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药闻速递你想知道的药闻都在这里2022/09/05一次醉酒后，你的大脑被永远改变了……在醉酒之后好好睡上一觉，你可能会感觉身体已经恢复了。但有些变化，你很可能觉察不到：即使是一次醉酒，也会在你的大脑中造成永久性的改变。这样的变化很可能会让你在接下来的日子里更容易酒精成瘾。喝酒有害健康，人们早已对此达成共识。这其中，酒精对大脑结构与功能的影响也逐渐受到了更多研究的关注。例如，《自然·通讯》杂志的一项研究就从脑部磁共振成像结果中发现，每周喝几瓶啤酒，就足以造成大脑灰质和白质的体积减小；另一项发表于《英国医学杂志》的研究则指出，每周饮酒会导致海马体萎缩的风险急剧上升。由此造成的一项后果是，长期饮酒的人群更容易患上痴呆症。不过，这些研究关注的往往是长期饮酒的影响。如果只是偶尔喝一次酒，也会对大脑造成危害吗？现在，一项发表于《美国科学院院刊》的最新研究给出了肯定的答案：你人生中的第一次醉酒，不仅会改变大脑中神经元的形态，这样的影响甚至足以伴随终生。从偶尔饮酒到酒精成瘾，在这个转变过程中，大脑发生了怎样的变化？在最新研究中，来自德国科隆大学和曼海姆大学的研究团队向这个问题发起了挑战。他们的猜想是，类似于听课过程中的记忆生成过程，一次急性酒精中毒，或者说醉酒的经历也会让大脑建立起对酒精的某种记忆。要证实这一点，研究团队首先需要找到在酒精摄入后，大脑中有哪些关键分子发生了变化。为此，他们将目光锁定在大脑的控制中心——海马体。利用同位素标记和质谱分析技术，研究团队对小鼠海马体样本切片中的超过2000种蛋白进行了筛查。这些手段可以帮助研究人员确定，在受到酒精刺激后，有哪些蛋白在突触中的含量发生了显著的变化。结果，有72种蛋白脱颖而出，进入下一轮的候选名单。接下来，从这些候选者中，研究团队发现了两类受酒精影响的关键蛋白：一类线粒体蛋白，以及两个影响轴突起始段形成的结构蛋白——MAP6和ankyrin-G。这一发现预示着，在一次酒精摄入后，海马体中的神经元形态以及线粒体运动都会受到影响。随后研究者决定用小鼠来进一步验证这些结果。他们选取了一批此前未接触过酒精的小鼠，通过注射的方式让它们首次经历急性酒精中毒。这时，由于两种结构蛋白受到了酒精干扰，它们神经元中的轴突起始段明显缩短。另一个变化来自神经元中的线粒体移动性。我们知道，线粒体为包括神经元在内的细胞供应能量。为了更高效地传输能量，线粒体需要移动。而在酒精摄入后，线粒体的运动受到了影响，变得移动性更强。神经元的可塑性是学习与记忆的基础，因此，研究观察到的神经元形态改变可能会影响与酒精相关的记忆形成。此外，神经元中线粒体的移动对于突触传递与可塑性同样重要。基于这两方面因素，研究者猜测，一次酒精中毒产生了这些细胞变化，而这些变化又深刻影响了酒精成瘾行为的发展，造成长期影响。这些影响的长久影响，在对小鼠以及果蝇的行为学研究中得到证实：在初次酒精中毒后，这些实验动物余生中的酒精摄入量更高，酒瘾复发的几率也更高。对于这项研究的意义，这篇论文的通讯作者Henrike Scholz教授表示，这个过程在不同物种间的保守性意味着，相似的情况同样可以发生在人类身上，“这可能是学习与记忆行为中普遍存在的细胞过程。”事实上，无论是神经元形态的改变，还是线粒体移动性的变化，都可能解释在我们身上出现的现象。Henrike Scholz教授表示，在青少年时就经历第一次酒精中毒的人，此后出现酒精中毒以及酒精成瘾的风险都更高，而最新研究揭示的机制就可能解释这一相关性。当然，如果是已经醉过酒的人，也不用太过于担心。戒酒或者少喝酒这件事永远不算晚——毕竟，每多喝一杯酒，患癌症、心血管疾病、痴呆症的风险都要增添一分。02 临床进展第一三共HER3靶向ADC在中国启动3期临床，针对非小细胞肺癌8月31日，中国药物临床试验登记与信息公示平台最新公示，第一三共（Daiichi Sankyo）已启动一项名为HERTHENA–Lung02的国际多中心（含中国）3期临床试验，以评估U3-1402相比含铂化疗在携带EGFR激活突变的转移性或局部晚期非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）受试者中的有效性。公开资料显示，U3-1402是一款潜在“first-in-class”的HER3靶向抗体偶联药物（ADC），全球范围内处于3期临床试验阶段。肺癌是世界上最常见的癌症之一，也是全球癌症死亡的主要原因之一，大多数肺癌确诊时已经是晚期或转移性癌症。大约15%~50%的非小细胞肺癌患者携带表皮生长因子受体（EGFR）突变，其中大约83%表达HER3蛋白。