CK1ε

点击蓝字 关注我们 编者按 慢性淋巴细胞白血病（CLL）作为最常见的白血病类型，由干扰克隆B细胞增殖和凋亡调节的特定基因组改变引发，通常发生在老年患者中，临床病程变化较大。为更好促进对CLL的疾病认知和临床诊疗，近日Michael Hallek教授在American Journal of Hematology上发表了一篇综述，详细介绍CLL的最新流行病学、发病机制、诊断、预后分层、治疗选择以及未来挑战。本文特整理核心要点，以飨读者。 流行病学 根据最新的SEER数据库更新，CLL的年龄校正发病率约为每10万居民每年4.6例，中位诊断年龄为70岁。男性比女性更容易患病，比例约为1.9:1。CLL占所有新发癌症病例的1%，2024年美国估计有20,700例新病例，约有215,107人患有CLL。尽管发病率在过去二十年中保持稳定，但死亡率持续下降，2024年估计有4,440例死亡，占所有癌症死亡的0.7%。CLL 的5年相对生存率从1975年的65.1%稳步上升到2024年的88.5%。在欧洲，CLL的流行病学数据与美国相似，而在亚洲国家和种族中发病率较低。 发病机制 CLL的特征是成熟B细胞（通常为CD5阳性）在血液、骨髓、淋巴结和脾脏中的克隆增殖和积累。CLL通常由大的染色体物质丢失或增加开始，随后发生额外的突变，使白血病更具侵袭性。约80%的CLL患者至少有四种常见的染色体改变中的一种：del（13q）、del（11q）、del（17p）、12三体。其中del（13q）是最常见的染色体改变，发生在约55%的病例中，通常预示着疾病侵袭性较弱。del（17p）几乎总是包括TP53肿瘤抑制基因，携带del(17p)克隆的CLL患者对DNA损伤化疗表现出明显的耐药性。del(11q)通常包含ATM基因，携带del(11q)克隆的患者通常表现为淋巴结肿大、快速进展和生存期缩短。12三体与中等预后相关。 全外显子测序的应用使我们能够描述CLL的基因组景观。除了上述染色体异常外，还发现了44个复发性突变基因和11个复发性体细胞拷贝数变异。这些包括NOTCH1、MYD88、TP53、ATM、SF3B1、FBXW7、POT1、CHD2、RPS15、IKZF3、ZNF292、ZMYM3、ARID1A和PTPN11等基因。这些分析确定了RNA加工和输出、MYC活性和MAPK信号通路参与CLL发生的中心通路。此外，还涉及DNA损伤信号传导和DNA修复的蛋白质。 CLL的表观基因组已成为另一个疾病定义特征。CLL细胞群体的扩大通过DNA甲基化的随机变化（称为表观突变）实现多样化。通过比较健康供体和CLL患者的B细胞msRRBS（Multiplex Single-cell Reduced Representation Bisulfite Sequencing）技术，为DNA甲基化变化提供了新的见解。这些结果表明，整合单细胞水平的遗传、表观遗传和转录信息可以绘制个体CLL病例的谱系历史及其对治疗的演变。 诊断 CLL的诊断主要基于血细胞计数、血涂片和循环B淋巴细胞的免疫表型分析。世界卫生组织（WHO）第五版将CLL归类为成熟B细胞肿瘤中的“MBL和CLL”类别。CLL被描述为白血病淋巴细胞淋巴瘤，与SLL的区别在于其白血病外观。CLL的诊断需要外周血中B淋巴细胞≥5000个/μL，持续至少3个月。通过流式细胞术确认循环B淋巴细胞的克隆性。CLL细胞在血涂片中通常是小的、成熟的淋巴细胞，具有窄的细胞质边界和密集的核，缺乏可辨识的核仁，部分染色质聚集。这些细胞可能与较大或非典型细胞、裂细胞或幼淋巴细胞混合，占到血液淋巴细胞的55%。幼淋巴细胞超过这个百分比将倾向于诊断为B细胞幼淋巴细胞白血病（B-PLL）。Gumprecht核阴影或细胞碎片是CLL的其他特征性形态学特征。 