AIDS Dementia Complex

摘要：      抗体-药物偶联物（ADC）包括抗体、接头和药物，它们通过抗体和表面抗原之间的特异性结合将其高效小分子药物引导至靶向肿瘤细胞。应正确设计或选择抗体、接头和药物，以达到所需的疗效，同时最大限度地减少脱靶毒性。由于结构独特而复杂，与产品相关的变化和制造过程会引入固有的异质性。本文主要介绍了ADC历史、临床开发状态、分子设计、制造工艺和质量控制方面的最新关键进展。制造过程，尤其是偶联过程，在其整个生命周期中应仔细开发、表征、验证和控制。质量控制是确保产品质量和患者安全的另一个关键要素。以患者为中心的策略已得到制药行业治疗性蛋白质的广泛认可和采用，并且也已成功应用于ADC，以确保ADC产品在保质期结束前保持其质量。对产品的深入了解和过程知识定义了属性测试策略（ATS）。质量源于设计（QbD）是用于流程和产品开发以及定义整体控制策略的强大方法。最后，我们总结了当前ADC开发面临的挑战，并提供了一些可能有助于给出相关方向并引发更多跨职能研究以克服这些挑战的观点。1.ADC药物概要      第一个ADC药物于2000年获得批准。然而，14种ADC药物中有9种在近 4 年内获得批准。ADC药物开发简史和关键事件       流通的ADC药物通过mAb部分与特定的肿瘤细胞表面抗原结合。结合的ADC药物被内化到内体的肿瘤细胞中。ADC药物从肿瘤细胞中回收或通过接头切割或mAb消化释放药物。释放的药物诱导细胞凋亡或杀死靶向微管或DNA的肿瘤细胞。释放的药物也可能通过渗透邻近细胞来诱导旁观者效应。ADC作用机制图截至2023年1月全球上市的ADC药物2.抗体-药物偶联物的关键要素2.1抗体-药物偶联物的抗原靶标       一个好的ADC抗原靶标具有相似的抗原特性，通常考虑以下方面： （1）抗原靶标的表达和丰度：抗原靶标在肿瘤组织中特异性高表达，在正常健康组织中低表达或无表达。理想的靶抗原应该是非分泌性的，不易从肿瘤细胞表面脱落，并且可溶性形式很少或没有可溶性。确定ADC靶标的抗基因选择性的关键不是肿瘤组织和健康组织中的绝对表达水平，而是表达比。ADC处理后，不应下调靶抗原的表达，以避免靶抗原表达下调介导的ADC耐药。（2）内化特性：抗原靶点内化的速度和水平是重要的参数，直接影响肿瘤细胞对ADC的吸收和释放。同时，非内部化ADC还可以通过有毒小分子的“旁观者效应”发挥治疗作用。（3）抗原共表达和协同效应：ADC可能面临诸如抗原靶点表达低的患者肿瘤，因此对治疗反应小，以及靶向非肿瘤毒性安全问题等问题。双特异性 ADC 结合了双特异性抗体和ADC的优点，为这个问题提供了新的方向。两种抗原靶标的共表达在肿瘤组织中相对常见，但在正常组织中非常罕见。双特异性抗体ADC可以更特异性地靶向肿瘤细胞，理论上可以减少靶向非肿瘤毒性并改善用药窗口 。其次，通过交联促进两种抗原的协同作用，增强内窥镜，通过减少细胞膜上受体蛋白的表达，可以进一步抑制肿瘤细胞生长信号，更有效地杀死肿瘤细胞，同时提高毒素进入肿瘤细胞的效率。2.2抗体-药物偶联物中的抗体       抗体是ADC的重要组成部分，通常考虑以下几个方面： （1）抗体的特异性和亲和力：理想的抗体需要高特异性，但也需要适当的亲和力以增加肿瘤部位的ADC通透性。优化抗原和抗体之间的合理亲和力是平衡ADC在靶细胞中的快速吸收和抗癌效用的关键点。（2）抗体的内化效率：大多数ADC在与靶抗原结合时被抗体介导的内吞有效内化。因此，在抗体选择中，首选具有高效和快速内吞活性的抗体。一些研究正在探索非内化ADC靶向肿瘤细胞微环境结构成分的可能性。这种方法可通过靶向肿瘤基质内高表达的抗原来克服实体瘤穿透障碍 。（3）分子类型和Fc功能：已上市和临床开发的ADC药物中使用最广泛的亚型是IgG1。ADC的Fc有效功能的丧失在某种程度上是有利的。ADC药物与效应细胞的结合可能会减少它们在肿瘤部位的积累，阻碍它们进入细胞，或导致对正常细胞的毒性增加。除了经典的全长单克隆抗体外，ADC的抗体部分还使用双特异性抗体和不同形式的小分子抗体。双特异性ADC提供更高的肿瘤靶向性，两种抗原的协同内吞作用提高了ADC的疗效，同时提高了安全性。为了获得更多的肿瘤渗透性ADC，新型ADC分子的设计策略已经转向不同的小分子抗体形式，包括Fab药物偶联物、scFv药物偶联物和单链抗体（VHH）偶联药物 。这些新型小分子抗体ADC比传统ADC具有更小的分子量和更好的肿瘤渗透性。然而，这些较小的形式可能与较短的半衰期和较快的清除率有关。（4）药物形成和药代动力学特性：抗体与毒性小分子偶联后，由于小分子毒物的强疏水性，ADC分子的特性可能会发生变化，因此抗体分子需要具有较好的药物凝固性。新一代ADC越来越多地使用免疫原性显著降低的全人源化抗体。ADC表现出与抗体相似的药理学特征。因此，理想的抗体选择还应考虑低免疫原性并保持最佳PK特性。2.3抗体-药物偶联物中的接头       ADC中的接头在将抗体连接到有效的小分子中发挥作用，是影响药物的关键元素稳定性、安全性和有效性 。接头需要在循环中保持稳定，并在进入肿瘤细胞后迅速释放负荷 。它主要分为可裂解型和非裂解型。此外，可切割类型进一步分为化学切割型和酶裂型。      不可切割的连接子具有良好的循环稳定性，降低了脱靶毒性，但它们需要进入肿瘤细胞的溶酶体，在那里被蛋白酶降解以释放负载复合物，释放率低。负载复合物通常由氨基酸 - 接头 - 有效载荷组成。它的渗透性很差，因此引发旁观者效应的能力有限。化学裂解接头主要包括酸裂解型和还原型裂解型。化学裂解接头从裂解中迅速释放，但它们在循环中的稳定性差，容易导致脱靶毒性 。酶裂解接头是使用最广泛和研究最广的接头。