BDNF

2025年3月，生物制药公司加速了在小分子药物、双特异性抗体和蛋白治疗药物等领域的药物开发。阿斯利康和诺和诺德是当月主要的合作伙伴，此外，相较于二月，并购也有所增加。本文将带您了解2025年3月生物技术和制药领域的一些重要交易。（图片来源：LABIOTECH）注：2025年3月，勃林格殷格翰和第一三共等制药巨头参与了并购和许可交易，但交易规模未被披露。3月生物制药大型公司的并购阿斯利康以高达10亿美元的价格收购了比利时生物技术公司EsoBiotec，这是当月生物制药领域的重要并购交易之一。EsoBiotec的ENaBL平台（EsoBiotec Engineered NanoBody Lentiviral平台）通过慢病毒载体将遗传指令传递给特定的免疫细胞（如T细胞），使其能够识别并摧毁癌细胞或自身免疫性疾病中的异常细胞。ENaBL平台的创新之处在于其体内（in vivo）治疗方式，能够通过简单的静脉注射实现，而无需传统细胞疗法所需的复杂体外细胞修改过程。这种技术不仅简化了治疗流程，还显著降低了治疗成本，并有望提高治疗的可及性和患者体验。阿斯利康的此次收购包括4.25亿美元的初始支付，以及基于开发和监管里程碑的额外5.75亿美元支付。交易预计将在2025年第二季度完成。百时美施贵宝（BMS）以2.86亿美元的价格启动了对美国生物技术公司2seventy bio的收购。根据新闻稿，BMS将发起一项要约收购，以每股5美元的全现金交易方式收购2seventy bio所有未发行的股份。两家公司多年来一直合作开发和商业化Abecma，这是一种用于治疗多发性骨髓瘤的CAR-T细胞疗法，于2021年获得美国FDA批准。赛诺菲（Sanofi）收购了总部位于加利福尼亚的抗体开发商Dren Bio的双特异性髓系细胞接合剂。临床候选药物DR-0201是一种抗体，它靶向并激活特定的髓系细胞——起源于骨髓的免疫细胞，通过靶向吞噬作用诱导深度B细胞耗竭，这是一种清除病原体和细胞碎片的机制。在研究中，它已显示出B细胞耗竭的效果。作为交换，赛诺菲将向Dren支付6亿美元的预付款，并在开发和上市里程碑基础上支付高达13亿美元的款项。在印度，太阳制药（Sun Pharma）以高达3.55亿美元的预付款和里程碑付款收购了美国生物技术公司Checkpoint Therapeutics。Checkpoint Therapeutics除了开发检查点抑制剂外，还开发了其他抗体。太阳制药将获得Checkpoint的抗PD-L1抗体cosibelimab，其品牌名为Unloxcyt，该药于2024年12月获得美国FDA批准，用于治疗晚期皮肤鳞状细胞癌（一种起源于鳞状细胞的皮肤癌）。根据协议，太阳制药将以每股4.10美元的现金支付方式收购Checkpoint的所有流通股，总预付款高达3.55亿美元。此外，Checkpoint的股东还将获得一项非可转让的或有价值权利（CVR），如果cosibelimab在欧洲获得批准，他们将有权获得每股额外0.70美元的现金支付，从而使交易总价值可能达到约4.16亿美元。太阳制药计划利用其全球影响力加速Unloxcyt的患者可及性。此次收购不仅将增强太阳制药在肿瘤-皮肤治疗领域的创新组合，还反映了其改善皮肤癌患者生活的承诺。日本制药公司Taiho收购了瑞士生物技术公司Araris，预付款和里程碑付款总额高达11.4亿美元。Araris是一家从瑞士保罗谢勒研究所（Paul Scherrer Institute）分拆出来的公司，专注于开发抗体-药物偶联物（ADCs）。这些ADCs将补充其癌症治疗产品线，其中包括小分子药物。此次收购将使Taiho获得Araris的创新ADC药物发现技术平台AraLinQ™，该平台通过其独特的技术开发的三种产品，目前处于临床前阶段，预计将在2025年至2026年间进入临床试验。（图片来源：LABIOTECH）3月交易热点领域2025年3月份制药巨头主要将目光聚焦于蛋白质疗法领域。美国制药巨头艾伯维（AbbVie）与丹麦生物技术公司Gubra达成了一项许可协议，共同开发GUB014295，这是一种潜在的长效胰淀素类似物，用于治疗肥胖症。GUB014295是一种特异性激活胰淀素和降钙素受体的激动剂，胰淀素是一种饱腹感激素，因其在激活大脑信号、抑制食欲和减少食物摄入中的作用，已被确定为治疗肥胖症的潜在治疗靶点。根据协议条款，艾伯维将主导GUB014295的全球开发和商业化活动。Gubra将获得3.5亿美元的预付款，并有资格获得高达18.75亿美元的开发、商业和销售里程碑付款，以及全球净销售额的分级版税。此次合作标志着艾伯维正式进入肥胖治疗领域。