XAF1

撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）2024年发布的最新评估数据，在2022年，全球癌症新增病例1996万例，全球癌症死亡病例974万例。大约五分之一的男性或女性一生中会患上癌症，而大约九分之一的男性和十二分之一的女性会死于癌症。 对于癌症患者而言，转移是他们死亡的主要原因（占90%），根据癌症类型的不同，通常在数月至数十年的休眠期后发生转移。因此，识别有转移复发风险的癌症患者是一项重要且迫切的医疗需求。 近日，洛克菲勒大学的 Sohail Tavazoie 团队（梅文彬为第一作者）在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为：A commonly inherited human PCSK9 germline variant drives breast cancer metastasis via LRP1 receptor 的研究论文。 该研究表明，PCSK9基因的一种常见种系突变，促进了乳腺癌转移，与患者生存率降低有关。 这项研究首次提供了乳腺癌转移的遗传易感性证据，具有深远的临床意义，为开发预防乳腺癌转移的潜在疗法奠定了基础。此外，该研究也提示我们——癌症转移在一定程度上是一种遗传疾病。 梅文彬 梅文彬，2019年本科毕业于北京大学，现为洛克菲勒大学 Sohail Tavazoie 实验室博士研究生，主要研究方向是使用计算工具和小鼠模型来研究人类遗传对复杂表型的影响，例如人类乳腺癌转移。 几十年来，科学家们对转移性肿瘤进行了大量深入研究，包括广泛的基因组测序，却始终一无所获。癌症患者的肿瘤中充满了突变基因，但没有一个被证明能够特异性驱动肿瘤转移。 因此，研究团队推测，驱动肿瘤转移的突变或许是我们自身的基因，而不是肿瘤中的突变基因。 在这项新研究中，研究团队发现PCSK9基因的一种常见（在70%的白人女性生殖细胞中出现）的错义种系突变（rs562556，V474I，PCSK9蛋白的第474氨基酸从缬氨酸突变为异亮氨酸），该突变体与多个乳腺癌患者队列的生存率降低相关。对携带这一基因突变的小鼠模型的研究显示，该突变可导致乳腺癌转移，从而降低小鼠生存率。而缺失PCSK9的缺失则减少了乳腺癌转移定植。 从机制上来说，该PCSK9突变体通过靶向降解肿瘤低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）受体，解除其对促转移基因XAF1和USP18的抑制，从而促进肿瘤的肺转移起始事件和增强转移增殖能力。通过抗PCSK9抗体治疗，能够有效抑制乳腺癌转移。 研究团队进一步分析了瑞典的一个大型早期乳腺癌队列的遗传数据，结果显示，rs562556纯合子的患者在15年时的发生远端转移复发的风险为22%，而非纯合子仅为2%。 总的来说，该研究揭示了乳腺癌转移的遗传基础，表明了PCSK基因的一种常见突变控制了乳腺癌的转移并能够预测患者的生存率。 最后，论文通讯作者 Sohail Tavazoie 教授表示，虽然研究显示PCSK9突变与癌症转移有关，但携带这种突变的患者也不必惊慌。统计数据显示，携带这种突变的乳腺癌患者的转移风险为22%，也就是说大多数患有早期乳腺癌且携带这种突变的患者不会发生转移。此外，这项研究还显示，使用抗体阻断PCSK9能够抑制乳腺癌转移，而目前已有多款抗PCSK9单抗获批用于治疗高胆固醇血症，这些药物安全且耐受性良好。 论文链接： https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)01326-6 设置星标，不错过精彩推文 开放转载 欢迎转发到朋友圈和微信群  微信加群  为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。 点在看，传递你的品味