它们主要包括组织蛋白酶B、β-葡萄糖醛酸酶和硫酸酯酶裂解型。在这些类型中，组织蛋白酶B裂解型是最常用的。组织蛋白酶B是一种在各种癌细胞中过表达的溶酶体蛋白酶。此外，它可以优先识别PL、VC、VA和GGFG等特定氨基酸序列，并在这些序列的C端裂解肽键。这种接头既具有良好的循环稳定性，又具有在肿瘤细胞中快速裂解和释放毒素的能力。2.4抗体-药物偶联物中的细胞毒载量       细胞毒载量对ADC的作用至关重要。已知的毒性负荷通常包含微管蛋白抑制剂和DNA抑制剂。通常活性强，水溶性好，稳定性好。在有效杀伤肿瘤细胞的同时，还应降低对正常细胞的杀伤作用。除了传统的有毒负载外，还有许多创新负载正在开发和应用。微管破坏毒素       微管破坏毒素主要通过与微管蛋白结合来达到破坏细胞有丝分裂的目的，导致微管持续伸长或阻止微管聚合。它们主要包括奥司他汀、美登素类药物和艾日布林。特别是MMAE因其强大的活性和膜通透性而被广泛使用。DNA损伤毒素      DNA损伤毒素主要包括DNA片段化型、DNA烷基化型和拓扑异构酶 I/II抑制因子。DNA 损伤毒素不受细胞周期影响，半衰期短。它们不易积累，具有广泛的抗癌谱和指示。常用的毒素包括PBD、多利卡霉素、阿奇霉素、SN38和DXd，其中拓扑结构酶I抑制剂DXd是临床实践中最有效的毒素。从这种毒素开发的HER2 ADC已成为改变乳腺癌诊断和治疗的划时代产品。创新毒素      除了常规的毒性负荷外，还有各种创新的负荷产生应用，包括TLR7/8 激动剂、STING激动剂、Bcl-xL抑制剂和裂粒体抑制剂。2.5偶联     偶联技术对于ADC的均一性、稳定性和药代动力学至关重要。这些技术分为两大类：非定点偶联和定点偶联 。非定点耦合：赖氨酸偶联和半胱氨酸随机偶联      最早的非定点耦合技术是赖氨酸偶联技术，其偶联选择相对较差，均一性不足，对ADC的PK/PD有影响。该方法用于市售Kadcyla、Mylotarg 和 Besponsa的偶联。半胱氨酸随机偶联将偶联位点减少到8个，从而显着提高了偶联稳定性和均一性。这是目前使用最广泛的共轭结合方法。市售的Polivy、Padcev和Adcetris使用这种方法进行偶联 。一般来说，非定点偶联产物是稳定性差、易聚集、治疗窗相对较窄的混合物。定点偶联：半胱氨酸定点偶联、天然抗体定点偶联和抗体定点工程修饰      定点偶联可实现同质、更稳定的ADC并扩大治疗窗口。定点结合技术可分为以下几类：半胱氨酸的定点结合：（1）饱和结合：第一三共的 Enhertu在饱和结合方法中占据所有结合位点，以实现定点结合。（2） 硫瘤单抗：基因泰克将赫赛汀轻链第110位的缬氨酸突变为半胱氨酸，并特异性地与马来酰亚胺接头反应。Sevie、ImmunoGen、Abbagen、Pfizer和其他公司也有类似的技术。（3）桥接：Abzena/Poly therics开发了一种双苯磺酸接头，可以与两个游离硫醇连接，以获得药物抗体比（DAR）值为4的均质样品，并提高了ADC的稳定性。荣昌的triallytriazine连接剂也具有类似的作用。天然抗体的定点偶联：（1）赖氨酸的定点偶联：在特定的pH条件下，由于位置和微环境的差异，抗体上的赖氨酸与接头的反应速率不同。科伦生物的A166是基于该方法开发的HER2定点偶联ADC。（2）糖基修饰的定点偶联：天然抗体的N297位点有不同类型的糖基修饰。Synaffix的GlycoConnect技术使用甘油苷酶和糖基转移酶修饰，将叠氮化物基团连接到 N-乙酰氨基葡萄糖上。这可以触发与环辛炔的点击化学反应，形成DAR值为2的位点导向偶联ADC。此外，中国科学院上海药物研究所发现，内切糖苷酶Endo-S2可在水解抗体的N297位点的同时，将N-乙酰乳糖胺转移到去糖基化位点。这实现了一步法糖定点偶联 。抗体的定点工程修饰：（1）非天然氨基酸偶联：Ambrx的EuCODE技术允许将对乙酰苯丙氨酸 （pAcF）精确插入抗体中定义的位置，通过肟键进行定点偶联。Sutro Biopharma的Xpress CF技术将对叠氮甲基苯基羊毛氨酸（pAMF）引入抗体中，并通过点击化学反应进行定点偶联。（2）肽酶偶联：为了达到定点偶联的目的，酶识别抗体的特定位置。以下技术具有代表性：NBE Therapeutics的Sortase技术、Redwood Bioscience的SMARTag技术、LegoChem的ConjuAll技术和辉瑞的BTG 技术。3.抗体偶联物的生产         为了建立可靠且可重复的ADC制造工艺，我们根据上市前风险评估的概念，使用实验设计（DoE）进行实验设计。确定对药物质量属性有影响的工艺参数，控制工艺开发和生产过程中的关键工艺参数，确定合理的设计空间，不仅可以确保生产按预期进行，还可以获得质量可控的ADC产品。整个ADC生产过程一般包括单克隆抗体制备（细胞扩增和蛋白表达阶段、蛋白质纯化阶段）、接头和小分子药物制备、偶联和最终产物制备（图3）。基于抗体药物生物大分子的特殊属性，除了抗体的质量属性、工艺特性和过程控制外，还需要关注ADC生产过程中的工厂、设备、设施和污染控制。【ADC工艺开发/生产/风险等内容请参考原文】图3：ADC生产过程的流程图mAb部分是通过典型的单克隆抗体生物制造工艺生产的，包括细胞培养和纯化步骤。抗体中间体（AI）与通过化学合成或生物制造工艺生产的药物偶联。偶联过程是mAb与接头药物（例如半胱氨酸碱基）之间的化学反应或mAb和接头之间的后续反应，然后是与药物的反应（例如赖氨酸定向）。所得 ADC 原料药经过纯化，并在适用的情况下通过无菌灌装和冻干工艺进一步生产成药品。4.抗体-药物偶联物的质量控制      控制策略包括一组基于当前产品和过程理解的计划控制措施，以确保过程性能和产品质量。