瑞士制药巨头罗氏（Roche）与丹麦肽类公司Zealand Pharma达成许可协议，共同开发肥胖治疗药物。该药物名为petrelintide，双方将共同开发并商业化，包括与罗氏的GLP-1/GIP受体双重激动剂CT-388等联合疗法。Zealand将获得16.5亿美元的预付款，并有资格获得高达12亿美元的开发里程碑付款（与petrelintide进入III期试验相关），以及24亿美元的销售里程碑付款。阿斯利康（AstraZeneca）除了以高达10亿美元收购比利时生物技术公司EsoBiotec外，还与元思生肽达成了一项许可协议，共同开发大环肽药物。大环肽是由氨基酸组成的短链分子，能够形成环状结构，具有独特的稳定性和靶向性。这些药物旨在治疗慢性疾病，包括罕见病、自身免疫疾病和代谢疾病。根据协议，元思生肽将获得7500万美元的预付款和近期支付款项，并有资格获得高达34亿美元的开发和商业化里程碑付款。这项合作将利用元思生肽的Synova™平台技术，开发针对多种疾病的大环肽药物管线。诺和诺德（Novo Nordisk）和马萨诸塞州初创公司Gensaic在蛋白质疗法领域展开合作。借助Gensaic的人工智能驱动的蛋白质设计技术和诺和诺德在治疗领域的专业知识，双方旨在开发用于治疗心脏和代谢疾病的药物候选。Gensaic有资格获得高达3.54亿美元的预付款、开发和商业里程碑付款。小分子药物是制药公司长期以来热点交易领域。默克（Merck）与恒瑞制药达成了一项交易，这是3月最大的小分子药物交易。该交易涉及恒瑞制药的一种口服脂蛋白（a）抑制剂，目前该药物正在中国进行II期临床试验。脂蛋白（a）是一种携带胆固醇、脂肪和蛋白质的蛋白质，当它们积累时，会形成类似于低密度脂蛋白胆固醇的斑块。抑制剂药物旨在防止这些斑块的形成，从而降低心脏病的风险。根据协议，默克将向恒瑞制药支付2亿美元的预付款，并在达到特定里程碑时支付高达17.7亿美元的款项。此前，默克在2025年2月与加拿大生物技术公司Epitopea达成协议，以识别肿瘤特异性抗原。诺和诺德（Novo Nordisk）与美国生物技术公司Lexicon达成了一项合作，共同开发小分子药物LX9851。LX9851是一种口服非肠促胰岛素类药物，用于治疗肥胖症及其他代谢紊乱。根据协议，诺和诺德将支付高达10亿美元，其中包括7500万美元的预付款和近期里程碑付款。此外，Lexicon还将获得基于开发、监管和销售的里程碑付款，以及LX9851净销售额的分级特许权使用费。诺华（Novartis）与日本制药公司杏林制药（Kyorin）达成合作，共同推进一款小分子药物KRP-M223的研发。KRP-M223是一种G蛋白偶联受体MRGPRX2的拮抗剂，该受体激活肥大细胞，这在慢性自发性荨麻疹等疾病中会发生，其特征是瘙痒的风团。KRP-M223旨在治疗这些疾病。根据协议，诺华公司获得了KRP-M223的全球独家开发、生产和商业化许可。杏林制药保留了在日本商业化和为日本市场生产该产品的选择权。杏林制药将获得5500万美元的预付款，并有资格获得高达7.775亿美元的开发、批准和商业化里程碑付款，以及基于净销售额的分级特许权使用费。马萨诸塞州的Black Diamond Therapeutics与法国生物技术公司Servier达成了一项合作，共同开发靶向小分子药物BDTX-4933，用于治疗癌症。BDTX-4933是一种针对实体瘤中RAS突变和RAF改变的I期候选药物。根据协议，Black Diamond将获得7000万美元的预付款，并有资格获得高达7.1亿美元的里程碑付款。（图片来源：LABIOTECH）注：上述数据基于已披露财务条款的并购和许可交易（包括前期付款和里程碑付款）。除了蛋白质疗法领域、小分子领域以外双特异性抗体领域备也受瞩目。2025年3月，阿斯利康（AstraZeneca）与和铂医药达成了一项全球战略合作，旨在利用和铂医药的Harbour Mice®全人源抗体技术平台，发现和开发下一代多特异性抗体，用于治疗免疫学、肿瘤学等领域的疾病。根据协议，阿斯利康将获得两个临床前免疫学项目的许可选择权，并可指定进一步的靶点，供和铂医药发现下一代多特异性抗体。阿斯利康将有权将这些项目推进至临床开发阶段。作为合作的一部分，和铂医药将获得总计1.75亿美元的预付款和近期里程碑付款，以及高达44亿美元的额外开发和商业化里程碑付款，还有基于未来净销售额的分级特许权使用费。此外，阿斯利康还将对和铂医药进行1.05亿美元的股权投资，获得其9.15%的新发行股份。为了支持合作项目，和铂医药将在中国北京建立一个创新中心，与阿斯利康共同开展研发工作。