HER3是受体酪氨酸激酶EGFR家族的成员之一，与异常细胞增殖和存活相关，可能与转移发生率增加、生存率降低和对标准治疗的耐药性有关。U3-1402（patritumab deruxtecan）采用第一三共公司专有的DXd ADC技术设计，将抗HER3抗体与拓扑异构酶抑制剂通过一个四肽连接子连接而成。此前，该产品已获得美国FDA授予突破性疗法认定，用于治疗接受第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和含铂疗法治疗期间或治疗后，发生疾病进展且携带耐药性EGFR突变的转移性或局部晚期NSCLC患者。今年7月，U3-1402在中国获得临床试验默示许可，拟开发用于治疗EGFR突变NSCLC患者。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，此次该产品在中国启动的是一项在EGFR-TKI治疗失败的转移性或局部晚期EGFR突变NSCLC患者中，比较U3-1402与含铂化疗的随机、开放性、国际多中心3期研究。该试验中国主要研究者为广东省人民医院吴一龙教授，主要终点指标为由盲态独立中心影像（BICR）评估的无进展生存期（PFS），次要终点指标包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）等。该试验将在49个临床试验机构召开，计划国际入组560例患者，中国境内入组84例患者。此前，U3-1402已在治疗携带耐药性EGFR突变的NSCLC患者的1期临床试验中显示出有潜力的临床活性。57名接受U3-1402（5.6 mg/kg）治疗的入组患者ORR达到39%，疾病控制率为72%，中位PFS为8.2个月。安全性方面，在接受5.6 mg/kg剂量治疗的患者（n=57）中的安全性特征与先前研究一致。该结果已在2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）上以口头报告形式得以展示。今年6月，第一三共又宣布U3-1402在治疗表达HER3的转移性乳腺癌和晚期NSCLC患者的两项早期临床试验中获得积极结果。该公司曾在新闻稿指出，这些结果体现了其ADC技术平台在多种癌症类型中的潜力，以及通过ADC靶向HER3在这些患者群体中克服标准疗法耐药性的潜力。虽然EGFR-TKI靶向治疗在携带EGFR突变晚期NSCLC（约占30%的患者）的疗效已得到充分验证，但治疗产生的耐药性通常会导致疾病进展。EGFR-TKI治疗失败后，含铂化疗的疗效有限，患者的无进展生存期（PFS）仅约为4.4~6.4个月。希望第一三共在研产品U3-1402在临床研究中进展顺利，早日为更多癌症患者带来新的治疗选择。 中美同步！宜明昂科CD70抗体获批临床近日，宜明昂科宣布其自主研发的人源化IgG1 CD70抗体药物（项目编号：IMM40H）获得美国FDA临床试验许可，这是该公司获得FDA批准的第3个IND批件。而根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网最新公示，该药也已在中国获得临床试验默示许可，拟开发用于CD70阳性恶性肿瘤。CD70在多种实体瘤和血液癌症中高度表达，包括肾细胞癌、鼻咽癌、多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤和急性髓系白血病。而CD70的配体CD27则在调节性T（Treg）细胞表达，CD70-CD27相互作用可激活Treg细胞。IMM40H是宜明昂科开发的一款具有抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）加强活性的人源化IgG1 CD70单克隆抗体。体外实验研究结果表明，该候选药具有很强的CD70亲和力，这使其能够更有效地阻断CD70及CD27的相互作用。此外，IMM40H亦显示出强大的ADCC、补体依赖的细胞毒性（CDC）及ADCP活性。在临床前研究中，该候选药表现出了良好的抗肿瘤疗效及良好的安全性。动物体内药效研究显示，该候选药对多种肿瘤具有显著抑瘤活性，较低剂量2-3次治疗即可全部清除皮下肿瘤。IMM40H具有极大的临床开发价值，希望后续积极推进临床试验研究，争取早日推向市场，从而早日造福于广大癌症患者。 实现100%完全清除！siRNA疗法2期临床取得积极结果8月29日，专注于探索及开发RNAi疗法的生物医药公司Sirnaomics宣布，STP705在治疗皮肤基底细胞癌（BCC）的2期临床试验中，接受180μg剂量给药的队列实现100%病灶内肿瘤细胞组织学完全清除，表明该疗法具有良好的可行性。