该规范是整体控制策略的一部分，其定义为测试列表、分析程序的参考和适当的验收标准。选择基本特性是为了确认原料药和药品的全部质量，而不是建立完整的表征。因此，应采用系统性方法来设定适当的规范。为生物治疗产品和杂质设定商业规范的方法已经建立并得到业界的广泛认可。这种方法强调基于产品知识的基于风险的方法，以确保患者的安全性和有效性。已经发布了一种系统方法来识别和评估关键质量属性（CQA）这些CQA包括产品变体、与工艺相关的杂质、强制性CQA、原材料和可浸出化合物。使用代表性材料在抗体、小分子或DS水平表征产品，以获得对产品物理化学和生物特性的深入了解至关重要。色谱和电泳技术、光谱技术和质谱法广泛用于物理化学表征，而结合测定、ELISA和基于细胞的生物分析则广泛用于生物表征。ADC产品的典型CQA如图4所示。CQA的可接受考虑范围基于临床经验，以及来自特定产品临床研究、先验知识、文献和法规的信息，其中考虑了工艺能力和方法可变性。属性测试策略基于过程能力和产品稳定性。这些是确定是否应在过程控制（IPC）、发布或稳定性期间测试CQA以及哪些CQA最适合测试的有益步骤。图4：抗体、小分子、原料药和药品的典型CQA。小分子包括接头、药物或接头-药物复合物（如适用）ADC的CQA4.1药物抗体比（DAR）     DAR对产品安全性、有效性和PK有直接影响。它在DS工艺 中使用适当的分析方法进行控制和测试。应进一步评估DS稳定性、药品（DP）过程和稳定性影响，以确定是否应在这些阶段测试DAR。验收标准在很大程度上依赖于特定于产品的临床经验。目前，包括紫外-可见分光光度法、疏水相互作用色谱法（HIC）、反相色谱法（RPLC）和尺寸排阻色谱-质谱法（SEC-MS）在内的方法通常用于表征制造过程和质量控制中的DAR。紫外-可见分光光度法可以利用Drug-Linker和mAb的不同最大吸收波长来确定DAR，但无法获得DAR分布信息，并且容易受到游离药物的干扰。HIC 可以根据疏水差异分离不同的DAR分子，然后获得分析DAR和DAR 分布。作为一种天然分析方法，HIC常用于Cys偶联的ADC。然而，该方法受到高DAR样品的挑战，并且对DAR6、DAR7和DAR8的分离度很差。RPLC可以在变性下分离不同的DAR分子或相关亚基条件，并且其分辨率通常优于HIC。然而，在RPLC 条件下，Cys偶联的ADC会解离成LC和 HC，因此只能获得LC和HC上的平均DAR和药物分布。当使用非变性分离条件、软电离和高分辨率质谱（HRMS）时，SEC-MS对不同的DAR表现出优异的分辨率，并与大多数ADC兼容。因此，SEC-MS越来越多地用于早期开发和ADC表征。4.2偶联位点分布和非偶联mAb部分      ADC产品具有异质性，并且包含具有不同偶联药物数量和不同偶联位点的分子，这可能会影响安全性和有效性。异质性的程度在很大程度上取决于ADC平台。根据目前的知识，赖氨酸导向、链间导向的半胱氨酸和位点特异性偶联平台按降序排列。偶联位点分布和非偶联的mAb部分连接可与DAR相关，用于产物特征化和通过DAR测试进行受控表征。4.3游离药物      游离药物，也是一种非偶联药物，具有潜在的全身毒性。尽管游离药物可以有多种形式，例如药物或连接药物，但它们通常被集体处理。游离药物的验收标准是根据其毒性设定的，同时考虑到工艺的清除能力。在DS释放期间需要控制游离药物。此外，根据ADC产品在DS存储、DP工艺和 DP存储期间的稳定性，也需要在这些阶段进行测试。4.4残留溶剂      有机溶剂通常用于DS生产中，以溶解疏水性细胞毒素。应根据溶剂的毒性和生产过程的去除能力确定残留溶剂的可接受标准。残留溶剂通常在DS放行时进行测试，其他阶段的测试要求应根据残留溶剂对DS稳定性、DP工艺和 DP稳定性的影响来确定。4.5大小变体     大小变体通常包括片段和聚集体。聚集体通常以可解离和不可解离的形式存在。DP在保质期结束时的验收标准应确保疗效和患者安全，这主要基于产品特定的临床经验。根据工艺和稳定性影响进行逆向计算，为抗体即刻（AI）、DS和DP阶段设置适当的验收标准。低分子量型（LMW） 可以通过肽键或链间切割形成。可以使用相同的策略为聚集体设置适当的 LMW标准，但要特别注意ADC片段可能携带偶联药物并引起脱靶毒性。因此，LWM形式应在安全水平以下进行表征和控制。4.6电荷异构体     电荷异构体常见于抗体和ADC中。修饰，包括脱酰胺、天蕨酸异构化、糖基化和 C端赖氨酸，可导致电荷转移和电荷形式变体。应根据产品特定的临床经验，单独评估和设置适当的验收标准。对于某些ADC，在共轭后测试电荷变化可能具有挑战性，因为共轭可能会导致电荷偏移。在这种情况下，产品知识和过程理解有助于使用适当的分析方法制定适当的控制策略。如果产品在代表性的DS和DP工艺和储存条件下保持稳定，则在AI级别进行测试可能足以控制电荷变体。4.7其他形式的变体       根据产品特性和ADC平台，需要考虑一些变体。这些包括但不限于由氧化引起的变体、序列变体、游离二硫键和硫醚。这些属性可能会影响产品的安全性或有效性，或者可能会影响ADC产品质量。例如，三硫键可能不是mAb的CQA，但由于它对DAR的影响，它对链间半胱氨酸ADC平台至关重要。应根据具体情况评估这些不同的蚂蚁。4.8数量或强度     蛋白质含量通常包含在 DS 和 DP 放行中，以确保产品量正确。4.9效价     效价方法应通过反射动作来定义。对于ADC产品，它们主要用于杀死癌症患者的肿瘤细胞。基于细胞的生物测定法有望用于效价测试。这些 生物检定表示也应该具有稳定性，如方法验证所证明的那样。