单克隆B淋巴细胞增多症（MBL）是指在不存在淋巴结病或器官肿大（通过体格检查或CT扫描定义）、血细胞减少或疾病相关症状的情况下，外周血中B淋巴细胞数量少于5000个/μL，持续时间≥3个月。MBL似乎以每年1%～2%的速度进展为典型的CLL。 免疫表型分析在CLL诊断中至关重要。CLL细胞共表达CD5抗原以及B细胞抗原CD19、CD20和CD23。与正常B细胞相比，表面免疫球蛋白、CD20和CD79b的水平通常较低。每个白血病细胞克隆仅表达κ或λ免疫球蛋白轻链。虽然CD5也可以在其他淋巴恶性肿瘤中观察到，如套细胞淋巴瘤，但一系列CD19、CD5、CD20、CD23、κ和λ的检测通常足以建立诊断。在边缘情况下，可以使用CD43、CD79b、CD81、CD200、CD10或ROR1等标记来细化诊断。 预后分层、分期和治疗指征 目前存在两种广泛接受的临床分期系统：Rai分期和Binet分期。 Rai分期将低风险疾病定义为仅有淋巴细胞增多的患者（Rai 0期）。具有任何部位可触及淋巴结和/或脾肿大和/或肝肿大的患者被定义为中风险疾病（Rai I或II期）。高风险疾病包括疾病相关的贫血（血红蛋白<11 g/dL）或血小板减少症（血小板计数<100×10^9/L）的患者（Rai III或IV期）。 Binet分期基于受累区域的数量，包括头颈部（包括Waldeyer环）、腋窝、腹股沟（包括浅表股动脉）、可触及的脾脏和可触及的肝脏。Binet分期将A期定义为Hb≥10 g/dL和血小板≥100×10^9/L，且最多有两个上述受累区域；B期定义为Hb≥10 g/dL和血小板≥100×10^9/L，且有三个或更多区域的器官肿大；C期定义为Hb<10 g/dL和/或血小板计数 <100×10^9/L。 由于CLL治疗的进展，这两种临床分期系统已不足以区分预后亚组。CLL国际预后指数（CLL-IPI）结合了五个独立的预后因素：TP53缺失和/或突变（统称为TP53功能障碍）、IGHV突变状态、血清β2-微球蛋白、临床分期和年龄。CLL-IPI将患者分为四个预后不同的组，5年生存率不同。尽管CLL-IPI在靶向药物时代仍具有预测价值，但其在预测生存方面的影响有所减弱。 表1. 靶向药物时代不同CLL-IPI类别CLL患者的预后 早期CLL国际预后评分（IPS-E）使用三个协变量：未突变的IGHV基因、绝对淋巴细胞计数高于15×10^9/L和可触及的淋巴结，将患者分为低风险、中风险和高风险，5年累积治疗开始风险分别为8.4%、28.4%和61.2%。 iwCLL指南提出了开始治疗的标准，包括：因疾病进展出现的贫血和/或血小板减少症、巨大（≥6厘米）或进行性或症状性脾肿大、巨大淋巴结（最长直径≥10 厘米）或进行性或症状性淋巴结病、淋巴细胞计数在2个月内增加≥50%或淋巴细胞倍增时间（LDT）小于6个月、自身免疫性并发症以及与疾病相关的症状，如体重减轻、疲劳、发热和盗汗。 表2. 根据iwCLL指南，定义“症状性或活动性疾病”的标准 治疗药物 CLL的治疗选择包括多种药物和组合，主要针对有活动性或症状性疾病或处于高Rai或Binet分期的患者。当患者出现疾病进展或症状性疾病时，应开始治疗。对于有活动性疾病或处于高分期的患者，治疗选择包括BCL2抑制剂维奈克拉与奥妥珠单抗的组合，或维奈克拉与伊布替尼的组合，或BTK抑制剂的单药治疗。在复发时，如果治疗间隔超过3年，可以重复初始治疗。如果疾病在较短时间内复发，应改用替代方案。 01 化疗药物 烷化剂：苯丁酸氮芥曾是CLL的一线治疗，具有毒性低、成本低和口服方便等优点。然而，由于其低至不存在的完全缓解（CR）率和长期使用后的副作用（如持续性细胞减少、骨髓增生异常和继发性急性白血病），其使用受到限制。 