Ulotaront

AI制药一夜封神：未来治病像点外卖一样简单？没你想的那么乐观 AI能不能让治病像点外卖一样简单，这话听着挺诱人，但仔细想想，点外卖你起码知道送来的是宫保鸡丁还是鱼香肉丝，药能不能吃、吃了管不管用，这事儿可没那么笃定。 2022年到2026年这四年间，全球涌向AI制药领域的投资超过1000亿美元。2025年国内AI制药融资32起，总额超67亿元，同比暴增130.5%。钱像开了闸的水一样往里灌，故事也越讲越大。 2026年5月，谷歌母公司Alphabet旗下的Isomorphic Labs完成21亿美元B轮融资，约合143亿元人民币，创下AI制药单轮融资纪录。硅谷那边有人放话，AI能把一个世纪的生物学进步压缩到十年里；还有人说要“消灭大多数癌症”。听着跟科幻片似的。 但现实不太给面子，2025年12月，AI制药明星公司Verge Genomics宣布终止其唯一进入临床的药物VRG50635。这药是干嘛的？治渐冻症的。Verge用AI平台找了靶点、设计了分子，从靶点到临床只花了四年，2022年10月就进了人体试验。 2021年礼来掏了2500万美元预付款跟它合作，潜在价值近7亿美元。后来Verge还把欧洲、东南亚等地的权益卖给了西班牙制药公司Ferrer，协议总价值超过1.12亿欧元。结果呢？1b期临床疗效没达标，直接停了。 公司唯一的临床资产没了，上一轮融资还停在2021年那9800万美元。Verge只好宣布转型，不再自己闷头做药，改给大药企卖AI技术服务了。 Verge不是独一份，2025年8月，薛定谔针对急性髓性白血病的药物SGR-2921因为毒性问题停止开发。总部在盐湖城的Recursion Pharmaceuticals试验结果不理想，裁了20%的员工，停掉部分药物研发。这家公司可是跟赛诺菲、罗氏、英伟达都签过合作的，更早的2023年，由Exscientia设计、住友制药推进的精神分裂症药物Ulotaront也因效果不理想告终。 截至2026年上半年，全球已有超过170条由AI设计或优化的药物管线进入临床阶段。波士顿咨询做过一个统计，AI设计的药在临床一期，也就是看安全性的阶段，成功率能到80%以上，确实比传统的40%到60%高不少。 但到了二期，验证药到底有没有效的时候，成功率一下子掉到40%左右，跟传统药物半斤八两。到了三期，AI和传统制药站在了同一条起跑线上，通过率都只有大约10%。新药从临床试验到上市的整体成功率本来就不到10%。AI在这个数字面前，目前还没显出什么神奇之处。 2026年7月，倒是出了一件热闹事，国家药监局附条件批准了西湖制药的新冠药艾普司韦上市，从IND获批到III期临床做完只用了一年，整个研发周期三年。媒体一通猛夸“首款AI制药”。 但巧了，同一天谷歌DeepMind解散了AlphaFold核心研发团队，那可是一支刚拿过诺贝尔化学奖的团队。港股AI制药龙头晶泰控股同一天发了盈利预警，预计上半年亏2.15亿到2.75亿元，一面是新药上市，一面是诺奖团队散伙、龙头转亏，120小时之内全赶上了。 AI到底在制药里干了什么？说到底，它干的还是早期那点事儿，找靶点、筛分子、优化结构。这些活儿确实比人干得快。但药能不能成，关键不在早期有多快，而在进了人体之后安不安全、有没有效。 一个分子在电脑里算得再漂亮，吃到肚子里会不会伤肝、会不会触发免疫系统乱来，这事儿AI算不出来。英国剑桥有个14人的小公司Ignota Labs，2025年10月收购了美国Kronos Bio的全部临床资产，后者曾经估值35亿美元，因为管线过不了二期临床，最后以每股0.57美元的价格被人买了。35亿到五毛七，落差就这么大。 还有个绕不过去的问题：数据。AI模型要靠数据训练，但制药领域的好数据，高质量的临床数据、患者组织样本，既稀缺又割裂。Verge之所以被关注，就是因为人家攒了6800多个人体脑组织和脊髓样本的数据集。但这种数据哪家都有吗？不可能。数据质量不行，模型再花哨也白搭。 有人把AI制药比作“淘金热”，挖到金子的人没几个，卖铲子的倒是赚了，越来越多的AI制药公司正在从“淘金者”变成“卖水人”，不做药了，给大药企做技术服务。这倒也合理，毕竟做药的成本和风险实在太高了。 AI在制药这事儿上肯定有用，这点不用怀疑。但指望它一夜之间把“九死一生”变成“点个外卖”，那是想多了。治病这件事，说到底还是要回到人身上，回到临床试验里那些真实的数据，回到患者身上那些真实的反应，算法再聪明，也绕不开这个坎。

