Rituximab

【编者荐语】近日，AJH杂志发表 Vincent Rajkumar团队一篇综述文章，探讨了血栓意义型单克隆丙种球蛋白血症的概念，并强调从MGUS（意义未明型单克隆丙种球蛋白血症）到MGCS谱系疾病（临床意义型单克隆丙种球蛋白血症）需要谨慎判断单克隆蛋白和临床事件的关联。下面摘录Vincent Rajkumar在媒体上的评论： Vincent Rajkumar： 我对 “临床意义型单克隆丙种球蛋白血症” 相关病种数量爆炸式增长感到担忧，比如神经意义型单克隆丙种球蛋白血症（MGNS）、肾脏意义型单克隆丙种球蛋白血症（MGRS）、皮肤意义型单克隆丙种球蛋白血症（MGDS）、血栓意义型单克隆丙种球蛋白血症（MGTS）等等。     现在是时候对这类疾病的诊断采取严格标准了。由于高灵敏度检测手段的普及，意义未明型单克隆丙种球蛋白血症（MGUS）的检出率变得更高。除此之外，部分研究人员提出，诊断这类疾病甚至不需要存在克隆细胞或者 M 蛋白。对此我并不认同。     即便是证据最为充分的临床意义型单克隆丙种球蛋白血症（MGCS）病种 —— 增生性肾小球肾炎伴单克隆免疫球蛋白沉积病（PGNMID），如果检测不到 M 蛋白，那么肾活检所观察到的病变，大概率是寡克隆过程介导，而非单克隆来源。因此，默认原则应当是：无 M 蛋白，则不诊断临床意义型单克隆丙种球蛋白血症（MGCS）/ 肾脏意义型单克隆丙种球蛋白血症（MGRS）。     过度诊断、一味追求清除 M 蛋白所带来的风险，远高于诊断不足。因此，必须要有相应的证据等级或者强有力的依据，证实正是 M 蛋白在造成机体损伤。倘若很难证实这一点，那我们就应当完善检测手段。除 POEMS 这类已经明确的综合征之外，其余病种都必须恪守这一严谨标准。对于 AL 型淀粉样变性、冷球蛋白血症、增生性肾小球肾炎伴单克隆免疫球蛋白沉积病（PGNMID）等部分疾病，现有常规检测就可以提供我们所需要的证据。但另外一部分疾病，尤其是周围神经病变和血栓类疾病，临床表现十分常见，且病因繁杂，我们就必须设置极高的诊断门槛。     现译介如下，原文PDF已上传文末小程序，点击免费下载。 意义未明型单克隆丙种球蛋白血症（MGUS）是多发性骨髓瘤（MM）的无症状癌前前驱病变。多发性骨髓瘤的终末器官损伤很大程度上反映了克隆负荷的增加，但新出现的证据表明，MGUS中单克隆免疫球蛋白的理化特性可直接致病，在不依赖疾病负荷的情况下引发严重器官损伤。这一发现推动学界认识了一组更广谱的疾病，统称为临床意义型单克隆丙种球蛋白血症（MGCS）。MGCS可根据受累器官系统进一步细分；例如，肾脏意义型单克隆丙种球蛋白血症特指单克隆免疫球蛋白介导的肾损伤。沿此分类思路，我们提出血栓意义型单克隆丙种球蛋白血症（MGTS）这一概念，涵盖所有有明确机制学证据支持、与克隆性浆细胞或B细胞疾病相关的单克隆（M）蛋白直接参与血栓形成的血栓性疾病。 基于现有证据，单克隆蛋白诱导的免疫性血小板减少症伴血栓形成是唯一符合我们提出的MGTS诊断标准的疾病。其他血栓性疾病，如血栓性微血管病和抗磷脂综合征，可在存在单克隆蛋白的背景下发生，且存在单克隆蛋白介导发病的生物学合理性，但目前尚缺乏单克隆蛋白直接参与血栓形成的直接证据。因此，我们暂将这些疾病归类为单克隆蛋白相关血栓综合征，有待因果关系验证。我们同时强调，发病机制涉及多因素的血栓相关疾病不应归类为MGTS。广泛提高对MGTS的认知，对于推动共识定义制定、建立诊断标准、为此类具有重要临床意义的疾病制定循证管理策略至关重要。引言 意义未明型单克隆丙种球蛋白血症（MGUS）是一种癌前克隆性浆细胞增殖性疾病，终生存在进展为多发性骨髓瘤（MM）或华氏巨球蛋白血症（WM）、孤立性浆细胞瘤等相关恶性肿瘤的风险。MGUS的恶性转化以克隆负荷升高至足以造成终末器官损伤为标志。症状性多发性骨髓瘤的典型表现为溶骨性病变、轻链管型肾病和/或血细胞减少，而症状性华氏巨球蛋白血症通常表现为高黏滞血症和/或器官肿大。 多数MGUS患者无临床症状，无需治疗。MGUS中克隆性浆细胞分泌的单克隆免疫球蛋白（通常称为M蛋白）一般不会造成终末器官损伤。但由于M蛋白保留了抗体的功能特性，部分患者的M蛋白可能获得或存在自身抗原亲和力，进而导致组织损伤。此外，部分M蛋白（完整分子或片段）还可沉积于特定器官并引发功能异常。因此，除恶性进展外，MGUS还可引发一组由癌前浆细胞克隆产生的单克隆免疫球蛋白发生质的异常所导致的独特疾病谱。