我们必须考虑方法的可变性，以便设置适当的验收标准。4.10糖基化修饰     众所周知，糖基化模式可能会影响效率、安全性或PK。对于ADC产品，mAb的主要作用是将药物递送至靶细胞，因此糖基化可能不会影响疗效。如果存在可能受糖基化模式影响的继发性作用机制（MOA），例如抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）、抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（ADCP）或补体依赖性细胞毒性（CDC），则应充分表征ADC产物。在这种情况下，糖基化可以作为CQA进行评估，并包含在 AI IPC或放行测试中，具体取决于工艺能力。4.11接头、药物或接头-药物     小分子药物中间体（包括接头、药物和接头药物）的质量控制与小分子药物活性药物成分（API）的质量控制相似，特别考虑了其对ADC产品的影响。4.12纯度     纯度是典型的CQA。更广泛的验收标准取决于其对ADC产品质量和 DS工艺的影响。如果接头或接头药物被过度添加而对DAR没有影响，并且可以在整个过程中有效地去除，则可以证明验收标准是合理的。4.13可偶联杂质     可偶联杂质具有反应性官能团，因此它们可以与AI反应生成副产物。这种副产品很难去除，因为这些蛋白质材料很难与ADC产品分离。因此，在小分子生产阶段对可偶联杂质进行控制和测试。4.14不可偶联杂质      不可偶联杂质没有官能团，不能与mAb连接。这些杂质被控制在低水平，以最大限度地降低对患者的潜在风险。此类杂质可以在小分子阶段进行控制和测试。4.15其他与工艺相关的杂质      其他工艺杂质可以从各种来源进入最终产品，例如DS工艺中残留的重金属。应单独评估每种杂质以识别CQA。应根据临床经验、先验知识或法规要求将这些杂质控制在安全水平以下。过程能力 是设置测试策略的关键考虑因素。如果该工艺已被证明可以有效去除杂质，则质量控制测试将增加最低价值。4.16表面活性剂含量     通常将表面活性剂添加到配方中以保护产品并提高稳定性。表面活性剂含量的验收标准是根据配方开发数据设定的。测试策略取决于制造工艺和储存条件下表面活性剂的稳定性。4.17其他质量属性     还有其他质量属性，如药典要求，包括颜色、透明度、内毒素水平、纯度、可见颗粒、亚可见颗粒、pH、渗透压、可提取体积、固体剂量的填充重量、再溶解时间和冻干的水分。可接受性可以根据药典要求设置，也可以根据配方开发进行设置。现代过程控制可能比最终产品测试更强大。一个示例是在线填充重量，它将提供比最终产品填充重量或可萃取体积测试更强大的过程控制。可浸出物可能来自不同的来源，例如制造过程 或容器密封系统，它们包括有机杂质和元素杂质。这些杂质通常在过程代表性条件或储存条件下进行表征，以证明杂质处于安全水平。ICH指南，如ICH Q3系列，提供了有关安全水平的详细信息。浸出物通常或不一定包含在AI、DS或DP测试中，因为水平通常得到很好的控制。5.结论      ADC生产包括抗体生产、接头和药物化学或生物合成、偶联和药品的最终制剂。与传统的单克隆抗体药物相比，偶联过程存在特殊挑战。偶联过程取决于所选的连接子和药物，以及要偶联的氨基酸。本文说明了已上市ADC药物的常用工艺，但并非全部包括制造工艺。来自开发活动、工艺验证、临床生产、文献和先验知识的理解知识有助于确定关键工艺参数和控制措施。ADC药物的质量控制策略是根据对工艺的理解和产品知识制定的。以患者为中心的方法被广泛用于根据临床经验和法规要求定义产品规格。考虑到工艺能力和产品稳定性，我们可以定义质量控制策略，包括要测试的质量属性、在哪个阶段以及适当的验收标准。因此，定义了一个总体控制策略，以确保制造过程始终如一地提供具有适当安全性和有效性的 ADC产品。      在过去的20年里，ADC的发展是由对替代和有效肿瘤治疗的高度未满足的临床需求推动的。第三代ADC的成功为ADC研究领域提供了更令人鼓舞的前景。全球ADC药物市场具有巨大的增长潜力。目前，全球共有15种ADC获批上市（13项FDA批准、1项中国批准和1项日本批准），还有更多ADC正在临床开发中。ADC的治疗潜力正在通过临床适应症扩大，从血液肿瘤到实体瘤，从单一疗法扩展到联合疗法（如常规化疗、免疫检查点抑制剂、靶向不同抗原的单克隆抗体以及小分子抑制剂）。近年来，寻找新型靶点、选择新型抗体形式、选择合适的有效载荷以及设计具有良好释放机制的连接子，成功开启了ADC药物在肿瘤以外的疾病中的应用，如自身免疫性疾病和感染性疾病 。在其他领域，这些应用也将进一步扩大 ADC 的临床应用。     识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

最近数日，ADC药物方面的好消息接连不断。阿斯利康/第一三共方面，4月21日，其宣布DS-8201联用帕妥珠单抗在HER2阳性的乳腺癌一线治疗中击败了 THP（紫杉烷、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗疗法）。这可以说是一个里程碑式的事件，将DS-8201进一步向一线治疗推进。吉利德方面，trodelvy也出了好消息。4月21日，吉利德宣布trodelvy联合K药在一线治疗三阴性乳腺癌中大获成功，主要终点mPFS相比于化疗+PD-1对照组显著延长。这也是一个里程碑式的事件，标志着IO＋ADC疗法在实体瘤方向彻底挣脱了桎梏，进入了一线治疗阶段。最近的一些事件总体来看，前景都是ADC的联用在向一线治疗推进，而这也是未来的总体趋势，相对低毒的ADC取代高毒的化疗，与PD-1或者其它类型的单抗联用，拿到更为广大的市场。