摘要 精神分裂症的药物治疗长期依赖多巴胺D2受体拮抗/部分激动机制，这一范式在控制阳性症状方面疗效确切，但对阴性症状和认知缺陷改善有限，且伴随代谢、内分泌和锥体外系等严重不良反应。近五年来，精神分裂症药物研发迎来了一系列突破性进展。2024年，KarXT（占诺美林/曲司氯铵）获得美国FDA批准，成为70余年来首个非D2受体机制的抗精神病药物，标志着该领域进入了“后多巴胺时代”。与此同时，谷氨酸能调节剂、TAAR1激动剂、毒蕈碱受体正变构调节剂等新型药物处于不同临床开发阶段。在经典药物方面，大规模网状荟萃分析为临床选药提供了最高级别的循证依据，《中国精神分裂症防治指南（2025年版）》和《难治性精神分裂症中国专家共识（2025）》的发布进一步规范了临床实践。本文系统综述近五年精神分裂症药物治疗的主要进展，涵盖新机制药物、经典药物证据更新、难治性精神分裂症治疗策略及临床指南演变，并展望精准医学视角下的未来方向。 关键词：精神分裂症；药物治疗；KarXT；毒蕈碱受体；难治性精神分裂症；临床指南 一、引言 精神分裂症是一种慢性、高致残性的重性精神障碍，全球患病率约1%，影响近2400万人。抗精神病药物是治疗的基石，然而过去七十余年来，药物研发几乎完全围绕多巴胺D2受体拮抗或部分激动这一核心机制展开。这一策略虽然对阳性症状（幻觉、妄想）疗效确切，但对阴性症状（动机缺失、社交退缩）和认知症状（记忆、注意力缺陷）的改善十分有限，且伴随代谢紊乱、内分泌异常和锥体外系反应等严重不良反应。约75%的患者在18个月内停药，导致复发、住院和缓解时间延长。 近五年来，这一长期停滞的格局正在被打破。2024年KarXT的获批开启了非D2受体机制的新纪元；多项大规模网状荟萃分析为临床决策提供了最高级别证据；中国指南和专家共识的更新进一步推动了临床实践的规范化。本文将从新机制药物、经典药物证据更新、难治性治疗策略及临床指南演变四个维度，系统综述近五年精神分裂症药物治疗的研究进展。 二、新机制药物：突破七十年的范式 2.1 KarXT（占诺美林/曲司氯铵）：毒蕈碱受体的临床验证 KarXT是近五年最具里程碑意义的药物。它是一种口服M1/M4型毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂（占诺美林）与外周限制性毒蕈碱受体拮抗剂（曲司氯铵）的复方制剂。与传统的多巴胺或5-羟色胺受体靶向药物不同，KarXT通过激活中枢神经系统中与精神分裂症相关脑区的毒蕈碱受体发挥作用，曲司氯铵则不易穿过血脑屏障，可减轻外周胆碱能激活带来的不良反应。临床疗效：全球Ⅲ期EMERGENT系列研究证实，KarXT在阳性和阴性症状量表（PANSS）总分上较安慰剂显著降低。中国Ⅲ期研究（ZL-2701-001）纳入了202例急性期住院患者，在第5周时KarXT组PANSS总分较基线降低16.9分，而安慰剂组降低7.7分，两组相差9.2分（p=0.0014），所有关键次要疗效终点亦全部达成。 安全性特征：KarXT展现出独特的安全性谱——与体重增加、血糖紊乱及锥体外系反应无显著相关性。最常见的不良事件为轻至中度胃肠道反应（呕吐、恶心、腹泻）和一过性心动过速、头晕。2025年发表的荟萃分析（纳入7项RCT、1,316名参与者）进一步支持了KarXT的疗效与耐受性。 监管与指南：2024年9月，美国FDA批准KarXT（商品名Cobenfy®）上市。2025年12月23日，中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准其在国内上市。2025年9月发布的《中国精神分裂症防治指南（2025年版）》已将KarXT作为创新疗法纳入，这是该药物全球首次被国家级指南收录。