此次合作不仅体现了阿斯利康对和铂医药技术平台的信心，也标志着和铂医药在多特异性生物制品创新领域的领先地位。通过结合和铂医药的前沿发现能力和阿斯利康的药物开发专长，双方旨在加速为未满足医疗需求的患者创造变革性疗法。瑞士制药巨头罗氏（Roche）与英国生物技术公司Oxford BioTherapeutics达成了一项合作，旨在利用Oxford BioTherapeutics的OGAP-Verify发现平台，开发用于治疗癌症的潜在FIC抗体疗法。OGAP-Verify平台是一种增强型专有发现平台，能够提高靶点识别的灵敏度，从而筛选出更适合药物开发的靶点。根据协议，Oxford BioTherapeutics将获得3600万美元的预付款，并有资格获得超过10亿美元的里程碑付款，以及基于净销售额的产品特许权使用费。罗氏将负责这些靶点的进一步研究、开发和商业化工作。日本制药公司推出RNA药物2025年3月，日本小野制药公司（Ono Pharmaceutical）与美国Ionis制药公司达成了一项独家许可协议，以获得后者针对真性红细胞增多症（PV）的RNA靶向疗法sapablursen的全球权利。sapablursen是一种配体结合反义（LICA）药物，旨在减少TMPRSS6的产生，从而增加铁调素的表达，为PV等血液病提供潜在的治疗益处。该疗法目前正在全面招募的II期IMPRSSION研究中进行评估。根据协议，小野制药将支付2.8亿美元的预付款，并根据开发、监管和销售里程碑的达成情况，额外支付最高可达6.6亿美元的款项。此外，小野制药还将按sapablursen年度净销售额的百分之十几向Ionis支付特许权使用费。Ionis将继续负责完成正在进行的II期IMPRSSION研究，而小野制药将全权负责后续的开发、监管申报和商业化工作。日本第一三共公司（Daiichi Sankyo）与美国Nosis Biosciences公司达成了一项合作，旨在利用Nosis的Connexa™平台开发用于治疗慢性疾病的RNA药物。该平台是一种先进的人工智能驱动的药物设计和递送系统，能够使RNA药物靶向关键器官中的多种细胞类型，从而改善慢性疾病的治疗选择。此次合作将利用该平台在人工智能药物设计、单细胞受体生物学和高通量化学方面的能力，以克服RNA疗法面临的递送挑战。Nosis的Connexa™平台通过整合人工智能驱动的药物设计、单细胞受体生物学和高通量化学，开发出针对体内使用的优化递送载体。该平台已经确定了532种细胞类型中的2900多个受体靶点，从而实现精准递送和优化的治疗效果。通过这次合作，预计将进一步推动多种疾病的精准RNA药物的研发进展。药物研发加速2025年3月，诺和诺德（Novo Nordisk）与联邦生物达成了一项独家许可协议，以获得后者开发的UBT251的全球权利。UBT251是一种GLP-1、GIP和胰高血糖素受体的三重激动剂，目前正处于临床早期试验阶段，用于治疗肥胖症、2型糖尿病及其他疾病。根据协议，诺和诺德将获得UBT251在全球范围内（不包括中国大陆、香港、澳门和台湾）的独家开发、生产和商业化权利。联邦生物将保留UBT251在中国大陆、香港、澳门和台湾的权利。联邦生物将获得2亿美元的预付款，并有资格获得高达18亿美元的潜在里程碑付款，以及基于净销售额的分级特许权使用费。德国制药巨头勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）与瑞典生物技术公司Salipro Biotech达成了一项研究和许可协议，旨在加速多个药物靶点的开发。此次合作将利用Salipro的Salipro®平台技术，该技术能够稳定膜蛋白，使其保持其天然形式，从而用于药物发现项目。勃林格殷格翰将利用该技术进行生物物理和结构研究，包括冷冻电镜（cryoEM），以识别潜在的治疗候选药物。合作的重点是开发针对G蛋白偶联受体（GPCRs）、离子通道、转运蛋白及其他膜蛋白的疗法，这些靶点在心理健康和心肾代谢疾病等治疗领域具有重要意义。根据协议，Salipro Biotech将获得研究付款和选择权付款，并有资格获得基于勃林格殷格翰在合作中产生的开发结果的成功基础里程碑付款。英国医疗保健公司Hologen AI与美国生物技术公司MeiraGTx达成了一项战略合作，旨在加速MeiraGTx的AAV-GAD项目（用于治疗帕金森病）的III期临床试验。Hologen AI将提供2亿美元的预付款，并与MeiraGTx成立一家名为Hologen Neuro AI的合资企业，Hologen AI将为该合资企业提供高达2.3亿美元的承诺资本，用于全面资助AAV-GAD的开发直至商业化，以及推进其他早期临床项目，包括针对遗传性肥胖的AAV-BDNF项目。