这些不依赖恶性转化发生的疾病统称为临床意义型单克隆丙种球蛋白血症（MGCS）。 50岁以上普通人群中MGUS的患病率约为5%，因此需明确：尽管回顾性研究报道MGUS与风湿性疾病、骨质疏松症等多种疾病存在关联，但多数MGUS相关疾病很可能只是巧合。MGUS常因患者因其他疾病接受检查时被发现，在此类情境下，感染或自身免疫病、恶性肿瘤、阻塞性肺疾病等慢性炎症状态可诱发一过性的小型反应性“单克隆”蛋白。iStopMM研究是一项基于人群的大型前瞻性筛查研究，纳入冰岛75422名40岁以上人群，共检出3688例MGUS；该研究数据显示，MGUS与风湿性疾病或骨质疏松症均无显著关联。这些发现凸显了区分“合并巧合疾病的MGUS”与“单克隆蛋白与器官损伤存在因果关联的MGCS”的重要性，以避免对本无症状的实验室异常进行不必要的评估或治疗。 因此，我们认为，要归类为MGCS，需有证据表明克隆性浆细胞或B细胞在相关器官功能障碍的发生中发挥致病作用。目前已发现多种MGCS疾病，可根据受累器官系统进一步细分，包括肾脏意义型单克隆丙种球蛋白血症（MGRS）、皮肤意义型、神经意义型单克隆丙种球蛋白血症（MGNS），也可根据特定生理过程分类（如出血意义型单克隆丙种球蛋白血症/MGBS）。 在我们提出的分类框架中，MGRS、皮肤意义型单克隆丙种球蛋白血症、MGNS描述的是单器官局限的M蛋白介导病变。与之相对，Ⅰ型冷球蛋白血症、AL型淀粉样变性、POEMS综合征（多发性神经病、器官肿大、内分泌病、单克隆丙种球蛋白血症、皮肤改变）属于全身性MGCS疾病，可累及多个器官，应与MGRS、MGNS、皮肤意义型单克隆丙种球蛋白血症及MGBS区分开（图1）。我们强调这一区分，是因为当临床怀疑Ⅰ型冷球蛋白血症、AL型淀粉样变性或POEMS综合征时，应启动全面的多系统受累评估，而非局限于单一器官的诊疗思路。 本文中，我们对已报道的、见于单克隆丙种球蛋白血症患者的明确抗体介导血栓综合征（抗PF4免疫性血栓疾病、血栓性微血管病、抗磷脂综合征）进行综述，旨在筛选出有证据支持M蛋白在血栓形成中发挥因果作用、而非血栓与单克隆丙种球蛋白血症巧合共存的疾病。我们将这类疾病定义为血栓意义型单克隆丙种球蛋白血症（MGTS）。此外，由于MGTS特指M蛋白介导的、涉及单一离散生理过程（即血栓形成）的病变，因此尽管Ⅰ型冷球蛋白血症等全身性疾病可能出现血栓表现，但在我们的框架中不属于MGTS范畴（图1）。最后，我们还讨论了不应归类为MGTS的、MGUS和MM中血栓形成的多因素和/或巧合性关联。 血栓意义型单克隆丙种球蛋白血症（MGTS） 我们提出，MGTS一词应严格限定于单克隆蛋白驱动的血栓性疾病，且需有明确证据表明，克隆性浆细胞或B细胞疾病产生的M蛋白直接参与血栓形成的发病过程。我们认识到，这一标准与部分MGCS疾病（如POEMS综合征和TEMPI综合征）历史上采用的证据标准不同，后者的具体病理生理机制尚未完全阐明。但与POEMS、TEMPI这类具有特征性表型的临床独特综合征不同，血栓形成是极为常见的临床事件，病因异质性极强，极少具有诊断特异性。因此，考虑到过度诊断和不恰当使用克隆靶向治疗的潜在风险，我们认为对血栓性疾病采用更严格的分类框架是合理的。 我们强烈建议，若未检测到循环M蛋白、游离轻链比值异常，和/或骨髓、外周血及组织中存在克隆性浆细胞和/或B细胞，则不应将血栓性疾病归类为MGTS。因为针对特定抗原的小型反应性免疫球蛋白可能在蛋白特性上表现为“单克隆”，但并非癌前或恶性浆细胞/B细胞克隆的分泌产物。因此，单克隆蛋白诱导的免疫性血小板减少症伴血栓形成（MITT）或任何MGCS病变的诊断，均需存在潜在单克隆浆细胞或B细胞克隆的证据，可通过血清或尿M蛋白、轻链失衡和/或检出克隆性浆细胞/B细胞证实。 我们进一步提出一套四步评估框架，用于判断血栓综合征是否符合MGTS分类标准（表1），核心包括：（1）通过血清/尿蛋白电泳+免疫固定电泳和/或组织学检查，证实存在潜在克隆性浆细胞（或B细胞）疾病；（2）排除血栓形成的其他病因；（3）符合既定的血栓综合征诊断标准；（4）通过结构和/或功能证据建立M蛋白与血栓形成的直接因果关联。 我们承认，目前证实单克隆蛋白直接致病作用所需的结构和功能检测仅在专业研究实验室可开展，凸显了开发并验证可临床应用的检测方法的必要性，以直接评估M蛋白对血栓形成的贡献。重要的是，我们认为，无法正式归类为MGTS，并不代表不能在严格筛选的、标准抗凝治疗无效的血栓患者中个体化考虑克隆靶向治疗，尤其是在已排除其他病因、且高度怀疑单克隆丙种球蛋白血症发挥致病作用的情况下。 