嘌呤类似物：氟达拉滨、喷司他丁（pentostatin）和克拉屈滨（cladribine，2-CdA）是研究的三种嘌呤类似物。氟达拉滨在CLL中的研究最多，其疗效优于其他化疗药物，但并未改善总生存期（OS）。克拉屈滨单药治疗的CR率高于苯丁酸氮芥联合泼尼松，但未改善生存率。 苯达莫司汀：与苯丁酸氮芥相比，苯达莫司汀提高了反应率，但未显示出生存益处。 02 抗CD20抗体 利妥昔单抗：自1998年引入后改善了大多数CD20阳性非霍奇金淋巴瘤的治疗，包括CLL。尽管利妥昔单抗单独治疗CLL的疗效不如在滤泡性淋巴瘤中显著，但其与化疗的组合被证明非常有效。 ofatumumab：ofatumumab是一种针对CD20分子独特表位的全人源化抗体。尽管其具有有趣的生物学和临床特性，但已不再用于治疗B细胞恶性肿瘤。 奥妥珠单抗（GA101）：奥妥珠单抗是一种人源化和糖基工程改造的单克隆抗体，与利妥昔单抗相比，体外诱导B细胞凋亡的能力更高。在复发/难治性CLL患者中，奥妥珠单抗单药治疗的ORR为62%，中位PFS为10.7个月。 03 靶向B细胞受体（BCR）信号通路的药物 BCR信号在CLL细胞的存活中起重要作用。BCR信号通过不同的酪氨酸激酶，如BTK、Syk、ZAP70、Src家族激酶（特别是Lyn）以及PI3K进行传递。BTK抑制剂或PI3Kδ抑制剂的出现彻底改变了B细胞恶性肿瘤的治疗。 3.1 PI3K抑制剂 idelalisib：idelalisib是一种口服PI3Kδ亚型选择性抑制剂，在复发/难治性CLL患者中显示出良好的疗效，但毒性限制了其应用。 duvelisib：duvelisib是一种口服抑制PI3Kδ和γ亚型的药物，在复发/难治性CLL患者中显示出疗效，但毒性与idelalisib相似。 umbralisib：umbralisib是一种PI3Kδ和CK1ε双重抑制剂，在复发/难治性CLL患者中显示出疗效，但与其他PI3K抑制剂相比，其优势不明显。 3.2 BTK抑制剂 伊布替尼：伊布替尼是一种口服BTK抑制剂，在复发/难治性CLL患者中诱导了高反应率和持久的缓解。 阿可替尼：阿可替尼是一种高选择性的、不可逆的BTK抑制剂，与伊布替尼相比，具有更好的安全性和有效性。 泽布替尼：与阿可替尼一样，泽布替尼是一种第二代、共价结合的BTK抑制剂，具有更高的特异性和更少的脱靶抑制。 匹妥布替尼：匹妥布替尼是一种高选择性的、可逆的（非共价）BTK抑制剂，对BTK C481S突变患者有效。 04 BCL-2 抑制剂 BCL-2家族蛋白是凋亡过程的关键调节因子。维奈克拉是一种BH3模拟药物，旨在阻断BCL-2蛋白的功能。维奈克拉在复发/难治性CLL患者中显示出高反应率，包括TP53突变或del(17p)的患者。维奈克拉与利妥昔单抗或奥妥珠单抗的组合在CLL患者中显示出持久的缓解。 02 免疫检查点抑制剂 帕博利珠单抗：在一项针对复发和转化CLL患者的2期试验中，帕博利珠单抗在9名Richter转化患者中观察到44%的客观反应，但在16名复发性CLL患者中未观察到反应。 06 CAR-T细胞疗法 CAR-T细胞疗法：CAR-T细胞疗法在CLL患者中显示出令人印象深刻的疗效，特别是在复发或难治性患者中。然而，CAR-T细胞疗法在CLL中的疗效低于其他淋巴瘤类型，可能与T细胞功能障碍和肿瘤微环境有关。 治疗选择 01 一线治疗 对于需要治疗的患者，无论其体能状态如何，推荐使用固定期限的维奈克拉联合奥妥珠单抗、第二代BTK抑制剂（如阿可替尼、泽布替尼）单药治疗，或维奈克拉与BTK抑制剂的组合。对于携带del(17p)或TP53突变的患者，建议单独使用BTK抑制剂或与维奈克拉联合治疗。对于体能良好且不可获得靶向药物的患者，仍可考虑使用FCR免疫化疗方案，以实现长期缓解或治愈。 