MeiraGTx将保留Hologen Neuro AI合资企业30%的所有权，并将领导所有临床开发和制造活动。此外，MeiraGTx还将与合资企业签订独家临床和商业制造供应协议。Hologen AI还将持有MeiraGTx制造子公司的少数股权，并将为该制造子公司提供年度资金支持，同时利用其AI技术优化MeiraGTx的专有制造能力。德国AI公司Partex与美国生物制药公司Fortress Biotech达成了一项战略合作，旨在利用人工智能技术识别和评估潜在的生物制药化合物，以供Fortress进行潜在的收购或许可，本次合作的财务条款未被披露。Partex将部署其专有的AI驱动药物发现和开发技术平台，该平台能够提供多样化的建议，包括跨治疗领域的靶点识别、适应症扩展和分子特征分析，从而加速创新疗法的开发。Fortress Biotech将利用Partex的AI平台，结合其在生物制药领域的专业知识和广泛的行业网络，快速识别和评估有前景的生物制药资产。Fortress的业务模式专注于通过产品收入、股权持有以及股息和特许权使用费收入来提升股东的长期价值。此次合作预计将支持差异化资产的引进授权，双方都致力于在这一过程中最大限度地发挥AI的潜力。（图片来源：LABIOTECH）（图片来源：LABIOTECH）参考资料https://www.labiotech.eu/trends-news/top-biotech-deals-of-march-2025/其余素材来源官方媒体/网络新闻图片来源：123RF版权声明/免责声明本文为授权转载文章。本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。如有任何问题，请与我们联系。衷心感谢!药时代官方网站:www.drugtimes.cn联系方式:电话:13651980212微信:27674131邮箱:contact@drugtimes.cn点击这里，查看更多精彩!

导读 2025年脑奖获得者揭晓。本文为斯坦福大学学者Monje的回忆录，如何走上科研之路。 我从小由我的母亲苏珊独自抚养长大，父亲在我很小的时候便因病去世。我的外祖父母希尔达和亚伯经常来看望我们，有时甚至和我们住在一起或住在附近。我的曾祖父母在20世纪初从东欧逃离大屠杀，来到纽约市。我的外祖母只上到七年级，后来成为一名美发师，而我的外祖父则完成了高中学业，最终在纽约市的一家百货公司担任采购员。我的母亲和舅舅是家族中第一批上大学的人，母亲毕业于科罗拉多大学，并在那里遇到了我的父亲。大学毕业后，母亲于1968年被IBM聘为计算机程序员，并在IBM工作了32年，先后担任程序员、系统工程师、销售和管理职位。从8岁起，我们搬到了加利福尼亚的旧金山湾区生活。 我没有兄弟姐妹，与母亲的关系非常亲密。她工作之余的时间几乎都花在我身上。在我很小的时候，她经常给我读书，陪我玩各种想象游戏。我大约在3岁半时学会了阅读，经常和她一起去图书馆，或者反复阅读我最喜欢的书。我的外祖母希尔达是个讲故事的高手，而外祖父亚伯则经常陪我玩数小时的数学和逻辑游戏。他启蒙了我的智慧，他的一句口头禅至今仍时常在我脑海中回响：“如果你能移动一英寸，你就能移动一英里。”（“If you can move it an inch, you can move it a mile”） 我的运动发育较早——我在7个月大时就能独立行走，3岁时开始认真练习滑冰。多年来，我每天花几个小时在滑冰场练习，无论是在上学前还是放学后。滑冰让我学会了坚持、努力工作和延迟满足的重要性，也让我学会了如何在跌倒后重新站起来继续前进。 4岁的时候 我从小就想成为一名医生。小时候，我经常照顾我的娃娃，用棉布条包扎它们的“伤口”，用玩具温度计量体温，给它们打“疫苗”和“吃药”。4岁时，我的一位亲密朋友和邻居查德在一个风很大的下午在湖边玩耍时不幸被一棵倒下的树砸中身亡。当时有一位医生在场，但未能救活他。我参加了他的葬礼，并多次拜访了他悲痛欲绝的父母。这件事和他的记忆一直伴随着我，让我很早就认识到当前医学的局限性，以及如何面对悲伤。 我在犹太社区中心上幼儿园，之后进入公立学校。我从小就对生物学充满兴趣，完全着迷于器官系统的工作原理。我阅读了所有能找到的书籍，在家研究一本生物学百科全书，这本书如今已被我传给了我的孩子们。小学时，我得到机会参加了天才教育项目（GATE）的生物学特别课程，从解剖猪心到构建肺功能模型，我热爱这些课程和实验的每一刻。 教患有唐氏综合症的孩子滑冰 我对神经科学的兴趣始于滑冰。