基于现有证据，单克隆蛋白诱导的免疫性血小板减少症伴血栓形成（MITT）是唯一符合我们提出的MGTS框架的疾病。需要说明的是，随着机制学与临床证据的积累，未来若其他抗体介导的血栓性疾病被证实符合上述标准，也可被纳入MGTS范畴。我们希望本框架能引导未来研究方向，助力发现更多可通过结构和/或功能研究证实M蛋白直接致病作用的血栓性疾病。 表1 提出的MGTS与单克隆蛋白相关血栓综合征分类标准 MGTS的拟议分类标准 步骤1：通用必备标准 存在单克隆丙种球蛋白血症证据 （血清/尿电泳或免疫固定电泳检出M蛋白， 和/或骨髓、外周血及/或组织检查发现 克隆性浆细胞或B细胞） 步骤2 排除血栓综合征更常见的病因 步骤3 符合血栓综合征的诊断标准 步骤4：证实M蛋白因 果关系的附加标准 结构证据：质谱分析证实M蛋白与 驱动血栓形成的致病性抗体结构一致 和/或功能证据：亲和纯化的M蛋白具有致病性 单克隆蛋白相关血栓综合征的拟议分类标准 步骤1：通用必备标准 存在单克隆丙种球蛋白血症证据 （血清/尿电泳或免疫固定电泳检出M蛋白， 和/或骨髓、外周血及/或组织检查发现 克隆性浆细胞或B细胞） 步骤2 符合血栓综合征的诊断标准 步骤3 排除血栓综合征更常见的病因 步骤4：证实M蛋白 相关性的附加标准 有充分临床证据支持M蛋白参与血栓形成 （如克隆靶向治疗后，血栓的临床与 实验室改善与M蛋白应答相关） 单克隆蛋白诱导的免疫性血小板减少症伴血栓形成（MITT） 与肝素或病毒诱导的免疫性血小板减少症伴血栓形成（HITT/VITT）类似，MITT的核心病理生理机制是机体产生抗血小板因子4（PF4）抗体，通过FcγRIIa信号通路激活血小板，最终导致血小板减少和血栓形成。但HIT/VITT通常由一过性多克隆免疫应答驱动，而MITT的特征是克隆性浆细胞/B细胞群体持续产生单克隆抗PF4抗体。 在经典肝素诱导的血小板减少症（HIT）中，抗PF4抗体识别与带负电肝素聚合物结合的PF4，形成超大免疫复合物，强烈激活FcγRIIa，引发血小板活化和血栓形成。与之一致，经典HIT抗体在固相酶联免疫吸附试验（ELISA）中对肝素/聚阴离子复合物的结合能力强于游离PF4（如疫苗诱导的免疫性血栓性血小板减少症（VITT）ELISA通常为阴性或弱阳性）。重要的是，并非所有HIT抗体都能激活血小板，无激活能力的抗体不具有致病性。因此，对于HIT临床概率中等（基于4Ts评分）和/或HIT ELISA结果不确定的患者，推荐采用确证性血小板功能活化试验（如血清素释放试验或肝素诱导的血小板活化试验）。 在VITT中，腺病毒载体疫苗接种或感染触发多克隆自身抗体产生，使PF4分子发生聚集，在不依赖肝素的情况下激活血小板。但与经典HIT抗体（结合与肝素结合的PF4复合物）不同，VITT抗体的血小板活化特性通常可被肝素抑制——肝素可破坏PF4四聚体结构，阻止FcγRIIa交联和血小板活化所需的PF4聚集。VITT抗体在固相ELISA中既可结合肝素/聚阴离子复合物（HIT ELISA阳性），也可结合游离PF4（VITT ELISA阳性）。与HIT类似，目前也发现了可结合PF4但无血小板活化能力的非致病性VITT抗体。 在MITT中，潜在克隆性浆细胞/B细胞群体分泌的单克隆抗体可不依赖肝素激活血小板（图2）。根据ELISA和血小板功能检测的特征，已报道三类MITT抗体（表2）：HIT样（PF4‑聚阴离子ELISA阳性）、VITT样（PF4‑聚阴离子ELISA及游离PF4 ELISA均阳性）、非HIT/VITT样（两种检测均为阴性）。由于目前不推荐对血小板减少或血栓患者常规筛查MGUS，MITT很可能存在诊断不足。 此外，建立M蛋白与血栓形成的因果关联需要特殊检测，目前仅少数学术中心可开展，凸显了开发可临床验证、能证实单克隆蛋白致病性的检测方法的必要性。自2022年首次报道以来，文献中共报道8例MITT病例（表S1）。其中6例通过质谱分析证实M蛋白与抗PF4抗体结构一致，确立了因果关系。其余2例中，纯化的IgGκ型M蛋白可与PF4/肝素复合物发生交叉反应，并诱导PF4依赖性血小板聚集。 值得注意的是，第4例患者的PF4 ELISA和血清素释放试验均为阴性，但PF4依赖性血小板聚集试验为阳性，这说明常规HIT/VITT检测可能灵敏度不足，无法可靠检出MITT。