图1. CLL一线治疗（2024年10月更新） 02 二线治疗 对于复发患者，如果首次缓解持续时间超过3-4年，可以重复一线治疗方案。对于早期复发（3-4年内）或携带del(17p)的患者，应选择不同的有效二线方案，如维奈克拉联合利妥昔单抗或奥妥珠单抗，或更换为非共价BTK抑制剂（如匹妥布替尼）。 图2. CLL二线治疗 03 三线治疗 对于双耐药（2R）CLL患者，治疗选择有限，包括PI3K抑制剂（如idelalisib和rituximab）、细胞疗法如CAR-T细胞疗法或异基因造血干细胞移植，以及免疫化疗或alemtuzumab。这些患者预后不良的风险很高，因此是纳入试验性方案和测试新药的良好候选者。 总 结 CLL的治疗在过去几十年中取得了显著进展，多种新的靶向药物和治疗方案显著改善了患者的预后。然而，尽管取得了这些进展，CLL的管理仍面临挑战，特别是对于耐药患者和双耐药患者。未来的研究需要进一步探索新的治疗策略和组合，以提高CLL患者的长期生存率和生活质量。 参考文献： [1]Hallek M. Chronic Lymphocytic Leukemia: 2025 Update on the Epidemiology, Pathogenesis, Diagnosis, and Therapy. Am J Hematol. 2025 Mar;100(3):450-480. doi: 10.1002/ajh.27546. Epub 2025 Jan 28. PMID: 39871707; PMCID: PMC11803567. （来源：《肿瘤瞭望–血液时讯》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

根据全球临床试验收录网站clinicaltrials和中国临床试验登记平台chinadrugtrials，6月共12款创新药进入III期阶段，其中5款来自中国药企。这些在研药物覆盖靶点不乏HER2、PI3K、c-Kit等成熟靶点，也包括TIGIT、SIRPα、MDM2这类还未出现突破性进展的靶点。本文筛选其中9款重点产品加以介绍。 注：1.信息来源于Clinicaltrials和Chinadrugtrials。 2.仅登记创新药，微创新和生物类似药不包括在内。 3.同一款药物在同一天启动多项III期临床，适应症合并记录；同一款药物在一个月内启动多项III期临床，以最早登记者准。 4.URAT1：尿酸转运蛋白1；SIRPα：信号调节蛋白α；PI3Kα：磷酸肌醇-3-激酶α；CK1ε：酪蛋白激酶1ε；OX2R：食欲素受体2；GABRA2：γ-氨基丁酸受体α2亚基；PSD95：突触后密度蛋白95；nNOS：神经元型一氧化氮合酶；MDM2：鼠双微粒体2。 药物：IMM01 靶点：SIRPα 适应症：霍奇金淋巴瘤 IMM01（替达派西普）为宜明昂科自主研发的一款SIRPα-Fc融合蛋白，具有双重机制，能够同时阻断来自肿瘤的“别吃我”信号，并通过IgG1激活患者免疫系统的“吃我”信号。替达派西普在体内具有强大的抗肿瘤活性，临床上可以观察到单药的有效性。同时，在临床前体内药效试验中，替达派西普与靶向药物或免疫治疗药物联用，显示了针对血液肿瘤还有实体瘤的强大的抑瘤活性。 II期IMM01-04研究结果显示，33例既往接受PD-(L)1抗体治疗失败后的经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）患者接受替达派西普联合替雷利珠单抗治疗后，客观缓解率（ORR）为65.6%（21/32），实现完全缓解（CR）的患者比例为18.8%（6/32），疾病控制率（DCR）达到了93.8%（30/32）。