STP705是一种siRNA疗法，是由两个siRNA寡核苷酸组成的TGF-β1/COX-2双靶点抑制剂。STP705是Sirnaomics公司主要候选产品，为一种siRNA（小干扰核酸）疗法。它利用双靶向抑制特性和多肽纳米颗粒（PNP）增强递送来直接敲低TGF-β1和COX-2基因表达。该候选产品已获得美国FDA和中国国家药品监督管理局（NMPA）的多项IND批准，包括用于治疗胆管癌、非黑色素瘤皮肤癌和增生性瘢痕。STP705还获得了FDA授予治疗胆管癌和原发性硬化性胆管炎的孤儿药资格。目前，STP705正在针对不同适应症进行了7项临床试验，具体包括：一项针对鳞状细胞原位癌（isSCC）的2b期临床试验、一项治疗基底细胞癌（BCC）的2期临床试验、一项治疗瘢痕疙瘩的1/2期临床试验、一项治疗增生性瘢痕的1/2期临床试验、一项治疗面部isSCC的1/2期临床试验、一项治疗肝癌的1期临床试验以及一项用于医学美容的1期临床试验。在针对基底细胞癌的治疗中，STP705显示出有利于患者外表美观，尤其是头部、面部或颈部有病变的患者。临床结果表明，与目前可用的局部疗法相比，STP705可实现更高的完全清除率。本次取得积极结果的开放标签、剂量爬坡的临床2期试验，主要是评估皮肤基底细胞癌患者在局部注射后不同剂量STP705（30微克、60微克、90微克）的安全性、耐受性及有效性。主要终点为原位皮肤基底细胞癌病灶内的肿瘤细胞组织学完全清除的患者比例，以在病灶中无可观察到的BCC肿瘤细胞巢作为主要依据。次要终点为确定最佳剂量下STP705的安全性及有效性，并分析皮肤基底细胞癌在形成过程中常见的生物标志物（包括TGF-β1和COX-2）。试验结果表明，除了实现100%的完全清除（CR）外，队列中5名受试者还显示出稳定的或更优的美容效果，具有良好的安全性，无不良事件（AEs）和严重不良事件（SAEs），且没有明显的皮肤不良反应。根据Sirnaomics公司新闻稿，目前其正在继续进行剂量爬坡试验以展开剂量研究，预计2023年第一季度获得最终报告。未来，该试验还将增加试验组别的数量，以进一步评估皮肤基底细胞癌患者在局部注射不同剂量STP705后的安全性、耐受性及有效性。Sirnaomics公司创始人、董事会主席、执行董事、总裁兼首席执行官陆阳博士表示：“STP705治疗BCC的2期临床试验的最新结果显示了惊人的疗效，没有出现任何药物相关的AEs和SAEs，进一步验证了STP705在治疗非黑色素瘤皮肤癌及其他领域的巨大潜力。基于其在BCC和皮肤原位鳞状细胞癌（isSCC）临床研究的成功，Sirnaomics正着手研发适用于各种类型癌症的创新多肽siRNA疗法。”“实现100%完全清除清晰地表明，我们的疗法有可能替代现有治疗方案，如外科手术切除病灶，成为患者新的选择。”Sirnaomics公司执行董事兼首席医务官Michael Molyneaux博士说道，“相比起手术治疗方法，STP705可降低疤痕率并达到更优的美容效果，对于BCC和其他非黑色素瘤皮肤癌患者来说是一种潜在的优势。”基底细胞癌（BCC）是一种非黑色素瘤皮肤癌（NMSC），其形成原因与阳光的紫外线辐射有关。基底细胞癌是除鳞状细胞癌（SCC）以外最常见的皮肤癌形式，虽然它们转移率较低，但存在局部侵袭性并破坏皮肤和周围结构的可能性。基底细胞癌常用的治疗方法为普通外科手术、莫氏显微图像手术、软膏局部治疗、冷疗、激光、电切和放射治疗。各种形式的外科手术会带来明显的皮肤不良事件，诸如疤痕、感染和出血等风险。目前只有两款药物获得美国FDA批准用于转移前的基底细胞癌患者，但部分患者中仍然出现皮肤反应。 针对阿尔茨海默病、NASH！石药集团长效GLP-1受体激动剂获批2项临床根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，石药集团引进的1类新药TG103注射液获得两项新的临床试验默示许可，拟开发分别用于阿尔茨海默病和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。公开资料显示，TG103是一种生物类GLP-1受体激动剂，此前已获批开展针对超重/肥胖和2型糖尿病的临床试验。此次两项新临床试验的获批意味着针对这款新药的研究将扩展至更多疾病领域。人胰高糖素样肽-1（GLP-1）是肠道细胞分泌的一种多肽类激素，它可以与GLP-1受体相结合促进葡萄糖的代谢，并起到延缓胃排空和抑制食欲的效果。不过天然GLP-1半衰期很短，只有几分钟的寿命。公开资料显示，TG103最初由天境生物开发，它是一种注射用长效重组GLP-1Fc融合蛋白。