2026年发表于The Lancet的一项大规模网状荟萃分析（纳入438项RCT、78,193名参与者、24种抗精神病药）显示，KarXT在疗效排名中位列前三分之一，且不引起多巴胺受体阻断相关的不良反应。 2.2 谷氨酸能通路：希望与挫折并存 谷氨酸能通路是仅次于胆碱能通路的另一重要非多巴胺靶点方向，其中甘氨酸转运体1（GlyT1）抑制剂备受关注。Iclepertin（艾克雷帕汀）是进展最快的GlyT1抑制剂，旨在通过提高突触间隙甘氨酸水平增强NMDA受体功能，从而改善精神分裂症相关认知障碍（CIAS）。 然而，2025年公布的CONNEX项目三项Ⅲ期随机对照试验（共纳入1,835名患者）结果显示，Iclepertin在主要和次要终点上均未能显著改善患者认知功能，与安慰剂无显著差异。这一结果发表于The Lancet Psychiatry，为谷氨酸能通路的临床转化蒙上了阴影。此前，另一GlyT1抑制剂Bitopertin的Ⅲ期试验同样未能达到预期终点。2026年的综述指出，谷氨酸能药物的临床试验结果 heterogeneity 且不一致，该通路的治疗可行性仍不确定。 2.3 TAAR1激动剂与多靶点策略 痕量胺相关受体1（TAAR1）是另一个新兴靶点。TAAR1主要表达于突触前膜，其激活可减少多巴胺和5-羟色胺等单胺类神经递质向突触间隙的释放。Ulotaront是进展较快的TAAR1激动剂，一项Ⅰb期开放标签试验显示，22例精神分裂症患者在14天辅助治疗后，突触前多巴胺功能降低，精神病性症状得到改善。研究结论支持TAAR1是治疗抗精神病药无应答精神分裂症及其他多巴胺能障碍的 promising 靶点。 2025年1月，绿叶制药自主研发的LY03020获得美国FDA临床试验许可，这是全球首个TAAR1和5-羟色胺2C受体（5-HT2CR）双靶点激动剂，拟用于治疗精神分裂症。双靶点策略旨在通过协同机制提升疗效并优化安全性，代表了下ー代药物研发的重要方向。 2.4 其他在研新靶点 在研管线中还包括多种创新机制药物。GPR52作为孤儿G蛋白偶联受体，正在通过计算药物发现方法寻找潜在激动剂。M4毒蕈碱受体正变构调节剂NS-136已进入中国Ⅱ期临床试验。Brilaroxazine、Roluperidone等分子亦处于Ⅱ/Ⅲ期临床阶段，旨在更有效地治疗阴性症状和认知缺陷。此外，组胺H3受体拮抗剂/反向激动剂也被提出作为精神分裂症的新型治疗策略。 三、经典抗精神病药的证据更新 3.1 The Lancet大型网状荟萃分析 2026年初，上海市精神卫生中心李春波教授团队与德国慕尼黑工业大学Stefan Leucht团队合作，在The Lancet发表了迄今为止样本量最大、覆盖新药最全的抗精神病药网状荟萃分析。研究纳入438项RCT、78,193名参与者，涵盖23种多巴胺受体通路药物及KarXT。 主要发现：全部24种药物均优于安慰剂，标准化均差范围为-0.90至-0.23。其中，氯氮平、氨磺必利、奥氮平和利培酮的疗效优于至少三种其他药物，差异具有临床意义。在部分多巴胺受体激动剂中，阿立哌唑因疗效排名中等且副作用较轻而可作为优先选择；布瑞哌唑（Blonanserin）疗效中等，鲁马特佩隆（Lumateperone）虽副作用较少但疗效排名末位。Samidorphan添加对减轻奥氮平所致体重增加作用甚微。 该研究还首次将来自中国的临床研究数据纳入大规模系统评价——研究团队对发表于中文期刊的5,117项RCT进行了电话、邮件和问卷随访，最终确认24项中国研究符合严格的方法学标准并纳入荟萃分析。 3.2 剂量-反应关系的新证据 2026年发表的剂量-反应荟萃分析系统评估了20种抗精神病药在急性精神分裂症中的最佳剂量。研究发现，抗精神病药的大部分治疗效果在推荐剂量的中低范围内即可实现，这为临床“起始剂量不过高”提供了循证支持。另有研究提示奥氮平呈现独特的倒U型疗效曲线，提示更高剂量未必带来更多获益。 3.3 氯氮平与奥氮平的头对头比较 2026年更新的系统评价（纳入10项双盲RCT、761名参与者）比较了氯氮平与奥氮平在精神分裂症及相关障碍中的疗效与安全性，结果显示两者在总体临床结局上无显著差异。