SCUBE2

点击蓝字，关注我们 编者按：随着乳腺癌治疗领域的不断进步，中国学者在全球舞台上展现出了卓越的科研实力与创新精神。本期“乳腺新语”栏目聚焦于近期国际期刊上发表的、由中国学者主导的HR+/HER2-乳腺癌的重要研究成果。本次精选的两篇文章分别为中山大学肿瘤防治中心王树森教授团队发表于Journal of Clinical Oncology（JCO）杂志的MECCA研究和河北医科大学第四医院耿翠芝教授团队发表于Breast Cancer Research（BREAST CANCER RES TR）杂志的DARLING 01研究，这两项研究不仅为HR+/HER2-乳腺癌患者带来了新的治疗方案，也进一步推动了乳腺癌治疗策略的多元化发展。两项研究分别从节拍化疗联合内分泌治疗和新型CDK4/6抑制剂联合新辅助治疗的角度出发，探索了更加高效、安全的治疗方案。接下来，让我们一同深入了解这两项研究的主要内容。 1 MECCA（III期临床试验）：验证卡培他滨节拍化疗联合内分泌治疗（ET）作为HR+/HER2-转移性乳腺癌患者（MBC）一线治疗的有效性和安全性 研究背景：内分泌治疗（ET）是HR+/HER2-乳腺癌患者初始治疗的基石。然而，尽管初始治疗有效，但几乎所有患者最终都会对ET产生耐药，导致治疗失败。CDK4/6抑制剂或mTOR抑制剂依维莫司在克服或延缓耐药方面，已取得显著成就。尽管如此，我们仍需要新的联合策略来进一步改善HR+/HER2-MBC的生存结局。 节拍化疗以高频率给予低剂量细胞毒性药物为特点，已成为治疗乳腺癌的一种有前景的方法。研究表明，与常规最大耐受剂量（MTD）化疗相比，其临床疗效较好，不良反应较轻。多项2期临床试验已经探索了节拍化疗-ET联合方案在乳腺癌新辅助治疗和转移治疗中的安全性和疗效。卡培他滨是一种口服化疗药物，在乳腺癌治疗中已确立疗效，但节拍化疗+内分泌治疗的效果尚未通过随机III期临床试验阐明。 研究方法：MACCA研究旨在探索节拍卡培他滨联合ET作为HR+/HER2-MBC患者一线治疗的有效性。自2017年8月22日至2021年9月24日，在中国12个中心开展了随机临床试验，最终随访日期为2023年8月25日。入组了HR+/HER2-MBC患者，且这些患者在转移阶段未接受过任何系统治疗。参与者按1∶1的比例随机分配至节拍卡培他滨联合芳香化酶抑制剂（AI）组或单药AI组。主要终点为无进展生存期（PFS）。次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（定义为疾病控制≥24周）和安全性。 研究结果：共263例患者被随机分配，其中254例患者构成了全分析集。中位随访时间50.7个月时，发生了203例PFS事件。节拍卡培他滨+AI组的中位PFS为20.9个月，而单药AI组为11.9个月（HR，0.58；95%CI：0.43～0.76）。 △254例HR+/HER2-MBC患者PFS的KM曲线。 节拍卡培他滨+AI治疗组的中位OS未达到，而单药AI组为45.1个月（HR，0.58；95%CI：0.37～0.93）。 △254例HR+/HER2-MBC患者OS的KM曲线 最常见的不良事件为掌跖感觉异常和周围神经病变；接受联合治疗的患者中，15.1%发生了3级不良事件。 △患者治疗相关不良事件（AE） 研究结论：MECCA试验显示，在HR+/HER2-MBC患者中，一线使用节拍卡培他滨+AI治疗相比单药AI治疗，在PFS和OS方面均有显著改善。两组治疗的安全性特征均可耐受，与既往报告一致。 2 DARLING 01（单臂、开放标签探索性2期试验）研究：达尔西利联合来曲唑新辅助治疗对绝经后HR+/HER2-II～III期乳腺癌患者的临床疗效和治疗反应预测 研究背景：HR+/HER2-乳腺癌是乳腺癌中最常见的亚型，但其对传统化疗的反应有限，这给实现最佳治疗效果带来了挑战。本研究旨在评估新型CDK4/6抑制剂达尔西利联合来曲唑作为新辅助治疗（NAT）在绝经后HR+/HER2- II～III期乳腺癌患者中的临床疗效和安全性。此外，研究者还通过基因分析探索了潜在的治疗反应预测生物标志物。 研究方法：这项单臂、开放标签的探索性2期试验纳入了35例HR+/HER2-绝经后女性乳腺癌患者（NCT05512780）。患者接受四个周期的达尔西利（125 mg/d治疗3周，之后休息1周）联合持续来曲唑（2.5 mg/d）治疗。