此外，并非所有MITT患者都表现为慢性血小板减少，有病例仅在血栓发作期间出现一过性血小板减少，因此对于原因不明的血栓事件合并可检出单克隆蛋白的患者，需保持高度警惕。 全部8例患者均为IgG型单克隆丙种球蛋白血症（IgGκ型5例，IgGλ型3例），M蛋白峰中位值为0.2 g/dL（范围：<0.1‑0.4 g/dL），进一步证实MGTS无需显著的副蛋白负荷。所有病例均呈慢性临床病程，血栓反复发作，即便接受治疗剂量抗凝仍可出现突破性血栓事件，病程中位时长4年（范围：2‑22年）。 4例患者接受了以达雷妥尤单抗为基础的浆细胞克隆靶向治疗；其中2例获得血液学完全缓解，MITT临床症状也随之缓解，另外2例副蛋白持续可检出。2例患者接受伊布替尼治疗——伊布替尼是一种布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，广泛用于B细胞淋巴增殖性疾病的治疗，同时可抑制FcγRIIA、C型凝集素样受体2（CLEC‑2）和糖蛋白Ib介导的血小板活化；两例患者的血小板减少均得到改善，未再出现突破性血栓。这些观察结果提示，克隆靶向治疗和血小板活化通路靶向抑制均可能成为MITT的有效治疗手段。 我们还注意到，近期一项病例系列报道了2例患者，表现为慢性间歇性血小板减少、不明原因的孕早期妊娠丢失史（分别为6次妊娠中2次、13次妊娠中3次）、复发性血栓，合并具有血小板活化功能的单克隆抗PF4抗体；该结论经亲和纯化、质谱分析和血小板活化试验证实，但血清电泳+免疫固定电泳及骨髓检查均未检出可检测的M蛋白。在无法证实存在单克隆浆细胞或B细胞群体和/或可检出M蛋白的情况下，我们不将这些病例归类为MITT，原因有二：（1）针对PF4的反应性免疫球蛋白可表现为单克隆（或寡克隆），如自发性HIT或VITT中所见；（2）诊断MITT意味着血栓由M蛋白驱动，这一结论具有重要的治疗意义，因为可能会考虑采用克隆靶向治疗。我们提出的MITT诊断标准总结于表3。 表2 MITT的检测特征 抗PF4抗体类型 检测项目 经典HIT 自身免疫性HIT 自发性HIT VITT 固相HIT（PF4/肝素）ELISA + + + + 液相HIT（PF4/肝素）ELISA + + ± − 固相VITT（仅PF4）ELISA − + + + 液相VITT（仅PF4）ELISA − + + + MITT 抗体类型 检测项目 经典 HIT 样 VITT 样 非经典 HIT/VITT 样MITT 抗体检测 固相 HIT（PF4 / 肝素）ELISA + + − 固相 VITT（仅 PF4）ELISA − + − 快速 HIT 免疫检测 （乳胶免疫比浊法 /  化学发光免疫法） + − −血小板功能检测 血清素释放试验 + ± − PF4 依赖性功能试验 （PF4‑P 选择素表达试验  / PF4‑血清素释放试验） + + + 注：本表改编自Kanack等人的研究。阳性与阴性结果采用颜色编码以便区分。 缩写：−，通常阴性；+，通常阳性；±，结果不定；aHIT，自身免疫性HIT；cHIT，经典HIT；CLIA，化学发光免疫分析法；ELISA，酶联免疫吸附试验；HIT，肝素诱导的血小板减少症；LIA，乳胶免疫比浊法；PEA，P选择素表达试验；PF4，血小板因子4；SpHIT，自发性HIT；SRA，血清素释放试验。 表3 提出的MITT诊断标准 单克隆蛋白诱导的免疫性血小板减少症伴血栓形成（MITT） 步骤1：通用必备标准 存在单克隆丙种球蛋白血症证据 （血清/尿电泳或免疫固定电泳检出M蛋白， 和/或骨髓、外周血及/或组织检查 发现克隆性浆细胞或B细胞） 步骤2：排除血栓 综合征更常见的病因 • 阴性：排除HIT/T• 阳性：计算4Ts评分评估HIT/T的验前概率并排除HIT/T• 评估既往4‑42天内是否有腺病毒疫苗暴露史• 阴性：排除疫苗诱导的血小板减少症伴血栓形成• 鉴别诊断需考虑VITT/VITT样疾病 （如腺病毒/巨细胞病毒感染后、自身免疫病相关） 步骤3：血栓综合征 诊断标准 存在动脉和/或静脉血栓、血小板减少，且PF4“HIT”ELISA阳性，且功能试验阳性（如血清素释放试验、 PF4诱导的血小板活化试验、 PF4依赖性P选择素表达试验、 基于PF4的流式细胞术试验） 步骤4：证实M蛋白 因果关系的附加标准 结构证据：质谱分析证实M蛋白 与单克隆抗PF4抗体结构一致和/或功能证据：功能试验显示亲和纯化的M蛋白 可诱导PF4依赖性血小板活化 单克隆蛋白相关血栓综合征 我们将满足以下标准的血栓综合征归类为“单克隆丙种球蛋白血症相关”：（1）存在单克隆丙种球蛋白血症证据，定义为可检出循环M蛋白、游离轻链比值异常，和/或骨髓中存在克隆性浆细胞（或淋巴组织中存在克隆性B细胞）；（2）符合既定的血栓综合征诊断标准；（3）有充分的临床证据支持M蛋白是血栓形成的合理驱动因素（表1），但缺乏直接的机制学或因果证据（即不符合MGTS标准）。 