛋白质的摄入。 参考文献： 1.Rodrigo-Carbó C, et al. Diabetes Obes Metab. 2025. PMID: 39420528 2.Diabetes Care Volume 48, Supplement 1, January 2025 声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。 最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！ （来源：《国际糖尿病》编辑部） 版权声明 版权属《国际糖尿病》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权，禁止转载。

CDS微专辑 扫描二维码 可查看更多内容 编者按 随着社会的发展和生活方式的改变，糖尿病及其并发症已成为全球性的公共卫生问题。在中华医学会糖尿病学分会第二十六次全国学术会议（CDS2024）期间，本刊对天津医科大学朱宪彝纪念医院陈莉明教授进行专访。陈教授基于临床经验和团队的科研成果，为我们揭示了糖尿病肾脏病（DKD）的发病机制、治疗策略及未来研究方向。随着对糖尿病认识的不断深入和研究持续进展，我们有理由相信，这将为广大糖尿病患者带来更多获益。 《国际糖尿病》 糖尿病在我国有着庞大的患者人群，这类患者往往同时伴有多种并发症，比如糖尿病肾病就是非常庞大的一类合并症，请您介绍一下DKD人群现在的诊疗情况？这类患者数量有多少？关于治疗方案有哪些？ 陈莉明教授：近年来，我国糖尿病患者率持续攀升，根据国际糖尿病联盟（IDF）的第10版数据，截至2021年，我国20~79岁人群的糖尿病患病率为10.6%，患病人数达到1.41亿，糖尿病的主要负担来自于糖尿病的慢性并发症，而糖尿病肾脏病是糖尿病重要的微血管并发症。 从贾伟平院士在本次CDS会议上所作的“糖尿病防治体系的建立及实践”报告中，我们了解到目前中国糖尿病伴发慢性肾脏病（CKD）人群的严峻形势：患病率高达32.7%，性别间差异不显著，但呈现出明显的地域性特征，即南方（35.2%）高于北方（30.2%）；农村地区的患病率（34.8%）亦高于城市（30%），这一趋势或许与地域性的饮食结构和生活方式紧密相关。因此，对于DKD患者的管理，我们强调早期诊断的重要性，以期预防和延缓疾病的进展。 DKD在早期通常没有明显的症状，容易被患者忽略，常在被发现前就已进展至中末期，造成不可逆转的后果。为了做到DKD的早发现、早治疗，《国家基层糖尿病肾脏病防治技术指南（2023）》建议基层医疗卫生机构应在2型糖尿病患者确诊时进行CKD筛查，并每年至少进行一次筛查。 对于DKD患者，一般治疗方案包括生活方式干预、控制血糖、管理血压和血脂以及使用具有DKD获益类的药物（如nsMRA）。在控制血糖方面，推荐患者使用降血糖效果良好，同时具有额外的肾脏保护作用的药物如有循证证据的SGLT2抑制剂（SGLT-2i）和GLP-1受体激动剂。 《国际糖尿病》 SGLT-2i是当前治疗DKD疾病中常用到的一类药物，请问这类药物的获益有哪些？这类药物在肾脏保护方面您认为有没有类效应？ 陈莉明教授：SGLT-2i是一种通过抑制肾脏近端小管中的SGLT-2作用，减少葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄，从而实现降低血糖的一类药物。由于其独特的胰岛素非依赖性机制，这类药物有效降低了低血糖的发生风险，同时伴随减重和降压效果。 随着研究的不断深入，越来越多证据表明这类药物在降糖同时，具备心血管获益，比如降低重大心血管事件（MACE）、对于心衰患者获益证据更充分。同时，还显示具有肾脏获益，延缓肾脏病的进展。具体到肾脏保护的机制包括降低血糖、降低血压、恢复管-球反馈、减轻免疫炎症和氧化应激反应、改善细胞自噬、纠正缺氧、改善肾脏能量代谢及血流动力学等。我们知道这类药品目前上市的已经有6种，其中已知恩格列净的EMPA-REG OUTCOME研究、达格列净的DAPA-CKD研究、卡格列净的CANVAS 研究，。此外，脯氨酸恒格列净作为“十二五”国家科技重大专项中的化学创新药，有效降低HbA1c 0.94%，在透析患者人群进行的I期临床研究已证明其安全性，同时针对CKD人群的HERO-CKD研究正在进行中，我们期待它更多临床获益的结果。 《国际糖尿病》 对于DKD，我们了解到您的科研团队也做了相关的机制研究，可以为我们简单介绍一下吗？这些研究对未来治疗DKD患者有哪些启示？ 陈莉明教授：我们课题组一直致力于糖尿病并发CKD的研究，深入探讨了高糖、高脂等多种相关因素。近期研究的焦点集中在支链氨基酸（BCAAs）与DKD进展之间的紧密联系。前期研究发现，早期糖尿病肾脏病患者的血液中BCAAs水平显著升高，因此，BCAAs稳态破坏可能是DKD发生的风险因素之一。 db/db小鼠是研究2型糖尿病肾损伤的成熟模型。本课题组研究发现，与对照组小鼠相比，db/db小鼠表现出肾小球基底膜增厚、基质堆积、炎症细胞浸润及肾功能受损等特征。通过肾脏组织RNA测序分析发现，缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸的降解途径在db/db小鼠中显著富集。同时，BCAA分解代谢相关基因整体下调。结果表明，升高的支链氨基酸可能是引发DKD的重要致病因素。 BCAA分解代谢缺陷促进了DKD的发展，加剧肾脏炎症和EMT（上皮-间质转化）过程。使用BCKDK抑制剂后，通过降低BCKDHA磷酸化来增强BCAA分解代谢，显著降低BCAA水平。同时，减轻肾脏炎症、纤维化等病理状态，从而有效缓解肾脏疾病的进展。 这一研究结果为DKD患者的治疗策略提供了新思路，包括药理学干预和饮食管理等方面：一方面，通过开发针对BCAA代谢途径的调节剂，尝试阻断或逆转DKD进程；另一方面，倡导个性化营养干预，低BCAA饮食与适量运动相结合，以减轻肾脏负担，延缓疾病进展。 当然，从基础研究到临床应用的转化是一个漫长而复杂的过程。但我们坚信，通过科研人员、临床医生以及患者自身的共同努力，以及社会各界的支持与理解，我们一定能够推动这一领域的研究不断向前发展，为DKD患者带来更多的治疗希望。 声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。 最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！ （来源：《国际糖尿病》编辑部） 版权声明 版权属《国际糖尿病》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权，禁止转载。