SATB2

2024年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO ASIA）将于当地时间12月6-8日在新加坡召开。大会致力于为亚洲及太平洋地区的肿瘤学专家、学者和临床医生提供高质量的学术交流平台，结合亚洲地区的癌症流行病学特征、临床实践差异及治疗挑战，对全球顶尖的肿瘤学研究成果和最新治疗进展进行收集与探讨。 翰森制药原研创新药阿美替尼7项创新成果入选本届盛会，包括1篇迷你口头报告和6篇常规摘要，展示了阿美替尼在非小细胞肺癌中腺鳞癌、联合用药（A+T/T+C）、多原发癌和高剂量用药等方面的最新研究成果。 阿美替尼一线治疗EGFR突变肺腺鳞癌：多中心、单臂、前瞻性研究（ARISE）总生存期更新 编号：698P 作者：张龙凤/林根（福建省肿瘤医院） 向上滑动阅览 【研究背景】 肺腺鳞癌（ASC）是一种罕见的肺癌,由鳞状细胞癌和腺癌组成。在亚洲人群中，ASC中表皮生长因子受体（EGFR）突变率约为15.4%到44%。ARISE研究（NCT04354961）旨在评估阿美替尼作为EGFR突变肺腺鳞癌（ASC）患者一线治疗的疗效和安全性。其主要疗效结果已于2023 WCLC大会上公布。本文是对ARISE研究中总生存期数据的更新进行报告。 【研究介绍】 本研究为多中心，单臂探索研究，纳入组织学确诊的局部晚期或转移性肺腺鳞癌且携带EGFR敏感突变、既往未接受过治疗的患者。无症状或稳定的中枢神经系统（CNS）转移患者符合入组条件。患者接受阿美替尼110 mg口服，每日一次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。基于RECIST 1.1标准，由BICR每6周进行一次随访评估病灶。主要终点为无进展生存期（PFS）。次要终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、总生存期（OS）和安全性。 【研究结果】 研究共招募了18名受试者，最终入组12名（中位年龄66岁，男性占58.3%），其中7名患者为19号外显子缺失，5名患者为L858R突变。截至数据截止日期（2024年7月），中位随访时间为29个月。靶病灶的最佳疗效与之前的评估结果保持一致。12名患者中有7名达到PR，客观缓解率（ORR）为58.3%，疾病控制率（DCR）为83.3%。中位无进展生存期（PFS）为11.1个月，而中位总生存期（OS）为16.7个月。 携带EGFR 19del（58.3%）突变更有可能获得更好的生存获益，其mPFS为15.1个月，中位OS尚未达到。基线存在CNS转移的3名患者中有1名实现颅内完全缓解。83.3%患者发生了任何级别的治疗相关不良事件（TRAEs），未检测到新的安全性信号。最常见的TRAEs为贫血（27.3%）和天冬氨酸氨基转移酶升高（18.2%）。未发生治疗相关性死亡。 【研究结论】 这是首个阿美替尼治疗携带EGFR敏感突变的肺鳞癌（ASC）患者的前瞻性高级别临床证据。研究结果表明阿美替尼耐受性良好，且有良好的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。当然，鉴于肺鳞癌相比纯腺癌预后较差，仍需要探索更多或可提高生存期的治疗方案，如联合治疗等。 研究数据2 阿美替尼联合安罗替尼一线治疗EGFRm伴脑转移NSCLC（Alot Brain）:一项单臂II期研究（GASTO 1063）（数据更新） 编号：683P 作者：陈丽昆（中山大学肿瘤防治中心）  向上滑动阅览 【研究背景】 EGFR突变NSCLC伴脑转移的患者疗效和预后通常较差。阿美替尼经证实具有较好的颅内疗效，并且，阿美替尼与安罗替尼的联合治疗或许可以通过多种机制发挥协同抗肿瘤作用。为此，我们进行了一项前瞻性II期临床研究，探讨阿美替尼联合安罗替尼治疗NSCLC伴脑转移的颅内疗效。先前的研究结果已有报道，此次我们进行了数据更新。 【研究简介】 本研究纳入未接受系统治疗的EGFR突变阳性NSCLC脑转移患者。所有患者接受阿美替尼（110mg /天）联合安罗替尼（根据患者BSA选择10mg或者12mg剂量，第1-14天每天一次口服，3周为一个周期）治疗。主要研究终点为iPFS。次要研究终点包括iORR、iDCR、PFS、OS和QoL。 【研究结果】 在数据截止时（2024年5月），共招募75名患者，中位随访时间为9.2个月（2.6-33.4个月）。中位年龄为60岁（28-75岁），女性占54.7%。74例（98.7%）患者携带19del（50.7%）或L858R突变（48.0%）。24名患者伴有脑水肿。67名患者可进行颅内疗效评估，总体ORR为79.1%（95%CI: 67.4-88.1），总体DCR为98.5%（95%CI: 92.0-100）。中位PFS为15.9个月（95%CI: 9.2-22.6），但中位iPFS未达到。iORR为77.6%（95%CI: 65.8-86.9），iDCR为100%（95%CI: 94.6-100）。其中，寡转移或多发脑转移患者的iORR分别为70.0%（95%CI:34.8-93.3）和78.9%（95%CI:66.1-88.6）。脑水肿患者的iORR为90.5%（95%CI:69.6-98.8）。19del组和L858R组的iORR分别为88.6%（95%CI:73.3-96.8）和64.5%（95%CI:45.4-80.8）。