▎药明康德内容团队编辑 癌症导致的死亡中有90%归因于癌症的转移，而不是原发肿瘤。因此，科学家一直致力于识别肿瘤中哪些恶性突变使癌细胞能够脱离原发肿瘤，通过血液和淋巴系统传播并扩散到全身。然而，新的研究表明，驱动癌症转移的关键突变或许并非来源于肿瘤本身的DNA，而是存在于患者正常细胞的DNA中。这项发表在《细胞》杂志上的研究提供了遗传易感性与乳腺癌转移之间的证据，并揭示了潜在的预防性疗法。 在这项研究中，洛克菲勒大学（The Rockefeller University）的科学家领衔的国际团队通过对来自多个国家的大型癌症患者队列的遗传数据的分析，发现PCSK9基因的一种常见变体与乳腺癌患者生存率降低相关。当研究团队对小鼠进行基因工程改造以携带人类PCSK9的相关变体形式时，乳腺癌转移率显著增加。而且，对早期乳腺癌患者大型队列的分析验证了这一结果。携带PCSK9变体的患者在15年内的癌症转移风险高达22%，而未携带该变体的患者转移风险仅为2%，前者风险是后者10倍以上。 进一步研究揭示了PCSK9变体如何驱动癌细胞转移的机制。通过降解癌细胞上的LRP1受体，该变体触发了适合转移启动的一系列基因的激活，包括XAF1和USP18。 ▲这项研究的图片摘要（图片来源：参考资料[1]） 值得一提的是，研究人员同时发现了潜在预防性治疗方法。他们的初步研究表明，已批准用于治疗高胆固醇的抗PCSK9抗体可以抑制PCSK9活性，从而降低肿瘤转移的风险。“这是一种安全且耐受性良好的药物，”论文的通讯作者，洛克菲勒大学的Sohail Tavazoie教授说，“我们的希望是，有一天高风险的患者可以通过这种方法进行预防性治疗，降低癌症转移的几率。”研究人员也同时表示，抗PCSK9抗体能否预防乳腺癌的转移仍然需要临床试验进行验证。 ▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放 参考资料： [1] Mei et al., (2024). A commonly inherited human PCSK9 germline variant drives breast cancer metastasis via LRP1 receptor. Cell, DOI: 10.1016/j.cell.2024.11.009 [2] Researchers discover a genetic predisposition increasing the risk of breast cancer metastasis. Retrieved December 12, 2024, from https://www.rockefeller.edu/news/36964-researchers-discover-a-genetic-disposition-increasing-the-risk-of-breast-cancer-metastasis/ 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。 分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

*仅供医学专业人士阅读参考“达摩克利斯之剑”这个古希腊典故，不知道各位熟不熟悉呢？相信常看新闻报道的读者会知道，它往往被用来形容时刻存在的危险，头顶悬着一把随时可能掉下来的剑，危险指数肯定五颗星啊。而对于癌症患者，特别是早早确诊、得以接受根治性治疗的患者来说，远处转移就是一把悬在头顶，威胁长期生存的夺命之剑，会不会落下来，谁都不敢断言。而今天，《细胞》刊登的一项重要研究成果，或许就能让乳腺癌患者离远处转移的威胁更远一些：美国洛克菲勒大学（第一作者为毕业于北京大学的梅文彬）和瑞典隆德大学的研究团队合作证实，在心血管疾病领域频频出镜的PCSK9基因，其常见的胚系功能获得性突变rs562556(V474I）可促进乳腺癌远处转移，与不良生存预后相关，且携带该突变的白人女性占七成以上，而在亚洲该比例可能更高！研究同时发现，这种常见PCSK9胚系突变的促远处转移与其对血脂的影响无关，而是会增强PCSK9结合并抑制低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）的能力，使LRP1无法有效抑制XAF1、USP18等促远处转移基因的表达，因此携带该胚系突变纯合子乳腺癌患者的15年累计远处转移复发率会高出10倍（22% vs. 2%）。