再从大格局去看，这意味着创新药市场的整体改变，ADC将为肿瘤治疗带来一个新的时代。01消息面的分析首先是DS-8201联用帕妥珠单抗的消息，帕妥珠单抗是her2单抗，2012年获得FDA批准上市，算是上一个时代大分子靶向治疗的一个探索，该药在her阳性乳腺癌方面的功绩不可磨灭，2020年，它的销售额已经达到了41.39亿美元，这主要是就是靠her2阳性乳腺癌适应症斩获的。再说这个联用方案——THP。这里我们来看它一线治疗的真实世界数据文献。如图所示，对于一线治疗乳腺癌而言，mOS达到了58.3个月，mPFS达到了19.1个月。这大概就是此前通过三药联用——两个her2抗体加一个化疗药物用在乳腺癌身上能够达到的效果。（图片来源：Real-World Evidence of Trastuzumab, Pertuzumab, and Docetaxel Combination as a First-Line Treatment for Korean Patients with HER2-Positive Metastatic Breast Cancer）如果说能够击败这个数据的话，那说明DS-8201联用帕妥珠单抗的数据将非常超过上述THP的mPFS。具体能超过多少呢？当然现在阿斯利康这里只是说中期结果非常好，那就是说明mPFS数据有着显著意义，有统计学意义，保守估计HR要达到0.8，mPFS可能需要达到23个月。当然，可能根本不止0.8，毕竟阿斯利康的公告中提到，这次结果具有高度（highly）差异化的统计学意义，我们甚至可以把HR往0.7往上估计。再说trodelvy。trodelvy选择三阴性乳腺癌进行切入，目前也卖了四五年，但销售额一直处于不温不火的状态，除了TNBC市场不算大之外，最重要的原因，就是它一直处于后线治疗。trodelvy则目前还在15亿美元左右的圈子里打转转。想卖的更多，往一线推是必须的。它的对照组——K药＋化疗联用此前也有过三期临床，可以参考此前的数据。基线也是CPS＞10的TNBC患者。在CPS-10亚组中，化疗＋K药的mOS达到了23个月（HR=0.73），mPFS为9.7个月（HR=0.66）。（图片来源：Pembrolizumab plus Chemotherapy in Advanced Triple-Negative Breast Cancer）根据吉利德的说法，做出了统计学的差异，那和K药＋化疗比起来，mPFS的差距至少可以在0.8左右，大概看到0.75-0.85之间。02重要意义其一——ADC向前推进前文中也在不断强调这件事，ADC它要走的路，必然是不断向前推进治疗线数。因为它不是PD-1，尤其对于her2 ADC来说，它能横向拓展的癌种不算多，所以纵向不断向前推进治疗线数，探索在单一癌种上的全新联用方案，是ADC拓展适应症战略的主要选择之一。此前有过T-DM1进行过此方面的尝试，但是效果不算很好。根据T-DM1的一线治疗乳腺癌三期临床试验——MARIANNE来看，与曲妥珠单抗加紫杉烷类治疗相比，T-DM1单药治疗与T-DM1＋帕妥珠单抗联用治疗均没有显示出差异化的疗效，HR分别为0.91和0.87，该临床时间跨度为2010年到2012年，这为当时ADC药物推进至一线治疗蒙上了一层纱。实体瘤方面的ADC来看，再往后面数，就要数到辉瑞的padcev了。padcev＋K药用于一线治疗尿路上皮癌目前已经获批，不过获批针对的是Ib/II期临床，而不是三期临床。临床结果直接看图，即便对于一线治疗来说结果也非常惊艳，而且有ADC＋化疗组的对照，cORR治疗组达到了64.5，对照组为45.2%。再看下面瀑布图，97.1%的患者实现了肿瘤的缩小。（图片来源：Enfortumab Vedotin With or Without Pembrolizumab in Cisplatin-Ineligible Patients With Previously Untreated Locally Advanced or Metastatic Urothelial Cancer）基于此，FDA加速批准了K药＋padcev联合疗法用于一线治疗尿路上皮癌。当然，这个意义不止是在ADC疗法的推进上，更是在IO＋ADC的联用上。再往后就是今天最近几天发生的“当代史”了。DS-8201终于斩获了乳腺癌的一线治疗通行证。trodelvy也获得了梦寐以求的进入TNBC一线治疗门槛的资格。ADC的其中一个愿景——从后线向前线推进，正在从理想变成现实。03重要意义其二——ADC＋IO我们曾不止一次强调，PD-1类型的单抗不说未来，至少是目前肿瘤治疗的基石，K药是目前的万精油，可以用于绝大多数癌种。但ADC的癌种目前受到较多限制。但终归来说，ADC从原理上是比化疗更安全的，ADC去迭代化疗，与PD-1进行联用，将会重塑癌症治疗的格局，成为癌症治疗新的基石。在这点上，我们曾经在诸多文章里面强调此事，例如《下一代王炸组合》，我们对PD-1单抗＋ADC的临床应用进展进行了详尽的叙述，并且预测将来以AK112为代表的双抗将会取代单抗，成为新的backbone drug。这点我们在写BioNtech的文章——《国产分子在海外成为王炸》中有过详尽的叙述，关于BioNTech收购普米斯，将PM8002作为backbone drug去发展，并且目前已经在开展与trop2 ADC的联用。最近数日发生的事情，只是对此前叙事的一些印证。trodelvy与K药联用达到了差异化的疗效，这件事相比于padcev＋K药还是有较大区别，因为前者是三期临床，是真正的一锤定音，在最后临门一脚上验证了该疗法与化疗＋K药相比的优越性。结语：不管是ADC治疗线数向前推进，还是IO＋ADC联用，两个趋势都是医药史诗的必然进程，大势所趋，不可阻挡，只是我们期待的是未来出现更多HR显著的结果，来进行力度更加充分的验证。IO+ADC为肿瘤治疗带来了一个新的时代，ADC的蓬勃发展也在迭代化疗这个肿瘤治疗的传统基石，创新药目前真的在一步步做着“敢教日月换新天”的事业。声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