此外，对49名患者进行了NGS检测。TP53共突变患者的iORR为79.2% （95%CI:57.8-92.9）。最常见的不良事件是1/2级高血压（22.7%）。 【研究结果】 阿美替尼联合安罗替尼作为EGFR突变的NSCLC脑转移患者的一线治疗，无论是多发性脑转移还是寡转移，都显示出令人满意的结果，并且在脑水肿及19del阳性患者中可能表现出更好的疗效。TP53共突变的患者仍可从联合治疗中获益。未来研究将继续入组并探索更多数据。 研究数据3 阿美替尼联合安罗替尼一线治疗晚期EGFR突变NSCLC患者:一项Ⅱ期临床研究(ALWAYS) 编号：697P 作者：陈华林（广东医科大学附属医院） 向上滑动阅览 【研究背景】 阿美替尼在EGFR突变NSCLC患者中显示出良好的疗效和安全性。安罗替尼是一种口服小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用。两种不同作用机制的靶向药物联合使用可能具有广阔的临床应用前景。然而目前仅有限的证据表明阿美替尼联合安罗替尼一线治疗EGFR突变NSCLC的疗效。所以我们进行ALWAYS研究，旨在评估阿美替尼联合安罗替尼治疗的有效性和安全性，并为进一步延长EGFR突变晚期NSCLC患者一线治疗的无进展生存期（PFS）提供新思路。 【研究简介】 ALWAYS 研究是一项前瞻性、单臂、开放性II期临床研究，纳入未经治疗的晚期EGFR 突变NSCLC患者。所有患者均接受阿美替尼（110mg，口服，1次/天）联合安罗替尼（12mg ，口服，1次/天，服用2周停1周）治疗，直至疾病进展或发生无法耐受的毒性。主要研究终点为PFS，次要研究终点包括ORR、DCR、OS、DoR和安全性。 【研究结果】 本研究共招募26例患者，中位年龄67.5岁（31-81岁），男性16名（61.5%）。总体人群中，从不吸烟的患者有19名（73.1%），脑转移的患者17名（65.4%），25名（94.8%）患者为EGFR经典突变，其中19del占42.3%，21L858R突变患者占53.8%。截止2024年3月12日，接受阿美替尼和安罗替尼联合治疗的患者的ORR和DCR分别为96.15% (95% CI: 80.4%-99.9%)和100% (95% CI: 86.8%-100%)。对17例脑转移患者进行颅内靶病变评估，iORR为76.47% (95% CI:50.1%-93.2%)， iDCR为100% (95% CI: 80.5%-100.00%)。中位PFS为23.0个月(95% CI: 19.8-23.8)。联合治疗期间未发生≥3级不良事件，最常见的不良反应为皮疹、瘙痒和腹泻。 【研究结论】 ALWAYS研究表明，阿美替尼联合安罗作为一线治疗晚期EGFR突变NSCLC具有良好的抗肿瘤活性且安全可控。此外联合治疗对NSCLC伴脑转移的患者也显示出临床获益。 病例报道1 阿美替尼治疗具有原发性EGFR T790M突变的乳腺癌与肺癌多原发癌(MPC)患者（病例报告） 编号：YO29 作者：陈衍/孔胜男（空军军医大学西京医院） 向上滑动阅览 【背景介绍】 原发性EGFR T790M突变NSCLC一线治疗仍然缺乏标准治疗推荐，尤其是在乳腺和肺部的多原发癌中。 【病例介绍】 2022年8月，一名58岁女性以阴道出血为首发症状。既往史：2021年因宫颈CIN3级累及腺体接受“全子宫切除术”。否认肿瘤相关家族史。 院内病理科会诊：盆腔包块穿刺组织中查到中-低分化腺癌，部分为微乳头状癌，符合转移性腺癌，建议结合临床查肺脏。免疫组化：TTF-1和NapsinA (弥漫+)，DPC4 (+)，GCDFP15、SOX10、Mammaglobin、SP-B、SATB2和TRPS1 (均-)。 经检查，该患者被诊断为：肺恶性肿瘤（T4N2M1，IV期）、乳腺恶性肿瘤（T2N1Mx）、淋巴结/骨/肾上腺/盆腔/肺/脑多发继发恶性肿瘤，全子宫切除术后。 治疗方案：该患者为肺腺癌IV期，乳腺癌（cT2N1Mx Luminal B型）双原发肿瘤诊断明确。对于肺癌IV期，2022-10-23开始予以培美曲塞联合卡铂治疗1周期，同时使用氟维司群。完善基因检测提示存在原发性EGFR T790M和L858R突变同时存在，随后予以患者阿美替尼（110mg/日）治疗至今；对于乳腺癌（cT2N1Mx Luminal B型），考虑患者前期应用来曲唑治疗后乳腺肿块较前增大，故予以患者氟维司群 （500mg 1次/28天）内分泌治疗。 疗效评价：肺部病变、肺门及纵膈淋巴结、盆腔软组织包块消失至今；左侧肾上腺病灶缩小，颅内病灶减小；乳腺超声提示左乳外上象限的实性包块缩小。整体评价为部分缓解（PR）。 治疗期间给予营养心肌、保肝、抑酸、升血小板等对症治疗。截至目前,该患者PFS已超过21个月，仍在密切持续随访中。 【病例结论】 本病例首次报道了应用阿美替尼治疗具有原发性EGFR T790M突变的乳腺和肺部多原发癌患者，为这类患者的未来生存提供了一种有希望的治疗方法。 病例报道2 高剂量阿美替尼联合抗血管治疗奥希替尼耐药胸膜转移NSCLC 编号：YO31 作者：陈兆鑫/孟弃逸（首都医科大学附属北京胸科医院） 向上滑动阅览 【背景介绍】 阿美替尼和奥希替尼作为第三代不可逆表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）均已被批准用于治疗EGFR突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。