主要终点为客观缓解率（ORR），次要终点包括Ki-67表达变化、完全细胞周期阻滞（CCCA）率、残余肿瘤负荷（RCB）和安全性。基因表达谱和最小绝对收缩和选择算子（LASSO）回归分析确定预测NAT疗效的生物标志物。 研究结果：该研究共纳入35例患者，31例完成全程治疗。29例患者在治疗4个周期后可评估治疗疗效，其中16例获得部分缓解（PR），ORR为55.2%。 △术前治疗疗效评价 治疗2周后，Ki-67平均表达较基线水平显著下降（从17.5 降至1.8%），75%的患者出现CCCA。 △Ki-67表达和疗效。可评价样本基线、治疗后2周和术后Ki-67表达的箱形图（A）和单个患者肿瘤Ki-67变化（B）（Ki-67值：平均值±标准差） ≥3级不良反应主要为中性粒细胞减少（45.7%），中位持续时间为3天。 △35例患者出现的不良事件 结合基因表达分析和临床病理因素建立的NAT疗效预测模型的曲线下面积（AUC）为0.928，提示TFRC、SCUBE2和MMP11A可作为NAT疗效预测的新型生物标志物。 △预测模型的性能。绘制受试者工作特征曲线（ROC曲线），AUC为0.928。 研究结论：达尔西利联合来曲唑在绝经后HR+/HER2-乳腺癌患者中显示出良好的抗肿瘤活性和可接受的安全性。TFRC、SCUBE2和MMP11A作为预测性生物标志物的发现为个体化新辅助治疗提供了见解。 参考文献： 1、Hong, Ruo-Xi et al. “Metronomic Capecitabine Plus Aromatase Inhibitor as Initial Therapy in Patients With Hormone Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Metastatic Breast Cancer-The Phase III MECCA Trial.” Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology, JCO2400938. 2 Jan. 2025, doi:10.1200/JCO.24.00938 2、Zhang, Lina et al. “Clinical efficacy and therapy response prediction of neoadjuvant dalpiciclib plus letrozole in postmenopausal patients with HR+/HER2- stage II-III breast cancer (DARLING 01): a single-arm, open-label, exploratory study.” Breast cancer research : BCR vol. 27,1 21. 13 Feb. 2025, doi:10.1186/s13058-025-01976-0 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

引言 成纤维细胞在组织中维持细胞外基质（ECM）的结构，在组织损伤后，会出现新的成纤维细胞亚群，这些细胞在组织修复中起重要作用，但在慢性疾病中可能导致病理性纤维化【1-3】。促纤维化成纤维细胞具有高表达α-SMA的特征，最新的研究发现CTHRC1是更特异的标志物，可以用于识别在肺纤维化和其他纤维化疾病中产生高水平ECM蛋白的成纤维细胞【4, 5】。然而，驱动纤维化疾病的成纤维细胞来源仍存在争议。目前，大量的纤维化组织scRNA-seq数据否定了来自其他组织和细胞的可能性。同样利用scRNA-seq的研究发现在健康组织中存在不同转录特征和解剖位置的多种成纤维细胞亚群，谱系追踪认为促纤维化成纤维细胞可能起源于高表达Pi16的外膜成纤维细胞；然而另一项研究则发现肺泡损伤反应中主要是来源于肺泡成纤维细胞。由于损伤诱导的促纤维化成纤维细胞的来源和功能仍不清楚，因此不同亚群在健康和受损组织中的特定功能需要渗入研究。 近日，来自美国加州大学旧金山分校的Dean Sheppard课题组在Nature上发表了研究论文Alveolar fibroblast lineage orchestrates lung inflammation and fibrosis。