点击上方蓝字 关注我们编者按：2025年4月11日-13日，全国乳腺癌大会在北京隆重召开，正式颁布了《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2025》 （《CSCO BC指南2025》）。此次指南更新将戈沙妥珠单抗（SG）在紫杉类治疗失败的三阴性乳腺癌（TNBC）应用推荐更新为“Ⅱ级推荐（1A）”，同时其治疗CDK4/6i经治HR+/HER2低表达晚期乳腺癌推荐等级由“Ⅲ级推荐（2A）”提升为“Ⅱ级推荐（1A）”，为临床实践提供了更加详实的循证基础与指导规范。《肿瘤瞭望》特别邀请中国医学科学院肿瘤医院张频教授、西安交通大学第一附属医院杨谨教授、南昌市人民医院陈文艳教授展开对话，从指南更新要点出发，详细解读SG指南定位背后的循证医学证据，分享临床诊疗经验，为规范践行指南，做好临床实践打好基础，并展望未来SG的发展方向。01肿瘤瞭望：继戈沙妥珠单抗（SG）获批晚期三阴性乳腺癌（TNBC）适应症后，今年又获批了激素受体阳性（HR+）乳腺癌适应症，并均纳入了《CSCO BC指南》推荐。首先请回顾下SG所取得的重要研究成果？张频 教授中国医学科学院肿瘤医院在刚刚更新的《CSCO BC指南2025》中，SG在晚期TNBC应用为Ⅱ级推荐，循证证据已经提升为1A（图1）[1]。图1.《CSCO BC指南》对TNBC患者的治疗推荐SG已在超过50个国家获批用于TNBC治疗，并在2022年6月获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于TNBC二线及其后治疗。该适应症批准主要基于ASCENT研究及我国的EVER-132-001研究。Ⅲ期ASCENT研究纳入了529例紫杉类经治后进展的TNBC患者，其中非脑转移患者468例，按1:1随机分为SG组和医生选择的治疗方案（TPC）组。结果显示，SG较TPC改善了中位无进展生存期（PFS），为5.6个月 vs 1.7个月，风险比（HR）0.39（95%CI：0.31~0.49），P＜0.001，降低了61%的疾病进展或死亡风险。SG与TPC的中位总生存期（OS）为12.1个月 vs 6.7个月，HR 0.48（95%CI：0.38~0.59），P＜0.0001，降低了42%的死亡风险（图2）[2]。无论TNBC的Trop-2表达水平如何、HER2水平如何，SG均能带来获益[3]。患者依从性好，不良反应以中性粒细胞减少及腹泻为主，患者的生活质量得到显著的改善。图2.ASCENT研究PFS、OS结果EVER-132-001研究[4,5]是我国开展的Ⅱb期、多中心、单臂临床研究，纳入了我国80例经过≥2种标准治疗方案后进展的、无脑转移的局部晚期或转移性TNBC患者。中位随访14.7个月显示，SG的mPFS为5.6个月，mOS为14.7个月（图3），安全性与全球数据一致，总体取得了与全球人群一致的结果。图3.EVER-132-001研究PFS、OS结果杨谨 教授西安交通大学第一附属医院对于CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）经治后进展的激素受体阳性/HER2阴性（HR+/HER2-）晚期乳腺癌，《CSCO BC指南》自去年起新设立了“HER低表达篇章”，并推荐了包括 SG 在内的 ADC 类药物作为治疗选择。《CSCO BC指南2025》在该篇章中，将SG推荐级别由Ⅲ级推荐提升为Ⅱ级推荐，证据级别也提升为1A（图4）[1]。图4.《CSCO BC指南》对CDK4/6i经治HR+/HER2低表达患者治疗推荐众所周知，SG已在超过40个国家获批用于治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌，且在2025年3月获得NMPA批准用于治疗既往接受过内分泌治疗且在转移性疾病阶段接受过至少2种其他系统性治疗的不可切除局部晚期或转移性的激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性（IHC 0、IHC 1+或IHC 2+/ISH-）乳腺癌成人患者。该适应症批准主要基于TROPiCS-02研究及EVER-132-002研究。TROPiCS-02研究[6,7,8]纳入了100% CDK4/6i经治、2-4线化疗后的晚期HR+/HER2-乳腺癌患者。结果显示，SG vs TPC的mPFS为5.5个月 vs 4.0个月，HR 0.66（95%CI：0.53-0.83），P=0.0003，疾病进展或死亡风险降低了34%。mOS为14.4个月 vs 11.2个月，HR 0.79（95%CI：0.65-0.96），P=0.020，降低了21%的死亡风险（图5）。亚组分析显示，无论Trop-2表达水平高低、HER2 IHC 0还是HER2-低表达，SG均能取得获益。图5.TROPiCS-02研究的PFS与OSEVER-132-002研究[9]为TROPiCS-02在亚洲的桥接研究，是一项Ⅲ期、多中心、随机对照研究，中国贡献了70%的患者数据，我中心也参与了该研究。