值得注意的是，尽管克隆靶向治疗（CDT）后临床改善可作为支持性证据，但我们不将其视为因果关系的证明——因为此类治疗可同时清除单克隆和多克隆抗体，难以判定致病抗体是否就是M蛋白本身。相关例子包括单克隆蛋白相关血栓性微血管病（TMA‑M）和单克隆蛋白相关抗磷脂综合征（APS‑M）。这些病例的分类标准见表4。 重要的是，鉴于现有证据有限，且缺乏可广泛应用、能证实M蛋白直接致病作用的结构与功能检测，将疾病归类为单克隆蛋白相关血栓综合征，并不意味着不能在严格筛选的、标准抗凝无效的血栓患者中个体化考虑克隆靶向治疗，尤其是在已排除其他血栓病因、且高度怀疑单克隆丙种球蛋白血症发挥致病作用的情况下。 表4 本研究采用的TMA‑M与APS‑M分类标准 单克隆蛋白相关血栓性微血管病（TMA‑M） 单克隆蛋白相关抗磷脂综合征（APS‑M） 步骤1：通用必备标准 存在单克隆丙种球蛋白血症证据 （血清/尿电泳或免疫固定电泳检出M蛋白， 和/或骨髓、外周血及/ 或组织检查发现克隆性浆细胞或B细胞） 同左 步骤2：血栓综合征 诊断标准 免疫性血栓性血小板减少性紫癜（iTTP）： 微血管病性溶血性贫血 + ADAMTS13活性 <10%‑20% +抑制物阳性（>0.4 IU）， 或尽管抑制物检测阴性但高度怀疑 （低滴度抑制物低于检测下限）或补体介导溶血尿毒综合征（cm‑HUS）： C3降低、因子H或因子I降低提示异常； 抗因子H抗体阳性或受累组织活检显示血栓性微血管病 Sapporo分类标准：狼疮抗凝物阳性， 或中/高滴度抗心磷脂IgG/IgM抗体， 或高滴度抗β2GP1 IgG/IgM抗体， 两次检测间隔≥12周且≥1次动脉、静脉或微血管血栓 （血栓性APS）或妊娠并发症（产科APS） 步骤3：排除血栓 综合征更常见的病因 排除其他TMA病因 （如TTP、溶血尿毒综合征、 药物诱导性TMA、弥散性血管内凝血、 全身感染、转移性肿瘤、 妊娠相关血栓性微血管病/HELLP综合征、 严重高血压、造血干细胞移植） 排除继发性APS（如风湿性疾病、 抗肿瘤坏死因子α生物制剂、 感染、恶性肿瘤） 步骤4：证实M蛋白 相关性的附加标准 排除Ⅰ型冷球蛋白血症和POEMS综合征 M蛋白为IgG或IgM型， 且M蛋白的重链同种型与 抗β2GP1或抗心磷脂抗体一致且克隆靶向治疗后， 血栓的临床与实验室改善 与M蛋白应答相关 单克隆蛋白相关血栓性微血管病（TMA‑M） 血栓性微血管病（TMA）是一组以微血管病性溶血性贫血（MAHA）、血小板减少和缺血性组织损伤为特征的疾病，由消耗性血小板活化和微血栓形成驱动。成人TMA中，消耗性血小板活化的最常见病因包括ADAMTS13缺陷导致的血管性血友病因子（vWF）功能异常、补体激活失控和内皮损伤。 一项文献综述发现，至少有92例被描述为与单克隆丙种球蛋白血症“相关”的TMA病例（表S2）。作为参照，梅奥诊所的一项回顾性研究显示，50岁以上的TMA患者中，21%合并潜在单克隆丙种球蛋白血症。这一患病率约是50岁以上普通人群MGUS患病率（4.2%‑6%）的5倍。但需要再次强调，这些研究并非基于人群的前瞻性筛查队列，存在选择偏倚，很可能高估了MGUS患者的TMA患病率。 尽管如此，基于这些报道，国际肾脏与单克隆丙种球蛋白血症研究组已将TMA暂归为肾脏意义型单克隆丙种球蛋白血症（MGRS）的一种。对于仅局限于肾脏的TMA‑M，将其归类为MGRS病变具有合理性，但我们认为TMA‑M本质上是一种全身性血栓性疾病，以微血管血栓为特征，部分病例可出现累及多器官的大血管血栓。因此，在我们提出的框架中，TMA‑M主要归类为单克隆蛋白相关血栓综合征，而非器官局限的MGRS病变（图1）。 TMA‑M的确切病理生理机制尚未完全阐明，目前假设副蛋白可作为致病性自身抗体发挥作用，可能通过靶向补体调节蛋白（如因子H）或抑制ADAMTS13金属蛋白酶致病，二者对维持血管稳态均至关重要（图3）。但与MITT已有直接结构和功能证据证实M蛋白与致病性抗PF4抗体相关不同，TMA‑M目前尚缺乏同等水平的证据。