在本研究中，作者通过scRNA-seq和谱系追踪探究了健康肺部和肺损伤后肺泡成纤维细胞的命运和作用，提供了详细的区分肺泡成纤维细胞亚群的标志物。 之前报道的标记肺成纤维细胞的标志物无法充分区分健康肺中存在的多个成纤维细胞亚群，这些亚群在肺泡、外膜和支气管周围区域具有不同的定位。为了特异性标记肺泡成纤维细胞，作者首先研究了仅在定位于肺泡区域的成纤维细胞亚群中表达的Scube2作为特异性标记物的可能性。通过将Scube2-creER小鼠与报告小鼠杂交，进行谱系分析和全肺成像等方法，作者发现Scube2可以用于特异性标记肺泡成纤维细胞。研究发现，标记的肺泡成纤维细胞主要集中在肺泡区域，并与肺泡2型（AT2）上皮细胞紧密相邻，这些标记的肺泡成纤维细胞在支持AT2上皮细胞生长方面起重要作用。在肺部受到通过博来霉素引起的损伤时，消除这些成纤维细胞会导致更严重的炎症反应，IL-17a炎症细胞因子水平升高，加剧体重下降和死亡率。这些结果表明，肺泡成纤维细胞在保持上皮稳态和肺损伤后防止过度炎症反应方面起着关键作用。 接下来，作者利用scRNA-seq分析了肺损伤后肺泡成纤维细胞的命运。研究发现，在肺损伤后出现了四种新的成纤维细胞亚群：纤维化成纤维细胞（高表达与病理性细胞外基质相关的基因）；炎症性成纤维细胞（表达趋化因子和炎症相关基因）；应急激活成纤维细胞（表达细胞周期停滞和应激相关基因）以及增殖成纤维细胞（与细胞增殖相关的基因表达增加）。在肺损伤后，炎症性成纤维细胞在早期被诱导分化，稍后出现纤维化成纤维细胞，并且炎症性成纤维细胞可能是其前体。重要的是，作者发现炎症细胞因子IL-1β可以在体外诱导炎症性成纤维细胞标志物表达，而TGFβ1可以促进纤维化成纤维细胞的形成。 随后，作者通过分析人类肺组织scRNA-seq数据来验证在小鼠中的这些发现。他们鉴定了两个之前未被识别的炎症相关成纤维细胞亚群，这些细胞亚群在特发性肺纤维化（IPF）和硬皮病样本中非常常见。并且，确定了纤维化成纤维细胞可以用COL1A1和CTHRC1标记，主要在纤维化病灶中富集；炎症性成纤维细胞亚群1标记为SFRP2和CCL2，主要位于纤维化病灶附近；另外一种炎症性成纤维细胞亚群2标记为SFRP4和CXCL14，主要在纤维化病灶的间质侧。这些结果表明，人类肺中存在类似于小鼠的肺泡、炎症和纤维化成纤维细胞的变化过程。 文章的最后，作者进一步对CTHRC1+纤维化成纤维细胞肺损伤后的作用进行研究。研究发现，在肺损伤后CTHRC1+成纤维细胞出现在肺泡区域，并与新的胶原沉积区紧密相连。这些细胞具有很强的迁移能力，能够穿过基底膜进入肺泡腔，并在损伤区域形成新的纤维化病灶。通过消除CTHRC1+成纤维细胞，可以显著减少肺纤维化的程度。因此，CTHRC1+成纤维细胞在肺损伤后的新生纤维化中起着重要作用。此外，通过敲除TGFβ的受体Tgfbr2来阻断TGFβ信号，作者还发现TGFβ信号是肺纤维化过程中纤维化成纤维细胞形成的核心驱动因素，并且在抑制成纤维细胞驱动的炎症反应中也发挥着重要作用。 总的来说，这篇文章揭示了肺泡成纤维细胞谱系在维持正常肺泡稳态和协调肺损伤后纤维化过程中的多重作用，阐明了肺损伤使促纤维化成纤维细胞的发展轨迹，为肺纤维化的治疗目标提供新的见解。 参考文献 1. Plikus, M. V. et al. Fibroblasts: origins, definitions, and functions in health and disease. Cell 184, 3852–3872 (2021). 2. Hinz, B. & Lagares, D. Evasion of apoptosis by myofibroblasts: a hallmark of fibrotic diseases. Nat. Rev. Rheumatol. 16, 11–31 (2020). 3. Henderson, N. C., Rieder, F. & Wynn, T. A. Fibrosis: from mechanisms to medicines. Nature 587, 555–566 (2020). 4. Buechler, M. B. et al. Cross-tissue organization of the fibroblast lineage. Nature 593, 575–579 (2021). 