我从小一直练习花样滑冰，到初中时每周花大约35小时在冰上。母亲在我七年级时问我，除了滑冰，我打算做些什么来让世界变得更美好。她建议我或许可以做出比完成双周跳和完美贝尔曼旋转更大的贡献。当时我除了滑冰外没有太多其他技能，于是决定启动一个项目，教有发育障碍的孩子们滑冰。我与当地的一位特殊教育老师合作，招募有兴趣的家庭，并从我们滑冰场的一位明星滑冰运动员那里获得了一小笔资金。我开始每周一次教患有唐氏综合症和其他发育障碍的小学生滑冰。我热爱教这些孩子，这个项目对我来说比自己的滑冰更重要。我对这些孩子大脑的不同发育方式感到着迷，他们虽然有一些智力和运动障碍，但往往在情感和社交方面表现出色。这让我更加坚定了成为一名医生的决心，可能专注于神经学和神经科学。 然而，高中时的一次糟糕经历几乎让我放弃了这条道路。我在高中生物课上表现不佳，第一次考试成绩不理想，于是我去找老师请教学习方法。然而，老师没有回答我的问题，反而拍拍我的手臂说：“别担心，亲爱的，很少有女性有科学头脑。” 我深受打击。我没有意识到这句话的偏见，反而以为他是善意地告诉我我不够聪明。我承认，我相信了他的话，并在某种程度上放弃了努力。那门生物课最终成绩不佳，但化学和物理成绩要好得多，人文学科也很出色。高中期间，我继续教有发育障碍的孩子滑冰，并创立了第二个项目，将有发育障碍的学生与主流班级的志愿者学生配对，一起共进午餐、参加足球比赛和学校舞会，以扩大他们的社交机会和体验。我仍然致力于从事“帮助”他人的职业，但由于那次糟糕的生物课经历，我高中毕业时认为自己可能需要选择医学以外的道路。    我进入了纽约州北部的瓦萨学院，这是一所小型文理学院。新生入学时需要写一篇关于自己兴趣和计划的文章，我写到了自己对医学的长期兴趣，但也表示愿意考虑其他选择。我非常幸运地被分配给了凯特·萨斯曼（Kate Susman）作为我的预科导师，她是一位神经科学家，后来成为了我的本科研究导师。在我们第一次见面讨论新生课程时，她注意到了我成绩单上的异常成绩，并问我高中生物课发生了什么。我回答说：“哦，我只是没有科学头脑。”她尖锐地看着我说：“谁告诉你的？！”我解释了情况，她说：“你遇到了一个非常糟糕的老师。我们这里很好，我会帮你解决这个问题。报名上我的生物课吧。”那一刻让我重新回到了正轨。我主修生物学，选修了医学预科课程，并与凯特一起进行神经科学研究。我在瓦萨学院茁壮成长，热爱所有的科学和数学课程，同时也喜欢文学、诗歌、哲学、历史和经济学的课程。我在瓦萨的时光巩固了我对科学的热爱，给了我信心，让我相信自己可以在科学领域取得成功，并磨练了我的批判性思维能力。1998年，我以优异成绩毕业，以第一作者发表了一篇关于缺氧/低血糖后海马CA1神经元蛋白质合成失败机制的论文，并被我的第一志愿——斯坦福大学录取。 进入斯坦福大学后，我做的第一件事就是在课余时间找到一个神经科学实验室进行研究。我没有申请MD-PhD联合项目，很快就后悔了。于是，我在医学院的第一年申请了神经科学博士项目，并在NIH奖学金的资助下完成了自己的MD和PhD项目。这条非传统的道路让我可以推迟一年开始博士研究，以便在全身心投入博士论文工作之前完成大部分的临床轮转。事实证明，这是一个明智的决定：在2000-2001年的临床轮转期间，我确认了自己从事神经学的计划，遇到了我的丈夫卡尔·戴瑟罗斯（Karl Deisseroth）（他当时是精神病科的实习生，而我是神经科的实习医生），并找到了灵感，促使我选择了博士论文的研究方向。    在临床轮转期间，我照顾了一位因接受颅脑放射治疗转移性乳腺癌而遭受严重认知障碍的患者。我找不到任何明确的解释来说明这种癌症治疗常见且严重的副作用，于是我想了解其背后的神经生物学机制。我选择了西奥·帕尔默（Theo Palmer）作为我的博士导师，他当时是助理教授，研究海马神经发生。在西奥的实验室里，我研究了颅脑放射治疗对海马神经发生的影响，发现即使是相对低剂量的放射治疗也会严重损害海马中新神经元的生成，但这并不是因为神经干细胞群丢失，而是因为放射治疗导致了支持海马干细胞功能的微环境的严重破坏。海马小胶质细胞的持续反应状态是这种微环境扰动的根本原因，小胶质细胞通过IL-6信号传导阻止海马干细胞完全分化为成熟的神经元。我们还发现，其他免疫挑战也足以引起相同的细胞失调。这些发现令人兴奋，因为当时小胶质细胞仅被认为在大脑和脊髓的先天免疫反应中起作用。我们现在知道，小胶质细胞在健康的神经发育、稳态和可塑性中起着高度专业化的作用，但在当时（2001-2004年），小胶质细胞能够影响细胞神经可塑性机制的想法是非常新颖的。