具体而言，尚无研究明确证实M蛋白本身可直接抑制补体调节蛋白、ADAMTS13或其他参与TMA发生的通路。 Riksen等人的病例报告阐释了确立因果关系的重要性，也提醒我们：即便临床关联看似确凿，TMA患者体内存在单克隆蛋白也并不必然意味着其具有致病性。该病例中，患者合并MGUS（M蛋白峰2.8 g/dL）和血栓性血小板减少性紫癜（TTP，ADAMTS13活性<5%，伴高滴度抗ADAMTS13抗体），经血浆置换（PLEX）和大剂量激素治疗后，TTP临床缓解，M蛋白峰下降。但相关性研究显示，分离出的单克隆蛋白无法抑制ADAMTS13介导的vWF裂解，而总IgG仅表现出部分ADAMTS13抑制活性。值得注意的是，尽管M蛋白峰再次升高，患者仍维持TTP缓解，进一步证实单克隆蛋白并非致病驱动因素。 此外，Ⅰ型冷球蛋白血症和POEMS综合征中也观察到肾局限性TMA。由于二者临床特征存在重叠（如皮肤改变、周围神经病变、肾功能不全），对于无外周微血管病性溶血性贫血的肾局限性TMA，需仔细评估以区分TMA‑M与Ⅰ型冷球蛋白血症、POEMS综合征。另外，部分多发性骨髓瘤治疗药物也与TMA相关，如来那度胺、蛋白酶体抑制剂（尤其是卡非佐米）、长春新碱、大剂量美法仑联合自体干细胞移植，这使得区分M蛋白的致病作用与治疗本身的作用更为困难。 应用我们预设的MGTS分类标准，上述92例病例中无一符合MGTS标准。采用单克隆丙种球蛋白血症相关血栓综合征的分类标准，5例符合TMA‑M标准（临床或实验室血栓参数改善与克隆靶向治疗后M蛋白应答相关），5例为可能病例，9例被排除，其余73例数据不足无法评估（表S2）。在5例可能的TMA‑M病例中，3例为肾局限性TMA，未行冷沉淀检测以排除Ⅰ型冷球蛋白血症；1例存在额外TMA危险因素（耶氏肺孢子菌肺炎）；剩余1例未报道M蛋白应答情况。 89%被描述为与单克隆丙种球蛋白血症“相关”的TMA病例缺乏因果关系证据或副蛋白清除后的治疗应答，这一发现凸显了建立TMA‑M标准化定义的必要性——该定义需重视因果关系的确立，或至少需证实克隆靶向治疗具有明确临床应答。 单克隆蛋白相关抗磷脂综合征（APS‑M） 抗磷脂综合征（APS）是一种免疫介导的血栓前状态疾病，与动静脉血栓形成及产科并发症相关。其定义为持续（>12周）检出狼疮抗凝物（一组异质性的抗磷脂结合蛋白自身抗体，可在体外非特异地延长凝血时间），或中高滴度IgG/IgM型抗β2糖蛋白Ⅰ（β2GP1）抗体或抗心磷脂抗体。 抗心磷脂抗体识别β2GP1的新表位——该表位在β2GP1与带负电的磷脂表面（包括固相检测所用的心磷脂包被板）结合后暴露。尽管IgA型抗β2GP1抗体与血栓事件相关，但此类病例少见，现有证据尚不足以确立明确关联。 机制上，抗磷脂抗体（aPL）尤其是抗β2GP1抗体，被认为可在血管损伤背景下通过激活内皮细胞、单核细胞、中性粒细胞、血小板和补体系统，促进血栓炎症状态（图4）。抗磷脂抗体还可通过抑制蛋白C、抗凝血酶活性、组织因子途径抑制物和纤溶系统，损伤天然抗凝通路。 尽管如此，目前尚无充分证据表明清除抗磷脂抗体可降低复发性血栓风险，终身抗凝仍是治疗基石。对于接受治疗剂量抗凝仍反复血栓的患者，克隆靶向治疗的作用仍处于研究阶段。小样本研究显示，以利妥昔单抗为基础的免疫抑制治疗的临床获益不一致，且通常无法使抗磷脂抗体谱恢复正常。一种可能的解释是，利妥昔单抗可清除CD20阳性B细胞，但无法靶向长寿浆细胞，而后者可能是抗磷脂抗体持续存在的原因。 有病例报道显示，1例接受充分抗凝仍反复发生静脉血栓栓塞（VTE）的APS患者，接受血浆置换、静脉注射免疫球蛋白（IVIG）联合为期1个月的达雷妥尤单抗治疗后，临床症状改善，抗磷脂抗体水平部分下降。基于此，一项评估达雷妥尤单抗治疗APS的Ⅰb期试验（DARE‑APS）目前正在进行中。 重要的是，APS的诊断需要临床血栓事件（或产科并发症），因为并非所有持续抗磷脂抗体阳性的个体都会发生血栓。在无症状的抗磷脂抗体阳性个体中，首次血栓事件的年发生风险为1%‑5%，具体取决于是否存在其他血栓危险因素。与之类似，单克隆抗磷脂抗体也可在无临床血栓的情况下存在：有报道1例MGUS患者无血栓事件史，但纯化的单克隆IgMκ蛋白表现出强狼疮抗凝物活性，且抗心磷脂抗体阳性（32.4 MPL/mL）。 因此，与TMA‑M不同，已有证据表明M蛋白可具有狼疮抗凝物活性和抗心磷脂特异性（图4）。但该病例不符合MGTS标准，因为随访期间未出现临床血栓事件。 