而且各个亚组分析的结果均显示，患者可以从联合治疗中获益。另外，替达派西普联合替雷利珠单抗治疗耐受性良好，没有患者发生因药物相关不良反应导致的永久停药情况。 替达派西普于2019年8月进入I期临床阶段。截至目前，宜明昂科就该药物已申请了3项III期临床试验，分别针对经治cHL、初治骨髓增生异常综合征（MDS）、初治慢性粒-单核细胞白血病（CMML）。 目前，全球共24款临床在研SIRPα靶向药物，其中替达派西普和evorpacept（ALX Oncology）是进展较快的两款产品。evorpacept也是一款SIRPα-Fc融合蛋白。 2022年1月，evorpacept联合曲妥珠单抗、雷莫西尤单抗和紫杉醇对比曲妥珠单抗联合雷莫西尤单抗和紫杉醇二线治疗HER2+胃癌患者的II/III期ASPEN-06研究启动。 该研究的II期部分结果已于2023年10月公布。结果显示，evorpacept组患者经确认的总缓解率（ORR）为52%，而对照组这一数值为22%。此外，evorpacept组患者的中位缓解持续时间（mDOR）尚未达到，而对照组这一数字为7.4个月。 药物：HZ-H08905 靶点：PI3Kα/CK1ε 适应症：外周T细胞淋巴瘤 HZ-H08905是和正医药开发的一款强效PI3Kα/CK1ε双重抑制剂，于2021年12月启动了首个I期临床试验。其临床结果已在美国血液学年会（ASH）2024上公布。 截至2023年5月25日，该研究共纳入38例患者，其中包括26例复发或难治性T细胞淋巴瘤（R/R TCL）和12例复发或难治性B细胞淋巴瘤（R/R BCM）。接受每日1次50/100/200/300/450mg HZ-H08905治疗的患者数分别为1例、9例、14例、13例和1例。 结果显示，在可评估疗效的35例患者中，ORR为60%，包括17%（6/35）CR、40%（14/35）部分缓解（PR）和3%（1/35）轻微缓解（MR），DCR为80%；mDOR和中位无进展生存期（mPFS）尚未达到，21例患者仍在接受治疗。 此外，HZ-H08905在慢性淋巴细胞白血病（CLL）、弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、滤泡性淋巴瘤（FL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、外周T细胞淋巴瘤（PTCL）和华氏巨球蛋白血症（WM）等多种非霍奇金淋巴瘤（NHL）亚型中表现出优异的抗肿瘤疗效，ORR范围为50%-100%，DCR范围为76%-100%。 安全性方面，HZ-H08905在研究中尚未达到剂量限制性毒性（DLT），也未达到最大耐受剂量（MTD）。92%患者出现治疗相关不良事件（TRAE），发生率≥5%的≥3级TRAE为中性粒细胞减少（26.3%）、肺炎（7.9%）、白细胞减少（5.3%）、天冬氨酸转氨酶升高（5.3%）、丙氨酸转氨酶升高（5.3%）和带状疱疹（5.3%）。 药物：barzolvolimab 靶点：c-Kit 适应症：慢性自发性荨麻疹 Barzolvolimab（CDX-0159）是Celldex Therapeutics开发的一款同类最佳（best in class）c-Kit单抗，于2019年10月进入临床阶段。 下载Celldex AAAAI 2024大会PPT II期研究（NCT05368285）结果显示，慢性自发性荨麻疹（CSU）患者接受barzolvolimab治疗12周后，荨麻疹活动度评分（UAS7）显著下降。 下载Celldex AAAAI 2024大会PPT 此外，barzolvolimab对未接受过或接受过奥马珠单抗治疗的患者均有不错的疗效。 