基于hyFc长效融合蛋白平台技术，该产品的分子设计具有延长GLP-1在体内的半衰期的特点，可实现每周一次或每两周一次的皮下给药。2018年12月，石药集团全资子公司石药百克与天境生物达成合作，获得了在中国大陆进行TG103所有适应症开发与商业化的独家权利。此前，TG103已在中国获批开展治疗超重/肥胖以及2型糖尿病合并超重/肥胖受试者的临床试验，目前正在开展2期临床试验。此次，TG103获得两项临床试验默示许可，拟开发适应症分别为阿尔茨海默病、NASH。阿尔茨海默病是老年人中最常见的神经退行性疾病，然而它的疾病成因复杂，目前发病机理仍然未能得到完全澄清。研究表明，很多阿尔茨海默病患者会出现胰岛素抗性，2型糖尿病也是阿尔茨海默病的风险因子之一。因此，提高胰岛素敏感性是治疗阿尔茨海默病的一个研发方向。另外，也有动物研究证实GLP-1与阿尔茨海默病相关的关键作用，包括改善记忆功能和减少磷酸tau蛋白积累。NASH是一种慢性、进行性肝病，其特征为肝脏脂肪堆积和炎症，可导致瘢痕形成或纤维化，损害肝功能。GLP-1受体激动剂对多个器官和系统有多种作用，包括胰腺、中枢神经系统和肝脏，并显示出治疗NASH的潜力。研究显示，GLP-1受体激动剂治疗NASH，与患者的血清转氨酶水平显著降低、体重降低和糖化血红蛋白（HbA1c）水平降低有关。基于上述研究发现，近年来，科学家们也在探索GLP-1受体激动剂治疗阿尔茨海默病和NASH的效果。希望石药集团这款GLP-1受体激动剂在阿尔茨海默病、NASH适应症中的研究也顺利进行，早日为患者带来新的治疗选择。03 申报上市杨森公司BCMA/CD3双抗拟纳入突破性治疗品种8月29日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）公示，强生（Johnson & Johnson）旗下的杨森（Janssen）公司1类生物新药teclistamab注射液拟纳入突破性治疗品种，适用于治疗既往至少接受过3线治疗的复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者。公开资料显示，这是一款靶向BCMA和CD3的“first-in-class”双特异性抗体疗法，近日刚获得欧盟委员会（EC）批准有条件上市（商品名为Tecvayli），单药治疗复发/难治性多发性骨髓瘤成人患者。公开资料显示，teclistamab是一款即用型、皮下注射的靶向B细胞成熟抗原（BCMA）和T淋巴细胞表面CD3受体的双特异性抗体。它可以将CD3阳性T细胞募集到表达BCMA的骨髓瘤细胞附近，并且激活T细胞对肿瘤细胞进行攻击。此前，该产品已获得美国FDA授予治疗多发性骨髓瘤的突破性疗法认定，并获欧洲药品管理局（EMA）颁发的优先药物资格（PRIME）。8月25日，杨森公司宣布teclistamab获得欧盟批准上市，用于已经接受至少三种前期疗法的复发/难治性多发性骨髓瘤成人患者。这是该药在全球范围内首次获得监管机构批准。根据杨森公司新闻稿介绍，它是首款获批治疗多发性骨髓瘤的双特异性疗法，也是首款获批靶向BCMA的双特异性抗体，为难治性患者提供了一种“现货型”治疗手段。欧盟的批准得到开放标签1/2期临床试验MajesTEC-1的积极结果的支持。试验结果显示，在165名接受每周皮下注射teclistamab的患者中，总缓解率达到63%，值得一提的是，58.8%的患者获得非常好的部分缓解（VGPR）以上的应答，39.4%的患者获得完全缓解（CR）以上的应答。该结果已经在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上发表。试验结果显示患者获得深度和持久的缓解，中位缓解持续时间达到18.4个月，中位无进展生存期为11.3个月，中位总生存期为18.3个月。在中国，teclistamab于2021年6月获批开展治疗多发性骨髓瘤的临床试验。目前，该产品正在开展一项针对复发或难治性多发性骨髓瘤受试者的1/2期、首次用于人体、开放性、剂量递增研究，以及一项治疗复发或难治性多发性骨髓瘤受试者的3期国际多中心随机研究。此次teclistamab被CDE拟纳入突破性治疗品种，针对适应症为复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者，这些患者既往至少接受过3线治疗，包括一种蛋白酶体抑制剂（PI）、一种免疫调节剂（IMiD）和一种抗CD38单克隆抗体。多发性骨髓瘤是血液系统的第二常见恶性肿瘤，约占血液系统恶性肿瘤的10%。目前它仍然是一种无法治愈的血液癌症，几乎所有患者会出现复发并且需要接受后续治疗。