一项文献综述确定了17例同时合并单克隆丙种球蛋白血症、血栓事件、且至少1项APS检测阳性的患者（表S3）。但无一符合我们提出的APS‑M标准（抗磷脂抗体持续阳性，间隔≥12周；M蛋白与抗磷脂抗体重链亚型一致；克隆靶向治疗后病情改善）。1例患者被认为是可能的APS‑M，依据是M蛋白清除后皮肤微血管血栓消退；但患者同时合并冷球蛋白血症，对关联的解读存在干扰。 MGTS与单克隆蛋白相关血栓综合征的管理 在M蛋白诱导（即MGTS）或相关血栓综合征中，仅TMA‑M的初始治疗需要超出标准抗栓治疗的范畴。但TMA‑M极少以血栓为唯一临床表现。因此，若患者无肾功能异常、神经系统症状体征、终末器官缺血（如卒中、心肌梗死、肠系膜缺血）或皮肤改变等非典型表现，评估与管理应遵循标准血栓指南，与无MGUS的人群一致。包括急性期启动抗栓治疗、识别并纠正可逆诱发因素、根据复发风险评估长期抗栓治疗的必要性。 尽管如此，应将MGCS与恶性肿瘤、APS、血管炎、阵发性睡眠性血红蛋白尿症、HITT并列，视为“规范抗栓治疗无效”的复发性血栓的潜在病因。 对于临床表现不典型的患者，仍需考虑与单克隆丙种球蛋白血症无关的其他诊断。MGTS的评估应结合临床表型开展（图5）。由于M蛋白致病性评估涉及特殊实验室检测、详细的临床病理关联分析和多学科解读，当怀疑M蛋白相关血栓性疾病时，应尽可能将患者转诊至兼具异常蛋白血症与止血血栓诊疗专长的中心。 尽管证据有限且基于少量病例，但新出现的数据显示，对于标准治疗（MITT和APS‑M为抗凝，TMA‑M为专家指导下的管理）无效的MITT或TMA‑M，克隆靶向治疗可能使患者获益。重要的是，在合并血栓事件的MGUS患者中不加区分地使用克隆靶向治疗，会导致患者不必要地暴露于细胞毒或免疫抑制方案。因此，克隆靶向治疗应仅用于严格筛选、治疗无效的MITT、TMA‑M和APS‑M病例，且需满足我们提出的严格标准，尤其是在已全面排除其他血栓病因、并咨询异常蛋白血症与止血血栓领域专家的前提下。  MITT的管理 MITT的确诊需要：（1）存在潜在单克隆丙种球蛋白血症的证据；（2）排除血栓和血小板减少的其他病因（如HIT/T或VITT）；（3‑4）结构和功能证据证实单克隆蛋白具有抗PF4特异性，且可诱导PF4依赖性血小板活化（表3）。 抗PF4特异性可通过以下方式确立：分离单克隆抗体和抗PF4抗体，采用质谱分析证实二者结构一致，或通过PF4 ELISA证实分离的单克隆蛋白具有抗PF4反应性。PF4依赖性血小板活化可通过功能试验证实，包括PF4‑血清素释放试验（SRA）、PF4诱导的血小板活化试验（PIPA）、PF4依赖性P选择素表达试验（PF4‑PEA）或基于PF4的流式细胞术试验（PIPFA）。这些特殊检测目前尚未经过临床验证，通常仅在研究机构可用，凸显了开发临床级验证检测、以促进MITT及其他单克隆蛋白介导血栓性疾病诊断的必要性。 临床中，对于合并单克隆蛋白、表现为血栓伴不明原因（一过性或慢性）血小板减少且无溶血的患者，应怀疑MITT。需全面评估以排除血小板减少的其他病因，包括VITT和HIT，尤其需关注近期是否接触肝素或腺病毒载体疫苗。对于大出血风险低的患者，应启动恰当的抗凝治疗，并完善PF4 ELISA及血小板活化试验（如SRA、PIPA）。 重要的是，检测结果阴性不能排除MITT；若结果阳性，理想情况下应进一步行确证试验，以证实单克隆蛋白具有抗PF4特异性，如上所述。血栓得到充分控制后，若尚未明确单克隆丙种球蛋白血症的基础病因（即浆细胞型、淋巴浆细胞型或淋巴细胞型），需完善相关检查以确定后续随访方案。 抗凝仍是MITT的基础治疗。但关于辅助治疗的使用，目前指导证据有限。有报道称静脉注射免疫球蛋白（IVIG）可诱导血小板计数一过性升高。克隆靶向治疗和/或布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂也可考虑，尤其适用于大出血风险高无法接受治疗剂量抗凝（如活动性出血）的患者，或抗凝治疗下仍出现突破性血栓的患者。值得注意的是，BTK抑制剂（尤其是伊布替尼）可损伤血小板功能和伤口愈合，因此应谨慎使用。 MGUS中血栓形成的其他关联因素 MGUS相对常见，采用常规血清免疫固定电泳检测时，40岁以上人群患病率约为5%，若采用质谱检测则患病率更高。因此，单克隆蛋白与无关血栓性疾病共存的情况并不少见，根据希克姆格言（患者可同时患多种无关疾病），不应贸然推定存在因果关系。 回顾性人群研究提示，MGUS与静脉血栓栓塞（VTE）风险升高相关。