研究要求患者既往接受过2-4次系统性化疗，对CDK4/6i经治不限制，其中有49%的CDK4/6i经治患者。按1:1随机分组后分别予以SG或TPC治疗，结果显示mPFS为4.3个月vs 4.2个月（HR, 0.67; 95%CI 0.52-0.87; P=0.0028），疾病进展或死亡的风险降低了33%，6个月、9个月和12个月PFS率方面均显著提升近2倍； mOS分别为21.0个月vs.15.3个月（HR,0.64; 95%CI 0.47-0.88; P=0.0061），死亡风险降低了36%（图6）；安全性和既往研究一致，停药率低，患者的生活质量显著提升，再次印证了TROPiCS-02研究结果。图6.EVER-132-002研究的BICR PFS和OS02肿瘤瞭望：SG 作为新型 ADC 的代表，在TNBC及HR+/HER2-晚期乳腺癌均取得突破的“跨亚型”底层机制是什么？陈文艳 教授南昌市人民医院Trop-2是一种主要表达于肿瘤上皮细胞、参与调节细胞周期的跨膜蛋白，在乳腺癌等多种恶性肿瘤中存在过度表达，可影响参与肿瘤增殖、迁移、侵袭和转移的信号通路[10]。在HR+/HER2-乳腺癌亚型、TNBC亚型中Trop-2表达率甚至可高达95%[11,12,13]。SG是全球首款、亦是中国首款靶向Trop-2的ADC药物。其抗体部分是靶向Trop-2的人源化单克隆抗体hRS7。hRS7的解离常数（KD）值为0.3nM，具有较高的抗原亲和力，可以更精准地将细胞毒药物送到Trop-2过表达的癌细胞中，从而降低了不良反应的发生。SG细胞毒载荷SN-38是伊立替康盐酸盐（CPT-11）的活性代谢物，是强效的拓扑异构酶I抑制剂，与传统乳腺癌化疗药物交叉耐药可能性低，可发挥良好的抗肿瘤效果。SG的可裂解连接子CL2A在血液中可以保持稳定，到达病灶后，可在肿瘤细胞溶酶体和肿瘤微环境中释放细胞毒药物，杀伤靶细胞及其临近肿瘤细胞，发挥双重“旁观者效应”，同时高达7.6:1的药物抗体比还会进一步加强细胞毒作用，增强疗效。因此SG作为靶向Trop-2的 ADC药物，可以有效实现“跨亚型”作用，为“异病同治”奠定了基础。03肿瘤瞭望：在推动SG进入不同亚型乳腺癌治疗路径时，需克服哪些临床认知或实践中的挑战？张频 教授中国医学科学院肿瘤医院目前，SG在TNBC和HR+/HER2-乳腺癌中都获批了适应症，另一款ADC药物德曲妥珠单抗（T-DXd）则在HR+和TNBC两者的HER2低表达人群也取得了适应症。两款药物间存在一定的适应症重叠，在临床实践中哪些人群更适合SG或T-DXd并无头对头的循证医学证据。从现有数据及用药经验来看，T-DXd可能更适合内分泌一线治疗失败的 HER2 低表达人群，SG目前暂时用于内分泌治疗失败或者二线以后的人群。虽然目前SG在HR+乳腺癌的应用线序略为靠后，但并不意味着放在前线效果不佳，这还需要后续的临床研究予以验证。同时，SG的研究显示，无论HER2低表达还是HER2 IHC 0，都能够显示出临床获益，获益人群为经典的HR+/HER2-乳腺癌患者。当然，目前也有一些研究正在探索不同ADC的用药线序，我们也期待相关研究结果的披露。在临床实践中，我们要遵照已经获批的适应症正确选择用药人群，并综合考虑其在中国应用的可及性、可支付性、以及患者自身条件等因素。04肿瘤瞭望：基于新适应症获批，SG改写了HR+/HER2-晚期乳腺癌临床治疗格局，其在临床实践中具有哪些优势？ 杨谨 教授西安交通大学第一附属医院如前所述，SG作为首款靶向Trop-2 的ADC，具有良好的药物设计及作用机制。在HR+/HER2-晚期乳腺癌中，多项研究对CDK4/6i经治后耐药患者进行了探索，目前只有ADC取得了PFS及OS双重获益。TROPiCS-02研究是唯一一项针对100% CDK4/6i经治人群，系统性评价ADC效果的Ⅲ期关键性临床研究。该研究证实了SG是目前唯一获得PFS、OS双重获益的Trop-2 ADC，成功延长了患者的生存。虽然该研究设计纳入的是2-4线化疗后人群，但并不意味着一定要在非常后线应用。在亚洲桥接的EVER-132-002研究也入组了近一半的CDK4/6i经治患者，符合中国临床实践，且无论患者是否CDK4/6i经治，SG均能取得了PFS、OS双重获益。该研究的安全性值得肯定，仅3%的患者因不良事件导致停药，患者耐受性好。常见不良事件主要以血液学毒性、腹泻为主，未发生间质性肺炎、眼毒性、口腔炎等需要特殊关注的不良反应，临床应对经验成熟。在生活质量方面，SG还较TPC改善了患者治疗体验。SG上市时间长，临床应用经验成熟，无需进行Trop-2相关检测即可应用。在HR+乳腺癌患者中，Trop-2靶点同样广泛存在，且无论Trop-2表达高低、CDK4/6i经治与否、HER2表达高低如何，患者均可从SG的治疗中获益。EVER-132-002研究亚组分析显示，对于CDK4/6i经治患者，SG组较TPC组改善了独立评审委员会（BICR）评估的PFS（HR, 0.56, 95%CI：0.39-0.81）和OS（HR, 0.50, 95%CI 0.31-0.80）（图7）； SG组在HER2-zero、HER2低表达人群也取得了一致获益。随着SG在中国HR+/HER2-乳腺癌适应症的获批，必将更加广泛地惠及中国患者。图7.CDK4/6i经治或未经治亚组PFS及OS05肿瘤瞭望：在SG的全程管理中，对于不良反应的预防和处置有哪些经验？陈文艳 教授南昌市人民医院在临床研究和临床实践中，我们观察到SG的主要不良事件以中性粒细胞减少和腹泻为主。在ASCENT研究和TROPiCS-02研究常见的≥3级治疗相关不良事件中，中性粒细胞减少的发生率均为51%，腹泻发生率分别为10%和9%，发热性中性粒细胞减少发生率分别为6%和5%，安全可控[6,14]。