随着疾病的进展，每次复发的侵袭性增强，而新疗法获得的缓解期逐渐缩短。希望杨森公司teclistamab在临床开发中进展顺利，早日为更多多发性骨髓瘤患者带来新的治疗选择。 一周一次！长效血友病A疗法获FDA优先审评资格8月30日，赛诺菲（Sanofi）和Sobi公司发布新闻稿称，美国FDA已接受efanesoctocog alfa（BIVV001）治疗血友病A的生物制品许可申请（BLA），并授予其优先审评资格。PDUFA日期定于2023年2月28日。公开资料显示，efanesoctocog alfa是一款由赛诺菲和Sobi公司合作开发和商业化的长效血友病A疗法，设计用于以一周一次的频率对血友病A患者进行预防性治疗。密歇根大学Steve Pipe教授表示：“凝血因子疗法仍然是血友病治疗的基石，但这一领域需要创新，以应对与出血保护和繁琐治疗方案相关的挑战。如果获得批准，efanesoctocog alfa可以在一周的大部分时间内提供接近正常的FVIII因子活性水平，可能提供新的保护水平。这种治疗获益将代表血友病A患者未满足医疗需求的重要进展，并可能改变预防性治疗前景。”血友病A是由于缺乏FVIII而导致的一种罕见遗传性出血性疾病。凝血因子的缺乏使患者凝血酶生成不足，导致凝血障碍。血友病A以反复出血及其相关并发症为主要临床表现，其中约80%为关节出血，其并发症主要是慢性出血性关节病变，且可导致严重的关节畸形。目前，血友病A的主要治疗手段是定期输注FVIII，通常患者需要每周接受3~4次FVIII输注，频繁输注给患者的生活带来极大不便。天然FVIII在血液中的半衰期只有12个小时左右，因为在血液中，它与血管性血友病因子（VWF）结合形成复合体。VWF与FVIII的结合虽然提高了FVIII在血液中的稳定性，但是VWF本身被降解的速度也为FVIII在血液中的滞留时间设置了一个上限，因为当VWF被降解时，与它结合的FVIII也同时被降解。因此，VWF因子被认为是限制FVIII半衰期的主要因素。Efanesoctocog alfa是设计用于以一周一次的频率对血友病A患者进行预防性治疗的药品。它将FVIII、VWF部分区域、XTEN多肽与新式的Fc融合蛋白结合成复合体，从而延长药品存在血液循环内的时间。这将有望突破VWF设定的半衰期上限，使患者通过一周一次治疗在一周大部分时间中维持接近正常的FVIII活性。此前，efanesoctocog alfa已获得FDA授予治疗血友病A的突破性疗法认定、孤儿药资格和快速通道资格。此次efanesoctocog alfa的生物制品许可申请得到了关键性3期研究XTEND-1的数据支持。该试验在159名12岁以上的严重血友病A患者中展开，他们此前接受FVIII替代疗法。试验结果显示，每周接受一次efanesoctocog alfa预防性治疗的患者中，52周内中位年出血率（ABR）为0，平均ABR为0.71。在安全性方面，候选药耐受性良好，没有发现针对FVIII的抑制物出现，最常见的治疗中出现的不良事件为头痛、关节痛、跌倒和背痛。XTEND-1试验结果表明，efanesoctocog alfa每周一次预防性治疗，可以显著降低严重血友病A患者中的年出血率，同时它还在预防出血方面表现出相比传统疗法的优效性。在中国，efanesoctocog alfa曾被中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）纳入突破性治疗品种，拟用于血友病A的成人和儿童患者。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台信息，目前该产品正在进行一项国际多中心（含中国）3期研究（XTEND-ed），以期在既往接受过治疗的重度血友病A患者中，评估候选药的长期安全性和有效性。 诺诚健华宣布抗CD19抗体上市申请在中国香港获受理8月31日，诺诚健华宣布，tafasitamab联合来那度胺治疗不适合自体干细胞移植条件的复发/难治弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）成人患者的生物制品许可申请（BLA）已获中国香港卫生署受理。Tafasitamab是一款靶向CD19的Fc结构域优化的人源化单克隆抗体，它包含Xencor公司独有的XmAb®工程化Fc结构域，因此显著强化了抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP），通过细胞凋亡和免疫效应机制介导B细胞肿瘤的裂解。2010年，MorphoSys公司从Xencor公司获得全球独家开发和商业化tafasitamab的权利。