FLAURA China研究中有3例患者因奥希替尼治疗后出现胸腔积液而报告为严重不良事件（SAEs）。前序研究报道，部分病例因奥希替尼治疗不耐受，继而更替为阿美替尼治疗。而且，ACHIEVE研究数据显示了高剂量阿美替尼（165mg，QD）在晚期NSCLC脑转移患者一线治疗的良好的疗效和安全性。但是目前高剂量阿美替尼在伴胸膜转移和胸腔积液的晚期NSCLC患者中的疗效尚不清楚。 【研究方法】 本报告为一例长期生存的病例，患者一线接受奥希替尼治疗后出现疾病进展（PD），二线治疗采用阿美替尼联合安罗替尼的方案。 【病例介绍】 一名61岁男性，出现间断咳嗽咳痰3个月和胸闷气短1个月，高血压病史15年，20年吸烟史，50年饮酒史，ECOG PS 1分。胸部CT示右肺下叶肿块，双肺多发结节，右侧胸膜增厚，右胸腔积液，PET-CT示胸膜转移。经诊断为Ⅳ期(cT2N0M1)非小细胞肺癌（NSCLC）伴胸膜转移，胸水包埋的基因检测结果为EGFR 19Del。 患者一线接受奥希替尼（80mg,QD）作为治疗，治疗5周后肺部病灶达到部分缓解（PR）。但后续复查CT显示肺部原发病灶进展，并伴右侧胸腔积液，未见其他新发病灶，PFS1为17个月。患者停用奥希替尼，但由于患者拒绝化疗和基因检测，二线治疗采用高剂量阿美替尼（165mg，QD）联合安罗替尼，1个月后达到疾病稳定（SD）， PFS2为24个月，并在继续随访中。 【病例结论】 本病例表明高剂量阿美替尼联合安罗替尼是治疗奥希替尼耐药晚期NSCLC伴胸膜转移患者的一种潜在可行的治疗方案。 病例报道3 最大化EGFR-TKI初始治疗时长-一例通过剂量加量和联合策略将初始阿美替尼治疗期延长至39个月的病例报道 编号：YO30 作者：王振兴/王跃（吉林大学中日联谊医院） 向上滑动阅览 【背景介绍】 第三代EGFR-TKI已成为携带EGFR突变（19Del/21L858R）的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线首选治疗方案。然而，EGFR-TKI耐药性的产生是不可避免的，且耐药机制各不相同。在EGFR-TKI耐药后使用免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗，往往效果不尽如人意。因此，最大化延缓初始EGFR-TKI耐药性的出现至关重要。增加EGFR-TKI剂量或可为潜在治疗策略，以延缓初始耐药并延长生存获益。 【病例介绍】 患者男，53岁，诊断为右上肺腺癌，临床分期为IVB期（T2aN2M1c），伴有淋巴结转移、肺转移和骨转移。基因检测结果显示存在19del和TP53共突变。 2020年4月26日，患者开始接受阿美替尼110mg QD作为一线治疗。三个月后，胸部CT扫描显示病灶大小减小，达到部分缓解（PR），肿瘤缓解持续时间超过26个月。直至2022年6月23日，患者病情进展，再次行NGS检测发现仍存在19del合并TP53共突变。于是将阿美替尼剂量增至165mg进行再挑战治疗，肿瘤大小保持稳定长达11个月，且患者未出现任何明显症状。2023年5月9日，患者疾病再次进展。在继续服用165mg阿美替尼的基础上，加用卡铂（400mg）和培美曲塞（0.8g）进行四个周期的化疗。截至数据截止时，患者仍处于持续PR，并在随访中，安全性指标可接受。 【病例结论】 在第三代EGFR-TKI出现耐药后，及时明确耐药机制至关重要。对于仍携带敏感基因突变的患者，增加EGFR-TKI治疗剂量或联合化疗是后续治疗有价值的选择。 研究设计 阿美替尼联合节拍性口服长春瑞滨和一种铂类药物治疗初治EGFR突变晚期NSCLC的 II 期研究 编号：724TiP 作者：候新丽（陕西汉中中心医院） 向上滑动阅览 【设计背景】 OPAL和FLAURA2研究显示，与奥希替尼单药相比，奥希替尼联合含铂双药化疗显著延长患者的PFS。然而，更长的PFS获益是以更高的毒性为代价，严重不良事件的发生率从5%到19%不等。此外，患者需在长达2年中，每3周接受一次静脉注射，这极大降低了治疗便捷性和患者依从性。NCT04646824研究结果提示，阿美替尼联合含铂双药化疗为晚期EGFR突变NSCLC提供了一种有前景的治疗策略，即使对CNS转移(ORR 89.4%)或携带TP53突变(ORR 92.3%)的患者，也显示出优异的疗效和良好的安全性，尤其是3-4级血小板减少的发生率(2.9%)仅为OPAL研究的1/7 。 口服长春瑞滨联合顺铂作为NSCLC一线治疗，在既往研究中被证明无论患者的组织学亚型如何，均可使患者获益。而节拍化疗作为一种细胞毒药物的低剂量、高频率、持续性给药方式，具有直接抑制肿瘤细胞、抗血管生成活性、免疫激活和较好的耐受性。基于以上，本前瞻性、多中心、双臂研究旨在EGFR突变的ⅢB-Ⅳ期NSCLC患者中，评估阿美替尼联合节拍性口服长春瑞滨和一种铂类药物，对比阿美替尼单药的疗效和安全性。 【研究设计】 约80例EGFR突变阳性ⅢB-Ⅳ期NSCLC患者将自愿接受联合治疗(A组)或阿美替尼单药治疗(B组)。A组患者将接受阿美替尼(110mg，每日1次)联合口服长春瑞滨节拍化疗（40mg，tiw）联合卡铂/顺铂4周期化疗；B组将接受单药阿美替尼(110mg，每日1次)。主要研究终点为PFS。