这项工作发表在2002年和2003年的《自然医学》和《科学》杂志上，为颅脑放射治疗中的海马保护策略提供了理论基础，临床试验证明这些策略可以改善认知结果，现已成为标准治疗。这也巩固了我对神经元-胶质细胞相互作用的持续兴趣，我的实验室至今仍在研究这一领域。 在全身心投入实验室工作之前，我先完成了主要的临床轮转，这使我在博士期间能够每周在保罗·费舍尔（Paul Fisher）的儿科神经肿瘤学诊所进行“连续性门诊”，他是我二十多年来重要的临床导师。正是在这些门诊中，我第一次遇到了患有弥漫性内生性脑桥胶质瘤（DIPG）的孩子，这是儿童中最常见的高级别胶质瘤，也是儿童癌症相关死亡的主要原因。我对这种癌症的普遍致命性和对其研究的完全缺乏感到震惊。当时，人们对DIPG几乎一无所知，也没有人研究它，部分原因是缺乏实验模型。DIPG通常发生在儿童中期，发病高峰在6岁。值得注意的是，所有儿童胶质瘤都表现出这种年龄和位置的特异性。我记得保罗有一天对我说：“如果你告诉我患者的年龄，我就能告诉你他们的胶质瘤在哪里。”DIPG——以及所有儿童胶质瘤——似乎是一种神经发育失调的疾病，我认为可以从神经发育的角度来研究这些癌症。我也觉得DIPG如此可怕，以至于我不能回避它，我必须尝试理解它，并最终找到治疗的方法。 但首先，我必须成为一名神经学家。我于2004年从医学院和研究生院毕业，并进入了哈佛大学神经学项目，在马萨诸塞州总医院和布莱根妇女医院接受住院医师培训。在住院期间，我照顾了许多脑肿瘤患者，并注意到一些现有知识无法解释的现象。我不能从这些临床观察中得出结论，但这些观察让我开始思考脑癌中活动调节的神经可塑性机制： 1. 其他神经系统疾病，如中风或炎症性脱髓鞘，会导致受影响脑区的严重功能障碍。但新诊断的胶质瘤患者，即使肿瘤影响了大脑的很大区域，通常也只是在癫痫发作后走进急诊室，只有轻微的其他神经系统症状和体征。脑癌是一种独特的神经系统疾病，而不是一种主要的破坏性疾病； 2. 高级别胶质瘤似乎发生在最聪明的大脑里。那些聪明、有创造力、善良的人……这些人的MRI扫描显示他们患有胶质母细胞瘤。似乎癌症的“种子”需要富含神经可塑性机制的“土壤”才能真正茁壮成长； 3. 就像儿童胶质瘤在特定年龄和特定神经解剖位置发生的可预测模式一样，成人高级别胶质瘤也倾向于发生在大脑中风或创伤性脑损伤后神经功能恢复最好的区域，这再次表明其与可塑性机制的关系； 4. 胶质瘤通常发生在或复发于对患者特别重要的大脑区域，比如教授的语言皮层或芭蕾舞演员的小脑蚓部。这种“专业特异性”的胶质瘤发生/复发模式似乎既残酷又可能在机制上具有重要意义。这些来自患者的教训让我开始思考神经系统本身在脑癌病理生理学中的作用。    卡尔和我在2007年6月结婚，我们的儿子亚历山大于2008年6月出生，就在我完成住院医师培训后不久。我回到斯坦福大学，在保罗·费舍尔的指导下完成了儿科神经肿瘤学的临床研究，同时与菲利普·比奇（Philip Beachy）一起进行了发育和肿瘤信号通路的博士后研究。我们的儿子哈德森在2010年，也就是我临床研究的第二年出生。在临床研究期间生孩子并不容易，但完全可行。我的母亲住在附近，给了我很大的帮助，我也能够向我的导师们请求所需的灵活性。最重要的是，保罗·费舍尔为我的研究助理提供了资金，帮助我在实验室里多了一双手，并支持了研究助理的职业发展。这位研究助理是一位才华横溢的斯坦福学生摩根·弗雷雷特（Morgan Freret），她在攻读神经科学MD和PhD之前休学了一年。（我现在为实验室里的每一位新父母提供这种配对研究助理的概念。）我们的两个女儿艾玛（2012年）和索菲（2016年）出生时，我已经是助理教授。    我想特别指出——尤其是对任何年轻女性读者——我也收到了许多来自善意人士的未经请求的评论，说我无法在科学和医学事业中平衡母亲的角色，至少不能有一个“大事业”，当然也不能有多个孩子。从高中生物老师那里学到了重要的一课后，我完全忽略了这些不受欢迎的建议，并告诉自己他们不知道——也不可能知道——我能够平衡什么。我尽力忽略那些与生孩子和做科学相关的隐性和显性偏见的“噪音”。非常幸运的是，这些负面信息从未来自我的直接导师或密切合作者，这让我更容易继续工作并向前迈进。 在整个住院医师培训期间，我一直在思考DIPG，并致力于研究它。菲利普·比奇允许我加入他的实验室，从脑干发育的角度研究DIPG——尽管当时没有实验性的DIPG模型系统。在研究正常脑干发育以确定DIPG的细胞起源的同时，我也需要建立一种研究这种癌症的方法。一个主要挑战是DIPG——一种弥漫性浸润脑干的癌症——无法切除，当时几乎从未进行活检。