下载Celldex AAAAI 2024大会PPT 目前，全球共12款临床在研c-Kit靶向药物，其中barzolvolimab、bezuclastinib（Cogent Biosciences）和elenestinib（Blueprint Medicines）是进展最快的三款产品。bezuclastinib和elenestinib均是小分子c-Kit抑制剂，二者的首发适应症有所不同，前者为胃肠道间质瘤，而后者为系统性肥大细胞增生症。 药物：BAY 2927088 靶点：EGFR exon 20/HER2 exon 20/EGFR C797S 适应症：非小细胞肺癌 BAY 2927088是拜耳开发的一款口服非共价可逆选择性酪氨酸激酶抑制剂，对携带EGFR和HER2突变（包括HER2 exon 20插入突变）的肿瘤有抑制活性。 I期研究结果显示，69例至少接受过一种系统治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者接受BAY 2927088治疗后，整体人群ORR为26.0%(18/69)，其中携带HER2 exon 20突变的人群ORR为60.0%（12/20）。 今年6月，BAY 2927088片和BAY 2927088溶液被CDE纳入突破性疗法，用于携带HER2（ERBB2）激活突变且既往接受过一种全身性治疗的不可切除或转移性NSCLC。 药物：LP-003 靶点：IgE 适应症：季节性过敏性鼻炎 LP-003是天辰生物开发的一款抗IgE单抗，也是进度最快的国产抗IgE单抗。 针对过敏性鼻炎的II期研究结果显示，100mg/200mg（每4周1次，共2次）LP-003组患者的花粉季峰值期间（PPP）鼻症状总分（TNSS）显著低于安慰剂组（3.17 vs. 3.45 vs. 4.25分，P<0.05）。此外，LP-003具有良好的安全性，其不良事件发生率与安慰剂组相似。报告的最常见不良事件（两组均>2%）为高尿酸血症、上呼吸道感染和鼻咽炎。 目前，全球仅一款抗IgE单抗获批上市，即诺华的奥马珠单抗。在《中国变应性鼻炎诊断和治疗指南（2022年修订版）》中，抗IgE单抗是标准治疗仍不能充分控制的中重度季节性或常年性过敏性鼻炎患者的推荐治疗方案。 全球在研抗IgE单抗并不多（仅7款），LP-003和ligelizumab（诺华）是唯二处于III期阶段的产品。 全球在研抗IgE单抗（来源：医药魔方Nextpharma数据库） ligelizumab本是诺华计划开发的奥马珠升级版抗IgE单抗，其主推适应症同为荨麻疹和食物过敏。不过，在III期PEARL系列研究中，ligelizumab治疗CSU的效果不如奥马珠单抗。因此，诺华终止了ligelizumab治疗慢性诱导性荨麻疹（CIU）的III期PEARL-PROVOKE研究。令人遗憾的是，今年1月，诺华又终止了ligelizumab治疗花生过敏的III期研究，原因未作详细说明。 药物：lutikizumab 靶点：IL-1β/IL-1α 适应症：化脓性汗腺炎 Lutikizumab（ABT-981）是艾伯维开发的一款抗IL-1α/IL-1β双抗，于2012年8月进入临床阶段。lutikizumab的开局并不顺利，先后放弃了在膝骨关节炎和手指关节炎上的探索。 今年1月，lutikizumab治疗化脓性汗腺炎的II期研究迎来积极结果。lutikizumab（300mg，每2周1次）组达到HiSCR50（脓肿和炎性结节数量至少减少50%）的患者比例显著高于安慰剂组（59.5% vs. 35%，P=0.027）。 化脓性汗腺炎是一种慢性、复发性、进行性、炎症性疾病，患者身上会形成疼痛的囊肿、脓肿和引流瘘管，最终导致不可逆转的皮肤损伤和残疾。