本研究创新之处在于，我们希望为EGFR突变晚期NSCLC探索出一种更有效、更低毒、更便捷的联合治疗方法。 关于翰森 翰森制药是中国领先的创新驱动型制药企业，下属豪森药业、常州恒邦药业、翰森生物医药等子公司，重点关注抗肿瘤、抗感染、中枢神经系统、代谢及自身免疫等重大疾病治疗领域，致力于通过持续创新提高人类生命质量。截至2024上半年，公司已上市7款创新药，创新产品营收占比达77.4%。公司连续多年位居全球制药企业百强、中国医药研发产品线最佳工业企业前3强，是国家重点高新技术企业、国家技术创新示范企业。公司于2019年6月在香港联交所挂牌上市（股票代码：03692.HK）。更多信息请访问：https://cn.hspharm.com/。 声明：1、翰森制药不推荐任何未获批药品使用或未获批适应症用药。 2、本新闻稿中的医疗信息仅供信息和新闻报道使用，不用于广告目的，不要将其用于医疗保健或诊断建议。 前瞻性说明 本新闻稿旨在提供关于翰森制药集团有限公司及其附属公司（包括其子公司，统称为“翰森制药”）的信息。它不构成对翰森制药或任何投资建议的信息披露。 本新闻稿包含的信息可能包括与翰森制药业务和产品前景、计划、信念、预期和策略相关的前瞻性声明。这些声明是基于推测性假设的预测，并不保证未来的表现。它们受到诸如科学、商业、政治、经济、财务、法律因素以及竞争环境和社会条件等风险和不确定性的影响，这些因素很多都是翰森制药无法控制且难以预测的，因此实际结果可能与此处所述有显著差异，且过去的证券价格趋势不应作为未来行情的指导。因此，投资者在使用这些信息进行投资决策时应谨慎行事。“致力于”“预期”“相信”“预测”“意图”“预计”“可能”“将”“应该”“计划”“继续”“目标”“考虑”“估计”“指导”“潜在”“追求”以及于任何未来计划、行动或事件的讨论中使用的类似词语和术语，均表示前瞻性声明。 翰森制药不承诺或保证前瞻性信息的准确性、及时性或完整性，并且不承担更新或修订这些前瞻性 END

在神经生物学研究领域，神经类器官作为至关重要的模型工具受到广泛关注。三维干细胞衍生模型已然成为细胞生物学不可或缺的一部分，而神经类器官更是其中的研究热点所在。早期研究虽已斩获一定成果，例如在Matrigel中生成神经类器官，然而，Matrigel作为肿瘤来源的细胞外基质，其成分不明确，在控制神经细胞分化的机械与生化特性方面存在局限，所生成的细胞比例和组织方式也无法完全代表体内成熟或胎儿的细胞群体，这些问题对其在疾病和发育模型研究中的应用形成了限制。 因此，寻觅更优质的培养基质，以提升神经类器官中神经细胞群的代表性和健康状况，成为当前研究的关键方向。同时，尽管细胞命运可通过细胞外信号调控，但关于细胞外基质（ECM）对神经类器官影响的研究相对匮乏，这也为探索新型基质创造了机遇。 近日，美国范德比尔特大学Ethan S. Lippmann研究团队在Cell Rep发表了题为Biofunctionalized gelatin hydrogels support development and maturation of iPSC-derived cortical organoids的研究论文。本研究对Matrigel和N-cadherin肽功能化明胶甲基丙烯酰水凝胶（GelMA-Cad）在皮质神经类器官培养中的影响进行了对比。研究发现，肽的呈现能够调节分化过程中的细胞命运和多样性，GelMA-Cad培养的类器官更贴近人类胎儿群体，神经元的自发兴奋性突触后电流更多，这证明基质连接的信号肽可影响分化，GelMA-Cad可作为Matrigel的替代物用于神经类器官培养。此项研究为培养提供更优基质，有助于提高细胞代表性，对神经生物学和疾病建模具有重要意义，同时也为开发其他水凝胶提供了思路。 基质特性对早期皮质类器官形态的影响 本研究通过筛选，确定了合适的N-cadherin肽密度和交联剂浓度组合，发现水凝胶的机械性能与肽的存在基本无关。在形态方面，不同基质中培养的类器官存在显著差异。GelMA和GelMA-Cad嵌入的类器官在第10天保持紧凑，第30天比Matrigel中的更小，但圆形度相当，且N-cadherin肽可促进神经突延伸。 scRNA-seq分析表明，基质条件影响细胞轨迹，Matrigel中细胞核糖体相关转录本上调，可能增殖增加，并且Matrigel衍生类器官中存在神经板等相关细胞，明胶基质类器官中基本不存在，神经板细胞特异性在明胶基质中增加。 图 1. 用于皮质类器官培养的功能化明胶基质参数 图 2. 基质特性决定早期皮质类器官形态 GelMA-Cad对皮质神经元发育的促进作用 在长期培养条件下，基质条件影响后期出生的神经元数量和分布。上层兴奋性神经元在GelMA或GelMA-Cad嵌入的类器官中比在Matrigel中略有增加，对SATB2+细胞厚度的测量结果也支持这一结论。对兴奋性神经元转录组的分析显示，Matrigel中生成的兴奋性神经元富集于与细胞应激相关的KEGG通路，GelMA-Cad类器官中富集的顶级转录本编码神经成熟相关蛋白，暗示神经成熟。 图 3. 第60天时皮质类器官中的神经元命运结果及组织情况 长期培养过程中类器官细胞命运的分化 在4个月时，低交联剂浓度的水凝胶降解，高交联剂浓度的水凝胶保持完整。不同基质中类器官的scRNA-seq分析表明，细胞类型存在显著差异。GelMA产生大量间充质细胞和脉络丛上皮细胞，GelMA-Cad产生强大的神经和胶质细胞群，这凸显了N-cadherin肽的重要性。