后来，Incyte公司和MorphoSys公司达成协议，获得该药美国市场以外独家商业化tafasitamab的权利。2021年8月，诺诚健华和Incyte公司就tafasitamab在大中华区的血液瘤和实体瘤开发和独家商业化签订了合作和许可协议。目前，tafasitamab已获美国FDA以及欧洲EMA有条件批准上市，与来那度胺联合治疗不适合自体干细胞移植条件的复发/难治弥漫性大B细胞淋巴瘤患者。在中国，tafasitamab联合来那度胺正在开展2期注册临床试验，针对的适应症为不适合自体干细胞移植条件的复发或难治性DLBCL成人患者。值得一提的是，该药已于今年5月率先在博鳌乐城国际医疗旅游先行区获批用于治疗符合条件的DLBCL患者。此次香港上市申请获受理是tafasitamab联合来那度胺的又一重要进展，此前tafasitamab联合来那度胺已获中国国家药品监督管理局批准开展注册性临床试验，这进一步体现我们为大中华区患者带来创新疗法的承诺，希望tafasitamab联合来那度胺能早日满足DLBCL患者尚未满足的需求。 9~45岁女性适用！默沙东九价HPV疫苗获批拓展适用人群8月30日，默沙东（MSD）宣布，其九价人乳头瘤病毒疫苗（酿酒酵母）（下称“九价HPV疫苗”）的新适应证已获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，此次获批标志着默沙东九价HPV疫苗的适用人群也已拓展至9~45岁适龄女性。此前，该产品在中国获批的适用人群为16到26岁女性。据默沙东新闻稿介绍，九价HPV疫苗采用三剂免疫程序，适用于预防HPV 16、18、31、33、45、52和58型引起的宫颈癌；HPV 6、11、16、18、31、33、45、52和58型引起的宫颈上皮内瘤样病变（CIN1/2/3级）以及宫颈原位腺癌（AIS）；以及HPV 6、11、16、18、31、33、45、52和58型引起的持续感染。宫颈癌是常见的妇科恶性肿瘤之一。来自美国癌症研究中心的数据显示，几乎所有宫颈癌都是由HPV引起的，同时HPV还引起了90%以上的肛门癌，60%~75%的口腔癌、阴道癌、阴茎癌、外阴癌。目前已确定的HPV型有200余种，根据有无致癌性，可分为低危型和高危型两类。其中，高危型包括HPV 16、18、31、33、35、39、45、51、 52、56、58、59、66和68等。2021年ICO/IARC（人类乳头瘤病毒及癌症资讯中心/国际癌症研究机构）中国境内HPV及其相关疾病报告显示，2020年在中国境内15~44岁女性中，宫颈癌发病率和死亡率均居女性肿瘤第三位。在中国，约98%的宫颈癌由高危型HPV导致。虽然HPV 16、18是在全球范围内广泛流行的高危型HPV，但是在中国却存在着差异性，一项汇总中国境内170万女性HPV感染的流行病学研究显示，中国境内女性最易感染的高危型HPV分别为HPV 16、52、58型。由默沙东公司研发的九价HPV疫苗，由6型、11型、16型、18型、31型、33型、45型、52型、58型HPV的主要衣壳蛋白组成的病毒样颗粒经高度纯化、混合制成。该疫苗已于2018年4月获得NMPA有条件上市批准，适用于16到26岁的女性，用于预防HPV引起的宫颈癌、外阴癌、阴道癌、肛门癌、生殖器疣、持续感染、癌前病变或不典型病变。中国医学科学院北京协和医学院群医学及公共卫生学院乔友林教授指出，青少年女孩接种HPV疫苗，容易激发更好的免疫反应，未发生性行为的女性接种HPV疫苗将获得最佳预防效果。随着年龄增长，女性对新发和既往HPV感染的清除能力随之下降，更容易导致HPV的持续感染和宫颈癌风险。研究表明，对于已经发生性行为的女性，接种HPV疫苗也有很好的保护作用。“为降低宫颈癌对女性健康的威胁，近年来我国高度重视妇女宫颈癌综合防治相关工作。我们看到，四价HPV疫苗在2020年获批用于中国境内9~45岁适龄女性，为提升我国重点人群的疫苗接种率，推动宫颈癌一级预防提供了更多助益。”乔友林教授表示，“今天，九价HPV疫苗获批扩龄更是令我们倍感振奋，其将为我国不同年龄层的女性预防HPV感染和降低相关疾病风险带来更多守护健康的选择，并进一步推动我国加快消除宫颈癌的步伐。”目前，默沙东还在中国开展多项HPV疫苗新适应证的临床研究。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台显示，该公司正在进行多项3期临床试验，包括：评价九价HPV疫苗在中国男性中的保护效力、免疫原性和安全性的3期临床试验；在9至14岁中国男性中评价九价HPV疫苗两剂免疫程序，以及在9至19岁中国男性中评价该疫苗三剂免疫程序的3期开放性免疫原性和安全性研究等。 