全球约1%的人口患有化脓性汗腺炎。这种疾病的诊断不易，患者通常需要7-10年的时间才可确诊。 目前，化脓性汗腺炎的治疗选择有限，仅包括司库奇尤单抗（诺华）、比吉利珠单抗（UCB）和阿达木单抗（艾伯维）。 药物：belrestotug 靶点：TIGIT 适应症：非小细胞肺癌 Belrestotug是GSK以20.75亿美元自iTeos Therapeutics引进的一款抗TIGIT单抗。 在针对NSCLC的II期GALAXIES Lung-201研究中，相比于dostarlimab（抗PD-1单抗）单药组，dostarlimab+belrestotug组患者的肿瘤消退具有临床意义。详细数据尚未公布。 基于该积极结果，GSK启动了dostarlimab+belrestotug对比帕博利珠单抗单抗+安慰剂一线治疗NSCLC患者的III期GALAXIES Lung-301研究。 除了NSCLC外，GSK也开展了dostarlimab+belrestotug对比dostarlimab一线治疗头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的II期研究。 目前，全球共37款TIGIT靶向药物仍处于临床开发状态，其中6款已进入III期阶段，包括belrestotug、domvanalimab（吉利德）、rilvegostomig（阿斯利康）、tiragolumab（罗氏）、vibostolimab（默沙东）和欧司珀利单抗（百济神州）。 药物：TAK-861 靶点：OX2R 适应症：发作性睡病猝倒 TAK-861是武田开发的一款OX2R激动剂，于2021年4月进入临床阶段。 今年2月，TAK-861治疗1型发作性睡病的II期研究达到主要终点。结果显示，治疗第8周，与安慰剂组相比，TAK-861组患者的客观和主观觉醒指标改善效果均有统计学意义和临床意义。此外，Epworth嗜睡量表（ESS）和每周发作率（WCR）等关键次要终点的改善效果也具有显著的统计学意义和临床意义。 发作性睡病（也称为嗜睡症）是一种慢性、罕见的中枢性嗜睡神经系统疾病，可分为1型发作性睡病（NT1）和2型发作性睡病（NT2）。前者是由于食欲素神经元大量缺失导致食欲素缺乏引起的，但后者的食欲素水平一般正常。刺激NT1患者的OX2R可恢复食欲素信号传导。 药物：Y-3 靶点：GABRA2/PSD95/nNOS 适应症：缺血性卒中 Y-3是宁丹新药开发的一款nNOS/PSD95解耦联及GABRA2激动剂，可同时干预缺血性卒中后的神经元兴奋性损伤及突触可塑性改变。由于其靶点特异性高，Y-3也可减少NMDA及GABAA受体相关毒性。Y-3具有快速抗抑郁焦虑功能，有望成为首个卒中和卒中后抑郁兼顾同治的新型脑细胞保护剂。 II期研究结果表明，在发病48h内的缺血性脑卒中患者中，相比于安慰剂，Y-3（20/40/60mg，每日1次）能够提高达到90天良好功能预后的患者比例。 2023年8月，康哲药业与宁丹新药达成协议，获得了Y-3在中国大陆、香港特别行政区、澳门特别行政区的独家推广权。 脑卒中是严重危害中国国民健康的重大非传染性疾病，中国总体卒中终生发病风险为39.9%，位居全球首位。2019年中国缺血性脑卒中新发人数约287万，1990年到2019年发病率大幅增长226.5%，患者人群规模大。脑卒中具有高致残率和高经济负担等特点，临床急需循证依据充分的药物减轻家庭和社会负担。 