通过scRNA-seq数据对细胞进行多种评分，GelMA-Cad或GelMA与Matrigel相比，除一个案例外得分均值在一个标准差内。 交联剂浓度影响脉络丛上皮细胞出现，GelMA-Cad水凝胶中深层和上层兴奋性神经元数量更多。将GelMA-CadHC和Matrigel衍生的转录组数据集与胎儿数据集整合后发现，GelMA-Cad嵌入的类器官中异常值细胞比例更小，在第60天GelMA-Cad中细胞应激比Matrigel中显著降低，在其他时间点无显著差异。 图 4. 后期时间点类器官细胞组成的差异 皮质类器官的电生理特性 通过全细胞膜片钳电生理学方法对分化第90天的类器官进行研究，发现GelMA-Cad嵌入的类器官中神经元的自发兴奋性突触后电流（sEPSCs）在检测到的神经元百分比以及频率上均高于Matrigel嵌入的类器官，平均sEPSC振幅无差异，第120天GelMA-Cad衍生的神经元的sEPSCs频率仍高于Matrigel衍生的神经元。对膜兴奋性的研究表明，GelMA-Cad嵌入的类器官中的神经元能产生比Matrigel嵌入的类器官中神经元显著更多的动作电位，第120天差异不明显，这表明GelMA-Cad水凝胶中皮质类器官的突触网络成熟加速和膜特性的早期成熟。 图 5. 第90天时类器官的电生理特性表征 GelMA-Cad水凝胶对放射状胶质细胞多样性的影响 通过对第90天和第120天scRNA-seq数据中放射状胶质细胞的分析，识别出七个聚类。在第120天，纤毛和神经发生的放射状胶质细胞在GelMA-CadLC和GelMA-CadHC中的比例高于GelMA或Matrigel嵌入的类器官。与胎儿组织图集比较，纤毛放射状胶质细胞与妊娠第22周截断的放射状胶质细胞共享最多标记基因，神经发生放射状胶质细胞与妊娠第18周外层放射状胶质细胞/星形胶质细胞共享最多标记基因。 对细胞外基质有反应的两个聚类表现出不同特征，聚类1可能是早期星形胶质祖细胞，聚类2在GelMA中高度富集，与胎儿图集映射不佳且与间充质细胞比例相关。所有类器官都存在与核糖体生物发生相关的放射状胶质细胞，映射到最早的妊娠数据，与未指定的神经元群体密切相关。总体而言，GelMA-Cad嵌入的类器官产生的异常细胞类型比例最小，对发育相关细胞类型的代表性最强。 图 6. 后期时间点放射状胶质细胞表征 总体而言，该研究对比了Matrigel和GelMA-Cad对皮质神经类器官培养的影响，结果显示GelMA-Cad在多个方面展现出优势。其基质特性影响早期类器官形态，促进皮质神经元发育，在长期培养中使细胞命运分化更优，类器官电生理特性更佳，且产生的放射状胶质细胞多样性更符合人类胚胎发育。这些结果表明GelMA-Cad可作为Matrigel的替代物用于皮质类器官培养，有助于提高神经细胞群的代表性，对神经生物学研究和疾病建模意义重大，同时为开发其他肽功能化水凝胶提供了思路。 参考文献： Kjar A, Haschert MR, Zepeda JC, et al. Biofunctionalized gelatin hydrogels support development and maturation of iPSC-derived cortical organoids. Cell Rep. Published online October 17, 2024. doi:10.1016/j.celrep.2024.114874 本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！ 点击下方「阅读原文」，前往生物谷官网查询更多生物相关资讯~

01月22日的《热心肠日报》，我们解读了 15 篇文献，关注：肝癌，结直肠癌，高脂饮食，约氏乳杆菌，肿瘤微环境，免疫治疗，纳米医学，恒瑞医药，Deciphera，复宏汉霖，科济药业，TEMPUS。 ​​ 该篇日报由R·AI辅助创作生成，人工审核校对。 中山一院：高脂饮食促肝癌的新机制 Gut——[24.5] ① 中山大学附属第一医院郭剑平、匡铭团队发现高脂饮食通过AKT的棕榈酰化修饰激活以促进肝脏肿瘤发生；② 通过筛选代谢产物库发现棕榈酸（PA）通过促进AKT棕榈酰修饰以激活AKT；③ 高脂饮食促进AKT激酶活性，从而促进非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 和肝癌；④ 棕榈酰转移酶ZDHHC17/24通过棕榈酰基结合将AKT锚定在细胞膜上，阻止AKT组装成非活性聚合物，从而发挥致癌作用；⑤ 抗肥胖药奥利司他或特异的穿透肽可以通过限制PA合成或抑制AKT修饰来对抗肝肿瘤的发生；⑥ 本研究阐明了PA-ZDHHC17/24介导的AKT棕榈酰化的新调控机制，并强调通过限制PA合成、直接靶向AKT棕榈酰化等策略来对抗肿瘤的治疗策略。 【原文信息】 High-fat diet promotes liver tumorigenesis via palmitoylation and activation of AKT 2024-01-08 , doi: 10.1136/gutjnl-2023-330826 国内团队：近6万人数据揭示，哪些饮食因素与中国男性肝癌风险相关？ European Journal of Epidemiology——[13.6] ① 上海交通大学医学院附属仁济医院上海市肿瘤研究所的项永兵团队，在近6万名中国男性的队列中，发现摄入视黄醇与较高的肝癌风险相关，而摄入洋葱及锰与肝癌风险呈负相关；② 对59,844名上海男性进行712,373人-年的随访，发现431例肝癌；③ 摄入视黄醇与较高的肝癌风险相关，摄入量每增加1个标准差的HR为1.09；④ 摄入洋葱（摄入量每增加1个标准差的HR为0.67）和锰（摄入量每增加1个标准差的HR为0.85）与肝癌风险呈负相关；⑤ 这些结果为饮食与肝癌的关联提供了可靠的证据。 【原文信息】 A diet-wide association study for liver cancer risk: findings from a prospective cohort study in Chinese men 2024-01-10 , doi: 10.1007/s10654-023-01071-8 中国药科大：慢性压力可减少约氏乳杆菌，加剧大肠癌 Cancer Research——[11.2] ① 中国药科大杨勇团队发现慢性压力应激（CRS）在不同结直肠癌（CRC）小鼠（DSS/AOM诱导、转基因、异种肿瘤移植）中都加剧疾病发展；② 结肠转录组发现CRS诱导CRC小鼠通过激活β-catenin途径上调干性相关基因表达；③ CRS诱导CRC小鼠菌群紊乱，抗生素处理可消除CRS的疾病加剧效果，而接受了CRS诱导小鼠菌群的FMT受体鼠则表现出肿瘤进程加剧；④ 乳酸菌属中的约氏乳杆菌丰度显著下降，补充约氏乳杆菌可消除CRS诱导的β-catenin上调和阻止肿瘤发展；⑤ 代谢组发现约氏乳杆菌发酵产物原儿茶酸（PCA）在CRS处理后显著降低，PCA可抑制肿瘤细胞干性，补充PCA可逆转CRS诱导的CRC小鼠β-catenin上调和阻止肿瘤发展。 【原文信息】 Chronic stress dampens Lactobacillus johnsonii-mediated tumor suppression to enhance colorectal cancer progression 2024-01-08 , doi: 10.1158/0008-5472.CAN-22-3705 国内团队Nature子刊：大肠癌中，巨噬细胞受体SIRPα调控肿瘤免疫逃逸的新机制 Nature Cancer——[22.7] ① 南方科技大学靳文菲和洪旎、中山大学陈俊和何伟玲与团队，发现巨噬细胞受体Sirp不依赖CD47调控肿瘤免疫逃逸的新机制；② 与正常组织相比，结直肠癌（CRC）中肿瘤相关巨噬细胞和粒细胞骨髓源性抑制细胞增加最显著，且具有最高的免疫抑制特征；③ 肿瘤浸润骨髓细胞中ITIM 受体如 SIRPA 表达显著增加；④ SIRPA 表达水平与患者生存和癌症复发负相关；⑤ 相比野生型小鼠，Sirpa敲除小鼠可重塑肿瘤微环境，增强抗肿瘤活性；⑥ Sirpa缺陷巨噬细胞具有强吞噬作用和抗原呈递以增强T细胞活化和增殖，并通过Syk/Btk依赖性Ccl8分泌促进T细胞招募；⑦ 因此，Sirpα缺陷不依赖于CD47的表达增强先天性和适应性免疫激活，阻断Sirpα或可提高癌症免疫治疗效果。 【原文信息】 Sirpα on tumor-associated myeloid cells restrains antitumor immunity in colorectal cancer independent of its interaction with CD47 2024-01-10 , doi: 10.1038/s43018-023-00691-z 国内团队：激活mTORC1抑制结直肠癌，LAMTOR1泛素化是关键 Advanced Science——[15.1] ① 同济大学医学院王平和西北农林科技大学邓露与团队发现，TRAF4介导的LAMTOR1泛素化激活mTORC1，抑制了炎症诱导的结肠癌的发展；② E3连接酶TRAF4直接与LAMTOR1相互作用，并在K151位点催化了LAMTOR1的K63连锁多泛素化；③ LAMTOR1受到TRAF4介导的泛素化促进其与Rag GTPases的结合，增强mTORC1激活；④ K151R敲入或TRAF4敲除阻断了氨基酸诱导的mTORC1激活，加速了炎症诱导的结肠癌发展；⑤ LAMTOR1泛素化和TRAF4或能作为mTORC1失调疾病的治疗靶点。 【原文信息】 TRAF4-Mediated LAMTOR1 Ubiquitination Promotes mTORC1 Activation and Inhibits the Inflammation-Induced Colorectal Cancer Progression 2024-01-16 , doi: 10.1002/advs.202301164 国内团队：胆固醇代谢如何塑造大肠癌免疫环境？ EMBO Molecular Medicine——[11.1] ① 肿瘤免疫疗法在微卫星稳定的结直肠癌（MSS CRC）效果有限，研究耐药肿瘤的微环境可有助于发展新的疗法，中国科学院大学许琛琦和朱正江、上海交通大学医学院王志刚与团队发表研究，揭示了肿瘤微环境的一种代谢信号决定了MSS CRC独特的免疫图景；② MSS CRC肿瘤细胞通过分泌远端胆固醇前体，直接激活RORγt，促使T细胞极化为具有促肿瘤功能的Th17细胞；③ 大型人类癌症队列揭示出MSS CRC的胆固醇生物合成具有异常模式，导致远端胆固醇前体异常积累；④ MSS CRC模型中，通过药理学或遗传学干预抑制胆固醇生物合成酶Cyp51，降低肿瘤内远端胆固醇前体的水平，并通过Th17调节机制抑制肿瘤进展；⑤ 研究揭示了MSS CRC的独特免疫环境形成机制，为开发针对难治MSS CRC的干预策略提供新思路。 