中国的桥接研究证实了中国人群使用SG的安全性与全球人群类似。EVER-132-001及EVER-132-002研究中常见的SG≥3级治疗相关不良事件主要为血液毒性，包括中性粒细胞减少（62.5%，69%）、白细胞减少（48.8%，42%）和贫血（21.3%，18%），未见新的不良事件[4,9]。2024年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上，Ⅱ期PRIMED研究探讨了预防性使用粒细胞刺激因子（G-CSF）和洛哌丁胺预防SG相关中性粒细胞减少和腹泻的效果。在该研究中， SG于d1、d8应用，21天一个周期。在前两周期的d3、4、10、11使用rhG-CSF预防中性粒细胞减少，后续周期根据医生意愿决定。结果显示，在前两周期≥3级的中性粒细胞减少发生率为16%，所有观察周期中患者≥3级中性粒细胞减少发生率为24%，不良事件发生率得到了有效控制[15]。《中国乳腺癌抗体药物偶联物安全性管理专家共识》也指出，对于ADC相关中性粒细胞减少，可使用G-CSF进行二级预防[16]。至于腹泻，并非SG独有的不良反应，其发生机制可能与SN-38在肠黏膜内累积相关[17]，可通过及时监测并对症补液、补充电解质、洛哌丁胺等防治手段有效控制。总体而言，作为乳腺内科医生，血液学毒性和腹泻是多种抗肿瘤药物应用时常见的不良反应，我们的处理经验非常丰富。在临床应用SG时，我们要与患者充分沟通可能出现不良事件，对于中性粒细胞减少尽量予以一级预防或二级预防，对于腹泻则请患者及时反馈、及时予以止泻处理。当遇到较为严重的状况时，需要多学科团队参与到管理中，为患者提供良好保障。张频 教授中国医学科学院肿瘤医院除了上述≥3级不良事件外，在临床实践中包括恶心、呕吐在内的胃肠道反应也较为常见。因此，在应用SG时，需要合理、规范地为患者提供预防性止吐方案，如采用应对高致吐风险化疗方案的激素+5-HT3受体拮抗剂+NK-1受体拮抗剂，以大幅降低呕吐发生率。再者，SG应用过程中有些患者会出现疲乏，但不具备特异性，可能与患者自身状况或腹泻有关，故而对于疲乏的支持治疗也是非常重要的。杨谨 教授西安交通大学第一附属医院在我中心参与SG桥接研究时，EVER-132-002研究所入组的一些患者接受过CDK4/6i、化疗的治疗，骨髓储备功能较差。因此，我们非常重视患者的血液毒性，在d8 SG治疗后的24h-48h，我们会予以长效升白细胞和升血小板药物支持。再者，当患者出现乏力等难以耐受的3级不良反应时，适当下调ADC剂量也是可以考虑的策略。在SG取得了PFS、OS获益的背景下，如何将之规范地应用到临床，让患者能够在保障安全的基础上持续接受治疗，是我们要深入思考的。06肿瘤瞭望：对于未来SG在乳腺癌的发展，请问大家有哪些期待？张频 教授中国医学科学院肿瘤医院随着SG在国内可及性的提升、应用患者的增多，我希望能有更大规模中国的真实世界数据，收集疗效及安全性结果，帮助我们积累中国经验。再者，目前SG的循证医学证据多在后线治疗，希望SG能够在新辅助、辅助、一线等更前线的应用进行探索，拓宽临床应用范围。其三，SG当前仅为单药应用，在TNBC领域正在开展联合免疫的ASCENT-04研究，也是非常值得关注的方向。杨谨 教授西安交通大学第一附属医院在TNBC中，对脑转移的治疗是一个亟待突破的瓶颈。目前SG在脑转移乳腺癌患者的临床应用数据仍需继续积累，未来SG联合抗血管生成药物或放疗治疗脑转移是一个发展方向。第二，在HR+/HER2-晚期乳腺癌中，2024年SACI-IO研究公布了CDK4/6i经治患者使用SG±免疫治疗的初步数据，显示SG+帕博利珠单抗与SG单药间mPFS（8.4个月 vs 6.2个月 HR 0.76, 95% CI 0.47-1.23, log-rank P=0.26 ）、mOS（16.9个月 vs 17.1个月，HR 0.65, 95% CI 0.30-1.41, log-rank P=0.28）均无显著性差异[18]。值得注意的是，免疫治疗是后发制人的，该研究中SG联合免疫治疗OS有所延长，提示在HR+乳腺癌中探索联合免疫治疗策略是值得尝试的，需要进一步明确优势人群。第三，基于Trop-2靶点在乳腺癌中高表达，且Trop-2 ADC的肝毒性、肺毒性较低，故相较于靶向HER2 ADC药物，其可能是免疫治疗的更好的拍档。ADC联合免疫治疗与当前化疗联合免疫治疗的不良反应可能并不相同，还需要我们深入探索。陈文艳 教授南昌市人民医院HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗选择较多，在此次SG获批相关适应症以后，如何进行排兵布阵是我们需要思考的重点方向。正如杨谨教授所言，在CDK4/6i经治后患者的骨髓功能会受到影响，此时是将ADC治疗线数提前还是待骨髓储备有所恢复后再使用，还需要更多临床实践的数据积累。如今已经全面进入了ADC时代，SG作为首款Trop-2 ADC在疗效、安全性方面均具有独特的优势。如何将其疗效发挥好、安全性管理好、做好排兵布阵、探索联合免疫治疗或内分泌治疗等领域，都是值得研究与思考的。未来SG是否能走出一条属于自己的路，我觉得未来可期。参考文献上下滑动查看更多内容[1] 江泽飞. 中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2025版）更新解读. 2025 全国乳腺癌大会. 2025.04.[2] Aditya Bardia, et al. 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