5. Tsukui, T. et al. Collagen-producing lung cell atlas identifies multiple subsets with distinct localization and relevance to fibrosis. Nat. Commun. 11, 1920 (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07660-1 责编|探索君 排版|探索君 文章来源|“BioArt” End 往期精选 围观 一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版） 热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？ 热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术 热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望 热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

这项研究阐明了SCUBE2调控乳腺癌骨转移的新机制，并支持了其在临床诊断中的意义以及靶向SCUBE2的骨转移治疗策略。而SCUBE2在LBC中的特异表达以及其功能对成骨细胞的依赖性，解释了LBC的骨转 乳腺癌位列女性新发癌症之首，发生远端转移是造成乳腺癌高死亡率的主要原因。乳腺癌的转移器官有骨、肝、脑、肺等，其中骨是最常见的转移位点。临床发现乳腺癌转移有明显的器官倾向性，骨转移主要发生在雌激素受体（ER）阳性的管腔型乳腺癌（LBC）中。与其他亚型相比，LBC整体预后较好，向内脏器官的转移风险较低，却极易发生骨转移，导致这种倾向性的机制并不清晰。 目前大多数乳腺癌骨转移研究基于三阴型乳腺癌模型展开，关注的是由破骨细胞介导的晚期溶骨性骨转移，但相应的药物并未取得较好的临床疗效。报导的骨转移促进因子，如CXCR4、MMP1、IL6等，也在三阴乳腺癌中表达上调，无法解释LBC的骨转移倾向性。 2023年5月4日，中国科学院上海营养与健康研究所胡国宏研究组联合山东大学齐鲁医院杨其峰教授，在 Cell Research 期刊发表了题为：SCUBE2 mediates bone metastasis of luminal breast cancer by modulating immune-suppressive osteoblastic niches 的最新研究成果，该研究阐明了分泌蛋白SCUBE2在乳腺癌骨转移过程中的作用、机理及临床应用价值。 该研究表明，肿瘤分泌的SCUBE2是介导管腔型乳腺癌（LBC）骨转移倾向性的重要因子，可作为乳腺癌骨转移风险的血清学标记和骨转移治疗的新靶点。 研究团队首先基于大规模公开临床数据分析，筛选得到在LBC中特异性表达上调的分泌蛋白SCUBE2，并在多种小鼠模型中验证了SCUBE2对骨转移的促进功能。机制研究表明SCUBE2受到LBC细胞中特异性激活的ER信号调控，并通过促进肿瘤细胞释放SHH，激活成骨前体细胞中Hedgehog信号，从而诱导成骨分化。成骨细胞大量释放COL1，通过COL1-LAIR1-SHP1轴抑制NK细胞的激活，从而解除NK细胞对癌细胞的免疫监视。使用FDA批准的Hedgehog信号抑制剂Sonidegib可以显著抑制乳腺癌骨转移的发生。此外，研究团队还开发了一株SCUBE2中和抗体，该抗体可显著阻断SCUBE2的功能，在多个乳腺癌骨转移模型中均表现出良好的骨转移治疗效果。 SCUBE2调控免疫抑制性成骨细胞及乳腺癌骨转移的功能机制图 综上，这项研究阐明了SCUBE2调控乳腺癌骨转移的新机制，并支持了其在临床诊断中的意义以及靶向SCUBE2的骨转移治疗策略。而SCUBE2在LBC中的特异表达以及其功能对成骨细胞的依赖性，解释了LBC的骨转移倾向性。 中国科学院上海营养与健康研究所博士后吴秋瑶为论文第一作者。中国科学院上海营养与健康研究所胡国宏研究员和山东大学齐鲁医院杨其峰教授为共同通讯作者。该工作得到了复旦大学肿瘤医院邵志敏教授和江一舟教授，以及中国科学院上海营养与健康研究所秦骏研究员的合作支持。研究项目得到了科技部、国家自然科学基金委、中国科学院和上海市科委的资助，以及上海营养与健康研究所所级中心公共技术平台的支持。