【原文信息】 Shaping immune landscape of colorectal cancer by cholesterol metabolites 2024-01-02 , doi: 10.1038/s44321-023-00015-9 广州医科大学：用于大肠癌的新型自递送PROTAC纳米系统 Advanced Science——[15.1] ① 广州医科大学李仕颖团队利用DSPE-PEG2000辅助doxorubicin（DOX）和dBET57进行自组装，成功开发了一种自递送纳米PROTACs系统（DdLD NPs）；② DdLD NPs可提高DOX和dBET57的稳定性、细胞内递送和肿瘤靶向积累；③ DdLD NPs破坏结直肠癌细胞，引发免疫原性细胞死亡，同时抑制肿瘤的糖酵解和乳酸产生，并通过BRD4降解下调PD-L1表达；④ DdLD NPs可全身激活抗肿瘤免疫、抑制原发性和转移性结直肠癌的进展，而不引起任何全身副作用；⑤ 这种自递送纳米PROTAC为化疗肿瘤免疫治疗提供了新的见解。 【原文信息】 Chemotherapy-Enabled Colorectal Cancer Immunotherapy of Self-Delivery Nano-PROTACs by Inhibiting Tumor Glycolysis and Avoiding Adaptive Immune Resistance 2024-01-18 , doi: 10.1002/advs.202309204 中科院上海药物所：低剂量化疗可增强免疫检查点阻断的治疗效果 Advanced Science——[15.1] ① 中国科学院上海药物研究所的黄敏、耿美玉和Jun Xu与团队，发现低剂量化疗优先塑造回肠微生物组，可增强抗PD1引起的肠外免疫反应，而不会引起肠道毒性；② 低剂量化疗仅在高增殖的回肠上皮细胞中引起DNA损伤，导致胞质dsDNA的积累和AIM2炎症小体的激活；③ AIM2依赖的IL-18分泌触发了回肠隐窝中近端Th1细胞和潘氏细胞之间的相互作用，损伤局部抗微生物的宿主防御，导致回肠微生物改变；④ 小鼠肠上皮特异性敲除AIM2可显著减弱CPT-11引起的IL-18分泌、潘氏细胞功能障碍和回肠微生物组改变；⑤ 小鼠AIM2缺失或使用抗生素可减弱化疗增强的抗PD1治疗的抗肿瘤反应；⑥ 这些发现为低剂量化疗作为癌症免疫治疗的潜在辅助策略提供了机制解释和支持。 【原文信息】 Low-Dose Chemotherapy Preferentially Shapes the Ileal Microbiome and Augments the Response to Immune Checkpoint Blockade by Activating AIM2 Inflammasome in Ileal Epithelial Cells 2024-01-08 , doi: 10.1002/advs.202304781 厦门大学：抑制Pirin蛋白或可减少结直肠肿瘤形成 Advanced Science——[15.1] ① 结直肠癌（CRC）对免疫治疗的耐药性与FAS（Apo-1或CD95）依赖性细胞凋亡阻碍有关，厦门大学李勤喜、李博安及团队的这项研究发现，PIR-NIK-NFκB2-FAS存活通路在支持CRC中起关键作用。② 结肠癌中pirin（PIR）蛋白上调会促进肿瘤发生，成熟的NFκB2而非NFκB1复合物在CRC中通过直接结合其启动子区域并激活其转录来调控FAS表达；③ PIR是NFκB2介导的FAS转录活性的强抑制因子，且PIR与FAS相互作用并将其保留在细胞质中，阻止其膜易位；④ 敲除或抑制PIR可显著增加小鼠FAS表达、FAS依赖性细胞凋亡并减轻CRC形成。 【原文信息】 Pirin Inhibits FAS-Mediated Apoptosis to Support Colorectal Cancer Survival 2023-12-26 , doi: 10.1002/advs.202301476 中山大学Cell子刊：NEIL1通过COL17A1转录调控，驱动大肠癌 Cell Reports——[8.8] ① DNA修复途径的缺陷推动了结直肠癌（CRC）进展，中山大学肿瘤防治中心Feng-Wei Wang、谢丹及团队在Cell Reports发表最新研究表明，联合靶向Nei样DNA糖基化酶1（NEIL1）和NF-κB或可用于CRC治疗；② NEIL1在结直肠癌组织中高表达，并与较差的临床预后相关；③ 将NEIL1敲除能够显著抑制结肠炎相关癌症小鼠模型中肿瘤的发生，并增强CD8+T细胞的浸润；④ NEIL1通过与c-Myc/SATB2/RNAPII形成转录调控复合物，增强COL17A1转录，促进CRC细胞产生免疫抑制细胞因子；⑤ NEIL1的短肽能够抑制肠道肿瘤发生，NEIL1抑制剂和NF-κB的联合使用对肿瘤生长具有协同抑制作用；⑥ NEIL1是Trunc-APC下游响应氧化应激的功能蛋白。 