一线治疗肺癌，康方生物PD-1/VEGF双抗拟纳入突破性治疗品种根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网最新公示，康方生物的核心产品之一——AK112注射液（依沃西）的一项申请拟被纳入突破性治疗药物程序，拟开发适应证为：一线治疗PD-L1表达阳性（TPS≥1%）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。AK112是一款可同时靶向PD-1和VEGF的双特异性抗体。作为新一代的抗肿瘤免疫治疗药物，它具有“first-in-class”的开发潜力，如果此次顺利纳入突破性治疗品种，将有望加快其在中国的开发进程。公开信息显示，AK112是基于康方生物独特的TETRABODY技术设计，可阻断PD-1与PD-L1和PD-L2的结合，并同时阻断VEGF与VEGF受体的结合。康方生物早前新闻稿指出，抗PD-1抗体与VEGF阻断剂的联合疗法已在多种瘤种中显示出疗效，如肾细胞癌、非小细胞肺癌和肝细胞癌。鉴于VEGF和PD-1在肿瘤微环境中的共表达，与联合疗法相比，AK112作为单一药物同时阻断这两个靶点，可能会更有效地阻断这两个通路，从而增强抗肿瘤活性。此前，AK112曾在针对包括NSCLC、小细胞肺癌（SCLC）在内的各类型肺癌的早期临床研究中，表现出良好的安全性和耐受性，并显示出较好的抗肿瘤效果。根据日前康方生物公布的2022年半年报，基于AK112既往在肺癌领域的多项2期临床研究成果，目前它已有两项临床研究进入3期阶段：AK112联合化疗治疗EGFR-TKI耐药的EGFR 突变的晚期非鳞状NSCLC的3期临床研究。AK112单药对比帕博利珠单抗单药一线治疗PD-L1阳性的NSCLC的3期临床研究。除此之外，康方生物还将启动AK112一线治疗广泛期SCLC的3期临床研究。康方生物日前在其新闻稿中指出，AK112有望成为康方生物继卡度尼利双抗新药（PD-1/CTLA-4双抗）之后又一款具有全球突破性的重磅双抗新药。我们期待AK112的后续研究顺利，能够早日为患者带来新的治疗选择。04 融资动态启元生物完成亿元A轮融资启元生物成立于2020年底，由维眸生物与贝达生物医药产业基金共同创立，致力于皮肤科以及自身免疫疾病创新药物的开发，通过自主研发、技术授权以及战略合作开发突破性新药，解决患者未被满足需求，提高人类生活质量。此前，该公司已获得了贝达基金数千万元天使投资，并与贝达药业达成战略合作。本次融资是启元生物自成立以来首次公开对外融资。根据启元生物新闻稿，从市场端及临床未满足需求出发，该公司重点关注特应性皮炎、银屑病等皮肤相关自身免疫疾病，并自主研发高度差异化分子。成立不到2年时间，启元生物已将QY201和QY101两个产品推进至临床阶段，另有多条管线即将申报IND。其中，QY201是一款JAK1/TYK2抑制剂，已在中国获批多项临床试验，针对的适应症包括特应性皮炎、斑秃、银屑病、类风湿关节炎。QY101是一款非激素、非甾体类抗炎的磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂，已在中国获批开展治疗特应性皮炎的临床试验。 星奕昂生物完成5000万美元A-1轮融资9月2日，专注于iPSC-CAR-NK产品开发的星奕昂生物（Neukio Biotherapeutics）宣布已完成了5000万美元的A-1轮融资，所融资金将主要用于加快推进iPSC衍生的通用现货型细胞治疗产品CAR-NK的临床前验证和临床开发等。本轮融资由辰德资本（CD Capital）领投，雅惠投资和宽愉资本跟投，现有股东礼来亚洲基金、夏尔巴资本和IDG资本继续追加投资。星奕昂生物于2021年6月成立，是一家专注于新一代免疫细胞产品的开发和产业化的创新型生物医药公司。该公司创始人、董事长兼首席执行官王立群博士在生物医药领域，尤其在细胞治疗领域拥有丰富的专业技术和研发管理经验。该公司管理团队借助在自体CAR-T领域丰富的研发和产业化经验，确立了基于iPSC-CAR-NK底层技术路径的管线开发战略，以自主研发和技术合作相结合，开发源头创新的通用现货型、可量产、可治疗实体瘤的新一代免疫细胞药物，致力于为全球肿瘤患者提供有临床价值的治疗手段。从启动实验室运营的短短10个月以来，公司通过基因编辑和工程化技术，既完成了对iPSC多项克服实体瘤挑战的信号通路的改造和CAR设计，又取得了NK分化和扩增的创新生产工艺开发的显著进展。—END—如需获取更多数据洞察信息或公众号内容合作，请联系医药地理小助手微信号：pharmadl001