这一发现挑战了氯氮平在非难治性患者中“疗效最优”的传统认知，提示在非难治性人群中，奥氮平可凭借更简便的监测要求成为合理的一线选择。 四、难治性精神分裂症的治疗策略 4.1 定义与流行病学 约20%～40%的精神分裂症患者经数种抗精神病药物足量足疗程治疗后仍疗效不佳，最终被诊断为难治性精神分裂症（TRS）。其复杂的病理机制涉及多巴胺-谷氨酸能失衡、神经炎症及表观遗传异常，导致传统单一靶点药物疗效不足。 4.2 氯氮平：标准治疗与局限 氯氮平是目前TRS唯一推荐的二线标准治疗药物。然而，约半数患者仍存在应答不足，且面临粒细胞缺乏、代谢综合征等严重不良反应。2025年发表于The Lancet Psychiatry的一项个体患者数据荟萃分析对氯氮平的地位提出了挑战：与第二代抗精神病药（主要是奥氮平和利培酮）相比，氯氮平在TRS中的疗效优势“小且不确定”。 4.3 氯氮平联合治疗与耐药后策略 针对氯氮平应答不足的患者，《难治性精神分裂症中国专家共识（2025）》推荐了一系列联合治疗方案。联合无抽搐电休克（ECT）证据最为充分；联合特定抗精神病药（如氨磺必利、阿立哌唑）、丙戊酸盐等亦被推荐，需个体化选择并监测不良反应。 高剂量奥氮平是氯氮平的重要替代选项。2025年的系统评价和荟萃分析（汇总12项研究）显示，氯氮平在改善阳性症状方面优于高剂量奥氮平（尤其在儿童患者中），但两者在整体精神病理学改善方面相当。高剂量奥氮平耐受性更好，可作为无法耐受氯氮平患者的 viable 替代。氨磺必利联合奥氮平也被证实能有效改善TRS患者的精神症状，调节神经营养及炎性因子水平，提高认知功能。 五、临床实践指南的更新 5.1 《中国精神分裂症防治指南（2025年版）》 2025年9月，第三版《中国精神分裂症防治指南》正式发布。该指南全面纳入了近十年最高级别的循证医学证据，特别是基于大量RCT的网状荟萃分析结果。指南首次将KarXT作为创新疗法纳入，并首次将“抗精神病药相关迟发性运动障碍的处理策略”列为独立专题。指南强调，“各种抗精神病药物（除氯氮平外）之间疗效差异证据不足，不良反应差异显著”，故药物选择应重点考虑不良反应差异。指南还将药物治疗、心理社会干预及职业康复训练有机整合，形成全病程管理框架。 5.2 《难治性精神分裂症中国专家共识（2025）》 该共识系统规范了TRS的早期识别、诊断前评估、诊断标准、药物选择、氯氮平不良反应管理、氯氮平抵抗的增效治疗及不耐受时的方案选择。共识的发布为临床处理这一最具挑战性的患者群体提供了清晰路径。 六、结语与展望 近五年是精神分裂症药物治疗领域自氯丙嗪问世以来变革最为剧烈的时期。KarXT的获批与上市标志着药物研发正式走出了多巴胺理论的“舒适区”，毒蕈碱受体通路经受了Ⅲ期临床试验的严格检验，成为首个临床验证的非D2机制。与此同时，The Lancet等顶级期刊发表的大规模网状荟萃分析为临床选药提供了前所未有的循证基础，中国指南和专家共识的迭代更新进一步推动了规范化诊疗。 然而，挑战依然严峻。谷氨酸能通路的Ⅲ期失败提示新靶点的临床转化之路远比预期艰难。KarXT的长期安全性和真实世界疗效仍需更多数据验证。约20%～40%的难治性患者仍是未被满足的重大临床需求。 展望未来，以下几个方向值得重点关注：第一，以KarXT为代表的毒蕈碱受体激动剂家族的持续拓展，包括M4正变构调节剂等新一代分子；第二，TAAR1等新兴靶点的临床验证；第三，基于多组学的疗效预测标志物的开发——北京大学岳伟华、陆林团队2025年发表于Signal Transduction and Targeted Therapy的研究已揭示磷脂酰胆碱和鞘磷脂在抗精神病药疗效中的关键作用，多组学集成模型预测疗效的AUC达0.941；第四，长效针剂的持续发展——阿立哌唑微球制剂、棕榈帕利哌酮酯注射液（6M）等新剂型为提高依从性提供了更多选择。 精神分裂症的药物治疗正在经历从“单一靶点”到“多靶点”、从“经验用药”到“循证选药”、从“症状控制”到“功能恢复”的深刻转型。这条道路仍然漫长，但方向已经清晰。 参考文献 [1] Wang Y, et al. 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