推荐阅读 2024年5月 | 16款创新药进入III期，11款来自中国药企 2024年4月 | 20款创新药进入III期，11款来自中国药企 2024年3月 | 12款创新药进入III期，5款来自中国药企 2024年2月 | 15款创新药进入III期，5款来自中国药企 2024年1月 | 7款创新药进入III期，4款来自中国药企 2023年12月 | 13款创新药进入III期，6款来自中国药企 2023年11月 | 18款创新药进入III期，8款来自中国药企 2023年10月 | 28款创新药进入III期，9款来自中国药企 Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved. 欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。 免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。

大环化合物是指结构中含有12个或以上原子组成的环状分子，大环分子相比普通的小分子来说有着刚性更强、优势构象更集中的优势，可能为大环分子带来诸如更强脑渗透性、更高靶蛋白结合活性以及更强的亚型选择性等特质，是药物化学领域常用的一类化合物设计策略。目前也已有不少大环类的抗生素及抗肿瘤药物获得FDA批准。上海有机所的丁克教授是小分子激酶抑制剂开发的领军人物，此前已成功开发包括多个上市及临床在研药物。最近，丁克课题组在Journal of Medicinal Chemistry发表了采用大环化策略开发选择性CDK7激酶抑制剂的研究论文，在合适的位点对先导分子CT7001进行大环连接，在保持CDK7抑制活性不变的情况下，将对CDK2的选择性从7倍提升至44倍，大大提高了CDK7抑制剂的安全性。设计思路：图1：设计思路通过对比先导分子CT7001与CDK2及CDK7两种蛋白的共晶结构，来找寻潜在的差异并进行针对性设计，以实现对CDK7的选择性。分析蛋白共晶发现，先导分子CT7001在CDK2蛋白中采用“ring down”的结合构象而在CDK7蛋白中采用“ring up”的结合构象，如果能够将采用某种方法减少CT7001中的ring down构象而增加“ring up”的构象比例，那么理论上将可以增强对CDK7的亲和力同时削弱CDK2的亲和力。图2：先导分子CT7001与CDK2及CDK7两种蛋白的不同结合构象根据以上思想，将上图2中的黄色苯环部分与绿色的哌啶环部分连接，以固定化合物在“ring up”的优势构象，设计了如下大环化合物，并进行了激酶活性测试。初步的SAR分析表明，大环化的确显著增强了化合物的CDK7选择性，最高的达到了177倍，同时，大环的大小，也会显著影响化合物的活性及选择性。图3:大环化合物的结构及初步SAR此后，又进行了更为细致的SAR探索及成药性优化，找到了在大环linker上添加羟基的化合物38，对CDK7激酶的Ki值为2.2 nM，对CDK2和CSNK1E的选择性分别为44和50倍，对 TNBC 细胞的EC50为0.92 μM，在人肝微粒体的半衰期为21.3 h，稳定性良好。 图4: 进一步优化后的化合物活性及选择性将小分子大环化有时能够在活性和选择性上带来不错的提升，但大环化策略应用的一大限制便是目标分子的合成，合成路线往往较长，产率也较低，且不易对相关的分子进行衍生。该CDK7系列大环的部分合成路线如下，单个化合物的合成路线基本都在13步以上，合成难度较大。图5: 大环化合物的合成感兴趣读者可阅读JMC原文：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.3c01832推文用于传递知识，如因版权等有疑问，请于本文刊发30日内联系医药速览。原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。有问题可发邮件至yong_wang@pku.edu.cn获取更多信息。©2021 医药速览 保留所有权利关注我，更多资讯早知道↓↓↓