【原文信息】 NEIL1 drives the initiation of colorectal cancer through transcriptional regulation of COL17A1 2024-01-03 , doi: 10.1016/j.celrep.2023.113654 恒瑞公布全球首个食管癌围术期免疫3期临床结果 ① 1月19日，恒瑞医药在2024年ASCO GI年会上，公布了“卡瑞利珠单抗联合化疗对比化疗新辅助治疗可切除局部晚期食管鳞癌”3期临床研究结果；② 该研究是全球首个食管癌围术期免疫3期研究，新辅助卡瑞利珠单抗联合化疗的pCR率显著优于新辅助化疗，达到主要终点，且未增加手术风险，安全性可控；③ 这一结果预示着卡瑞利珠单抗联合化疗，有望成为可切除局部晚期食管鳞癌患者的潜在标准治疗方案。 【原文信息】 恒瑞创新！全球首个食管癌围术期免疫Ⅲ期研究结果亮相2024 ASCO GI 2024-01-19 , 恒瑞医药 Deciphera公布QINLOCK二线治疗GIST 3期试验长期随访结果 ① 1月18日，Deciphera Pharmaceuticals公司在2024年ASCO GI年会上，发布了QINLOCK二线治疗晚期胃肠道间质瘤（GIST）3期临床INTRIGUE研究的长期随访结果；② 研究显示，在所有意向性治疗人群中，QINLOCK组中位总生存时间（OS）为35.5个月，舒尼替尼组为31.5个月，二者总体生存率相似；③ 安全性方面，QINLOCK安全性优于舒尼替尼，不良事件发生率更低，与最初结果一致。 【原文信息】 Deciphera Pharmaceuticals Presents Long-Term Follow-Up Results from INTRIGUE Phase 3 Clinical Study in Second-Line GIST Patients at the 2024 American Society of Clinical Oncology Gastrointestinal Cancers Symposium 2024-01-18 , Deciphera Pharmaceuticals 复宏汉霖发布H药汉斯状和HLX22临床研究新成果 ① 1月17日，复宏汉霖在2024年ASCO GI年会上发布2款创新产品临床研究成果；② 在HLX10-015-CRC301研究中，H药汉斯状联合贝伐珠单抗和化疗用于一线治疗转移性结直肠癌（mCRC）患者，联合用药方案显著改善未经治疗的mCRC患者生存期；③ 在HLX22-GC-201研究中，抗HER2单抗HLX22联合汉曲优和化疗用于一线治疗HER2阳性、局部晚期或转移性胃/胃食管交界部（G/GEJ）癌患者；④ 结果表明，HLX22可提高HER2阳性G/GEJ癌患者一线治疗的生存期和抗肿瘤反应。 【原文信息】 SCO GI 2024 | 复宏汉霖2款创新产品临床研究成果首次发布 2024-01-17 , 复宏汉霖 科济药业公布CT041治疗胃肠道癌症积极成果 ① 1月19日，科济药业在2024年ASCO GI年会上，公布了CT041治疗胃癌/食管胃结合部腺癌（GC/GEJ）或胰腺癌（PC）1b期临床试验剂量爬坡阶段的结果；② 1b期研究采用了改良的3+3剂量递增/递减设计，共有5个剂量水平，CT041总体安全性令人鼓舞，剂量3（600×106个细胞）被确定为2期临床推荐剂量；③ CT041是首个自体Claudin18.2 CAR-T细胞疗法，在既往经多重治疗的Claudin18.2阳性晚期GC/GEJ和PC患者中显示出有前景的初步疗效，与之前的报告一致。 【原文信息】 科济药业CT041研究成果亮相2024 ASCO GI 2024-01-19 , 科济药业 Tempus推出结直肠癌液体活检方案xM ① 1月18日，Tempus公司在2024年ASCO GI年会上推出了新的微小残留病灶液体活检方案xM，用于检测早期结直肠癌患者的复发风险；② xM通过检测血液中的循环肿瘤DNA来预测早期结直肠癌患者的预后，特异性达到94%，灵敏度达到53%；③ 目前，xM仅可用于实验室研究使用，Tempus公司计划继续进行临床验证研究，以进一步提高xM的检测性能。 【原文信息】 Tempus Introduces xM to Assess Minimal Residual Disease (MRD) in Patients with Colorectal Cancer (CRC) for Research Use Only 2024-01-18 , TEMPUS 感谢本期日报的审核者：mildbreeze，圆圈儿，aluba，Johnson，RZN，章台柳，九卿臣，Jadon，Richard 点击阅读过去10天的日报： 0121 | 补充剂能改善儿童呼吸道感染吗？大型荟萃分析探究竟 0120 | Cell重磅：论菌群的"社会性"及其对健康的影响 0119 | 今日Cell：母乳如何守护宝宝肠道？新机制揭晓 0118 | 刘双江/刘宏伟/姜长涛Nature子刊：小克里斯滕森氏菌生成新型胆汁酸，改善代谢 0117 | 肠炎或促脂肪肝？国内团队揭示肠肝轴机制 0116 | Science子刊揭秘：肠道免疫细胞的全身"旅行"图谱 0115 | 胃肠癌风险有多高？国内团队Lancet子刊重磅发布全球性研究 0114 | 限时进食改善肥胖和代谢，效果如何？29分综述一览最全证据 0113 | 多文聚焦：新方法新技术，助菌群研究更上一层楼 0112 | 高分Cell子刊：郑啸/郝海平和吴浩等在肠脑轴和营养研究中各有新斩获