好在初步实验也显示，使用已获批上市的依洛尤单抗等PCSK9抑制剂，或可有效预防远处转移的发生，改善患者预后。一图总结论文核心内容奇点糕先给各位画个重点，注意上一段专门说是PCSK9“胚系突变”了吗？这其实是本次研究解密成功的关键，既往许多研究都只是对原发灶和转移灶内癌细胞做测序，从差异表达基因中筛选促远处转移的黑手，但取得的成果却非常有限，像今年奇点糕提到的一些相关研究都算是突破性进展了，而这种传统方法就会完全漏掉胚系突变的影响（胚系突变在原发灶和转移灶中均存在）。但由于患者间的个体差异，评估单一胚系突变的作用也绝非易事。因此本次研究团队采用的方法更像是“按图索骥”：基于癌症基因组图谱计划（TCGA）等既往研究数据，研究者们首先筛选了8个已知与某些疾病有关（如PCSK9和心血管疾病），且存在与乳腺癌患者总生存期（OS）相关单核苷酸多态性（SNP）的候选基因，而其中PCSK9就是唯一已有抑制剂可用的候选者。被筛选出的PCSK9胚系突变rs562556（1240G>A）位于该基因的9号外显子上，会导致单个核苷酸替换（V474I），而且它竟然还是个“常见突变”——约有70%的欧洲族裔为该突变的纯合子携带者，且在两个外部乳腺癌患者队列中，纯合子携带均与患者生存预后较差相关（经排除其它各种因素影响），在美国亚裔乳腺癌患者中也是如此。PCSK9胚系突变rs562556在不同人群中的携带比例和对患者预后的影响正常乳腺和乳腺癌中，都很少存在PCSK9的表达，它们要想显著影响患者生存，大概率就是操控了乳腺癌的远处转移，初步实验也证实PCSK9表达与否，不会直接影响乳腺癌细胞的增殖速率，但将Pcsk9敲除可显著减少远处转移发生；研究者们对敲除Pcsk9的小鼠喂食高脂饮食，也不会影响远处转移发生率，说明PCSK9的调控与其升血脂作用无关。接下来，研究者们将被荧光蛋白标记的癌细胞分别注射到敲除Pcsk9的小鼠和正常小鼠体内，发现PCSK9的促转移作用，是发生在“远处转移起始”的时间段，即在癌细胞定植到肺部等部位的相对早期，敲除Pcsk9会使癌细胞在小鼠肺部形成多细胞聚落（multicellular colonies）和宏转移(macro-metastases)的能力显著减弱，从而无法有效形成远处转移灶。PCSK9的促转移作用发生在“远处转移起始”的时间段而PCSK9胚系突变rs562556对应的V474I突变蛋白，促远处转移的效果当然也比野生型PCSK9更强，其机制倒是和PCSK9影响血脂“师出同门”，即PCSK9会促进血浆内的各种膜蛋白被降解，影响血脂时的主要受害者是LDL-R，促远处转移时就变成LPR1了，V474I突变蛋白也正是凭借与LPR1更强的亲和力，才使LPR1更容易被降解。而LPR1在正常情况下，可是会压制一系列干扰素通路内的促远处转移基因，所以V474I突变蛋白把LPR1搞没了，也就带来了“捅马蜂窝”一样的效果，研究者们也证实表达受LPR1抑制，但被V474I突变蛋白激活的促远处转移基因主要是XAF1和USP18。PCSK9胚系突变促癌的过程和影响不过说到这里，研究者们也终于带来了好消息：已获批的PCSK9抑制剂依洛尤单抗在小鼠实验中，可有效抑制乳腺癌远处转移的起始，也就是与PCSK9胚系突变rs562556的作用针锋相对，而且对已形成的转移灶也有一定抑制作用，所以PCSK9抑制剂有望起到治疗乃至预防远处转移发生的作用。最后，研究者们分析了一个瑞典早期乳腺癌患者大样本队列，发现纯合子携带者确诊乳腺癌后15年的远处转移发生率累计可达22%，是非纯合子患者的11倍（2%），对应远处转移风险上升666%（HR=7.66）！这么看来，如果将来要搞PCSK9抑制剂的前瞻性、大样本临床研究，先做个基因检测明确高危患者就非常必要啦。参考文献：Mei W, Faraj Tabrizi S, Godina C, et al. A commonly inherited human PCSK9 germline variant drives breast cancer metastasis via LRP1 receptor[J]. Cell, 2024.本文作者丨谭硕