作为博士生，我学会了在死后早期培养人类海马干细胞，并获得了监管批准，可以在患者及其家人愿意在死后捐赠肿瘤组织的情况下应用该技术培养DIPG。在我临床研究的早期，我照顾了一位5岁的DIPG患儿。他的父母询问是否可以在他去世后捐献他的器官。虽然癌症患者的组织捐献受到限制，但我解释说我可以安排角膜捐献……他们也可以捐献他的肿瘤用于研究。他们愿意这样做，除了他的角膜捐献用于移植外，他的肿瘤捐献使我们建立了第一个DIPG细胞培养和异种移植模型。他的故事在DIPG家长社区中传播开来，很快又有几个家庭联系我进行肿瘤捐献。我广泛分享了这些患者来源的DIPG模型，这些孩子的肿瘤培养物和异种移植模型已成为DIPG研究的主要工具，许多新科学家也进入了这一领域。有了研究这种癌症的方法，再加上对整个儿童期脑干神经前体细胞的研究，以及认识到儿童胶质瘤发病的时空模式与发育髓鞘形成的时空模式很好地对应，我确定了一种早期的少突胶质细胞前体细胞可能是DIPG的细胞起源。这令人惊讶，因为许多胶质瘤的星形细胞特征导致了历史上“星形细胞瘤”的名称，当时人们认为这些癌症起源于星形细胞谱系。我的实验室和其他几个实验室随后证实了早期少突胶质细胞前体细胞是DIPG和许多其他形式胶质瘤的细胞起源。    我于2011年11月开始在斯坦福大学担任终身教职并建立了独立实验室。我对DIPG、其在少突胶质细胞谱系中的神经发育起源以及胶质瘤与神经可塑性之间联系的思考促使我在实验室中开始了两个平行的研究方向，试图了解神经元活动如何影响正常的少突胶质细胞前体细胞和恶性胶质瘤。当时，神经元活动可以影响髓鞘形成的想法是有争议的，因为尚未通过体内直接活动调节来证明这一点。我们使用体内光遗传学方法直接调节额叶皮层投射神经元的活动，并给予胸苷类似物Edu标记在光遗传学刺激时增殖的细胞。我们在健康小鼠和携带患者来源的儿童胶质母细胞瘤异种移植的小鼠中进行了这项实验。 我们发现，在健康小鼠中，神经元活动导致了特定环路和神经元亚型特异性的少突胶质细胞前体细胞增殖、新少突胶质细胞的生成以及髓鞘形成的变化，这些变化调节了神经环路功能并影响了行为。这项研究（Gibson et al., 2014 Science）——由我非常幸运地招募到新实验室的博士后研究员艾琳·吉布森（Erin Gibson）领导——解决了该领域的争议。在这一发现之后，关于髓鞘可塑性的研究迅速增加，复制并扩展了这些发现。我的实验室很大一部分继续研究髓鞘可塑性、其潜在的分子机制以及对健康和疾病中环路功能的影响。 与此同时，我们使用相同的模型，但在额叶皮层和胼胝体中浸润的患者来源的儿童胶质母细胞瘤中进行了实验。我们发现，就像它们的正常对应物一样，恶性胶质瘤细胞在额叶皮层投射神经元活动增加时增殖并生长，首次证明了大脑活动可以影响脑癌的生长（Venkatesh, Johung, et al., 2015 Cell）。这项初步工作由两位研究生Humsa Venkatesh和Tessa Johung领导。神经元活动调节胶质瘤生长的第一类机制是活动调节的分泌性旁分泌因子。一项无偏筛选显示，这些影响胶质瘤生长的旁分泌因子包括BDNF（它在髓鞘可塑性中起类似作用），以及——出乎意料地——突触粘附分子neuroligin-3（NLGN3）的脱落形式。    NLGN3不仅促进了胶质瘤的生长，我们还发现它是胶质瘤生长所必需的。这也非常出乎意料，促使我们研究了NLGN3暴露后胶质瘤细胞的基因表达变化。我们发现了一些变化，包括许多突触相关基因的显著上调。这让我感到震惊，我想知道癌细胞是否可能形成突触，胶质瘤的弥漫性和广泛浸润模式是否反映了癌症与神经环路的整合。我们知道正常的少突胶质细胞前体细胞是突触后细胞，原因尚不完全清楚，因此认为胶质瘤细胞也可能这样做并不牵强。 使用免疫电镜、膜片钳电生理学和表达在人类胶质瘤细胞中的基因编码钙指示剂，我们发现胶质瘤确实通过真正的神经元-胶质瘤突触整合到神经环路中。这些恶性突触的结构和电生理证据是明确的。我们发现的第一类突触是由钙通透性AMPA受体介导的，药理学或遗传学阻断胶质瘤细胞中的这些AMPA受体介导的突触显著减少了肿瘤的生长。重要的是内向电流——我们发现膜去极化本身通过电压敏感机制促进胶质瘤生长，我们正在努力阐明这些机制。这是一种截然不同的思考脑癌的方式。因此，当得知大西洋彼岸的弗兰克·温克勒（Frank Winkler）实验室也发现了完全相同的事情时，我感到非常欣慰。我们向同一位编辑提交了论文，并于2019年在《自然》杂志上背靠背发表了关于神经元-胶质瘤突触的论文。 