▎药明康德内容团队编辑    在醉酒之后好好睡上一觉，你可能会感觉身体已经恢复了。但有些变化，你很可能觉察不到： 即使是一次醉酒，也会在你的大脑中造成永久性的改变。这样的变化很可能会让你在接下来的日子里更容易酒精成瘾。 喝酒有害健康，人们早已对此达成共识。这其中，酒精对大脑结构与功能的影响也逐渐受到了更多研究的关注。 图片来源：123RF 例如， 《自然·通讯》杂志的一项研究 就从脑部磁共振成像结果中发现，每周喝几瓶啤酒，就足以造成 大脑灰质和白质的体积减小 ；另一项发表于《英国医学杂志》的研究则指出，每周饮酒会导致 海马体萎缩的风险急剧上升 。由此造成的一项后果是，长期饮酒的人群 更容易患上痴呆症 。 不过，这些研究关注的往往是长期饮酒的影响。如果只是偶尔喝一次酒，也会对大脑造成危害吗？现在，一项发表于《美国科学院院刊》的最新研究给出了肯定的答案： 你人生中的第一次醉酒，不仅会改变大脑中神经元的形态，这样的影响甚至足以伴随终生。 从偶尔饮酒到酒精成瘾，在这个转变过程中，大脑发生了怎样的变化？在最新研究中，来自德国科隆大学和曼海姆大学的研究团队向这个问题发起了挑战。他们的猜想是，类似于听课过程中的记忆生成过程， 一次急性酒精中毒，或者说醉酒的经历也会让大脑建立起对酒精的某种记忆。 要证实这一点，研究团队首先需要找到在酒精摄入后，大脑中有哪些关键分子发生了变化。为此，他们将目光锁定在大脑的控制中心——海马体。 利用同位素标记和质谱分析技术，研究团队对小鼠海马体样本切片中的超过2000种蛋白进行了筛查。这些手段可以帮助研究人员确定，在受到酒精刺激后，有哪些蛋白在突触中的含量发生了显著的变化。结果，有72种蛋白脱颖而出，进入下一轮的候选名单。 ▲ 研究流程示意图（图片来源：参考资料[1]） 接下来，从这些候选者中，研究团队发现了两类受酒精影响的关键蛋白： 一类线粒体蛋白，以及两个影响轴突起始段形成的结构蛋白 ——MAP6和ankyrin-G。这一发现预示着，在一次酒精摄入后，海马体中的神经元形态以及线粒体运动都会受到影响。 随后研究者决定用小鼠来进一步验证这些结果。他们选取了一批此前未接触过酒精的小鼠，通过注射的方式让它们首次经历急性酒精中毒。这时，由于两种结构蛋白受到了酒精干扰，它们 神经元中的轴突起始段明显缩短 。 另一个变化来自神经元中的线粒体移动性。我们知道，线粒体为包括神经元在内的细胞供应能量。为了更高效地传输能量，线粒体需要移动。而在酒精摄入后，线粒体的运动受到了影响， 变得移动性更强 。 神经元的可塑性是学习与记忆的基础，因此，研究观察到的神经元形态改变可能会影响与酒精相关的记忆形成。此外，神经元中线粒体的移动对于突触传递与可塑性同样重要。基于这两方面因素，研究者猜测， 一次酒精中毒产生了这些细胞变化，而这些变化又深刻影响了酒精成瘾行为的发展，造成长期影响。 这些影响的长久影响，在对小鼠以及果蝇的行为学研究中得到证实： 在初次酒精中毒后，这些实验动物余生中的酒精摄入量更高，酒瘾复发的几率也更高。 ▲ 酒精摄入影响了神经元可塑性（图片来源：参考资料[1]） 对于这项研究的意义，这篇论文的通讯作者Henrike Scholz教授表示，这个过程在不同物种间的保守性意味着， 相似的情况同样可以发生在人类身上 ，“这可能是学习与记忆行为中普遍存在的细胞过程。” 事实上，无论是神经元形态的改变，还是线粒体移动性的变化，都可能解释在我们身上出现的现象。Henrike Scholz教授表示，在青少年时就经历第一次酒精中毒的人，此后出现酒精中毒以及酒精成瘾的风险都更高，而最新研究揭示的机制就可能解释这一相关性。 当然，如果是已经醉过酒的人，也不用太过于担心。戒酒或者少喝酒这件事永远不算晚——毕竟，每多喝一杯酒，患癌症、心血管疾病、痴呆症的风险都要增添一分。 参考资料 [1] Johannes Knabbe et al., Single-dose ethanol intoxication causes acute and lasting neuronal changes in the brain. PNAS (2022) https://doi.org/10.1073/pnas.2122477119 [2] One zip of alcohol is enough to modify the brain. Retrieved August 26th, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/962976 本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。