与同事David Gutmann、Shawn Hervey-Jumper、Richard Drexler、Jasia Mahdi and Frank Winkler在神经肿瘤学会会议上 越来越清楚的是，胶质瘤劫持了正常神经发育和可塑性的机制，以结构上和电学上整合到其侵入的神经环路中。在博士后研究员凯瑟琳·泰勒（Kathryn Taylor）、塔拉·巴伦（Tara Barron）和理查德·德雷克斯勒（Richard Drexler）的领导下，我们发现胶质瘤利用经典突触可塑性机制增强了这些恶性突触的强度（Taylor et al., 2023 Nature），并且其他类型的神经元也与胶质瘤细胞形成突触——所有这些突触都促进癌症生长（Barron et al., 2025 Nature; Drexler et al., 2024 BioRxiv）。与华盛顿大学的戴维·古特曼（David Gutmann）合作，博士后研究员潘元（Yuan Pan）发现神经元活动甚至在某些胶质瘤的形成中起作用（Pan et al., 2021 Nature）。与Humsa合作——她现在在哈佛大学担任独立教职——我们发现神经元-癌症突触不仅限于胶质瘤，也发生在脑转移瘤中（Savchuck et al., 2023 BioRxiv），弗兰克的团队也独立发现了这一点（Vankataramani et al., 2024 BioRxiv）。关于神经系统-癌症相互作用的研究热潮已经牢固确立了癌症神经科学的新领域（Monje...Winkler2020 Cell, Winkler.. Monje 2023 Cel）。我们，以及许多其他人，正在努力将这些见解转化为患者的利益。     能够在神经科学和神经病学领域度过我的职业生涯，是一种巨大的荣幸。我非常感激每天都能去工作，研究大脑的美丽与复杂，并照顾脑癌患者，向他们学习，也为他们学习。在我们努力理解癌症神经科学的真相和实用价值时，我希望所获得的知识能够减轻痛苦，并延长那些面对这种可怕疾病的人的生命。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。

3月13日，临床阶段基因治疗公司MeiraGTx宣布与Hologen Limited达成战略合作，旨在加速其帕金森病基因疗法AAV-GAD的开发。 受此消息影响，MeiraGTx Holdings plc股票大涨28%！ 根据协议，MeiraGTx将获得2亿美元的预付款，并与Hologen共同成立名为Hologen Neuro AI Ltd的合资公司。该合资企业将获得额外的2.3亿美元资金支持，用于推进AAV-GAD项目的三期临床开发直至商业化，并资助中枢神经系统的早期临床项目，包括用于遗传性肥胖的AAV-BDNF。 此外，Hologen还将收购MeiraGTx制造子公司的部分股权，利用AI技术优化其专有制造工艺。 MeiraGTx针对帕金森病的AAV-GAD项目已进入3期临床，MeiraGTx内部正在进行商业生产。该公司于2024年10月报告了其AAV-GAD随机、假对照临床桥接研究的阳性数据，显示26周时高剂量组的统一帕金森病评定量表（UPDRS）第3部分有18分的显著改善，26周时高剂量组和低剂量组的帕金森病问卷（PDQ-39）评分（一项关键的生活质量指标）也有显著改善。 这是第二项关于AAV-GAD在帕金森病中的双盲假对照研究，显示了UPDRS第3部分的统计学显著益处，以及其他经过验证的具有临床意义的终点。 Hologen Limited是世界领先的多模式生成人工智能基础模型开发商，用于临床医学和药物开发。 此次合作不仅为MeiraGTx带来了重要的资金支持，还引入了AI技术以优化其基因疗法的开发和生产流程。MeiraGTx首席执行官Alexandria Forbes博士表示，AI技术的应用有望提高AAV-GAD三期临床研究的稳健性和成功概率。此外，合作还为MeiraGTx保留了合资企业30%的所有权，进一步提升了其在神经AI领域的战略价值。 预计该合作交易将于2025年第二季度完成，届时AAV-GAD项目有望在AI技术的助力下，更快地走向市场，为帕金森病患者带来新的治疗希望。 End 声明：本公众号所有发文章(包括原创及转载文章)系出于传递更多信息之目的，且注明来源和作者。本公众号欢迎分享朋友圈或大群，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。 转载/商务/投稿 | 联系微信15618157102（sum_Gmi） 商务合作 稿件征集 点击了解详情 往期回顾 1 关张、破产、裁员 | 2024年生物药企的阴影 2 全球第一款司美格鲁肽咀嚼软糖上市！ 3 中国首个男性HPV疫苗获批上市!