iStopMM研究也支持这一点：该研究显示MGUS与静脉血栓风险升高相关（风险比1.43），但与动脉血栓无关（风险比0.96）。值得注意的是，M蛋白浓度与静脉血栓风险无关（p=0.72）。其中部分病例可能确实由M蛋白因果驱动，属于MGTS，凸显了该领域进一步研究的重要性。但我们认为，在多数患者中，MGUS只是血栓风险的众多潜在贡献因素之一，而非血栓形成的唯一原因。 凝血系统异常被认为是单克隆丙种球蛋白血症血栓风险升高的原因之一。对无近期症状性VTE、未使用抗凝药的多发性骨髓瘤和MGUS患者的乏血小板血浆分析显示，与健康对照相比，患者的凝血酶生成（采用校准自动血栓图检测）、促凝磷脂（PPL）活性、Ⅷ因子和血管性血友病因子（vWF）水平均升高。四项指标的水平均为多发性骨髓瘤最高，MGUS居中，健康对照最低。多发性骨髓瘤患者经治疗获得缓解后，凝血酶生成和PPL活性均无显著变化。 值得注意的是，Ⅷ因子和vWF属于阳性急性时相反应蛋白，炎症状态下表达上调；且据我们所知，尚无研究报道单克隆蛋白与Ⅷ因子、vWF水平升高存在直接关联的机制。此外，多发性骨髓瘤中还报道了蛋白S活性降低、获得性活化蛋白C抵抗、纤溶功能低下。游离蛋白S水平降低可导致活化蛋白C抵抗，其原因可能是炎症诱导的C4b结合蛋白升高。但有一项研究显示，从1例多发性骨髓瘤患者体内纯化的单克隆IgGκ抗体可直接结合并中和蛋白S，且在体内可加速其清除。 重要的是，我们认识到这些研究并非在筛查队列中开展，可能存在选择偏倚；MGUS/多发性骨髓瘤患者中报道的这些凝血异常，可能是巧合、间接全身因素（如炎症、高黏滞血症或合并症）或治疗药物作用的结果。Ⅰ型冷球蛋白血症 Ⅰ型冷球蛋白血症是一种已明确的全身性MGCS疾病，其冷沉淀性M蛋白（即冷球蛋白）可通过两种机制导致缺血并发症：（1）冷球蛋白沉淀并阻塞中小血管；（2）高黏滞血症相关血流淤滞，可增加血栓风险。 我们不将Ⅰ型冷球蛋白血症归类为MGTS，因为其血管阻塞主要由冷球蛋白沉淀和高黏滞血症驱动，而非止血系统原发性异常导致的血小板‑纤维蛋白血栓。与该机制一致，对于无明确血小板‑纤维蛋白血栓的症状性Ⅰ型冷球蛋白血症，治疗基石是克隆靶向治疗，而非抗凝或抗血小板治疗。结论 与多数常以特征性综合征表现或典型病理发现为特点的MGCS疾病不同，血栓形成极少具有诊断特异性，且病因异质性极强。血栓风险是多种促栓与保护因素相互作用的净平衡结果，其中多数因素呈连续分布而非分类特征。此外，由于目前尚无充分证据支持多数抗体介导血栓综合征的克隆靶向治疗获益，我们认为，将血栓归因于单克隆丙种球蛋白血症所需的证据门槛，应高于其他MGCS疾病通常采用的标准。在缺乏M蛋白与血栓形成直接关联的充分证据时，宽泛使用MGTS的命名存在过度诊断和不恰当使用克隆靶向治疗的风险，违背“首先不伤害”的医学原则。 因此，我们提出MGTS并非单克隆丙种球蛋白血症背景下血栓形成的广义统称，而是一个机制学定义的疾病实体——其中单克隆蛋白本身被证实具有致病性。基于现有证据，MITT是唯一符合这些标准的疾病。相比之下，我们将TMA‑M和APS‑M归类为单克隆蛋白相关血栓综合征，其发病机制具有生物学合理性但尚未证实，且观察到克隆靶向治疗可带来临床应答。 未来需进一步研究明确这些疾病中的M蛋白，是否与各自血栓过程中涉及的致病性自身抗体在结构和/或功能上等同。若能证实这种直接致病作用，将为将这些疾病重新归类为“M蛋白诱导型”（即MGTS）提供充分依据。未来方向 认识到现有数据有限，我们强调，本定义旨在为普通血液科临床实践提供一套实用且刻意保守的框架——我们认为有必要采用更严格的MGTS定义，以最大限度减少过度诊断和克隆靶向治疗的不当使用。本定义并非限制专家在研究中或自身临床实践中采用更宽泛的定义。随着更多机制学和临床数据的积累，我们预计MGTS的定义将持续演变，并应定期重新评估。 最终，疾病定义的进一步明确最好通过多学科共识努力实现，包括国际骨髓瘤工作组（IMWG）和国际血栓与止血学会（ISTH）等机构，以纳入更广泛的专家观点。为此，ISTH已组建科学标准化委员会，任务包括：（1）梳理当前无明确克隆靶向治疗指征的单克隆丙种球蛋白血症患者发生严重血栓（或出血）并发症时的诊断与管理现状；（2）制定MGTS诊断标准；（3）明确启动克隆靶向治疗的阈值；（4）确定应筛查单克隆丙种球蛋白血症的血栓（或出血）临床表现类型。 同时，我们希望本综述能提高对MGTS的认知，助力聚焦研究方向，以明确M蛋白在疑似单克隆蛋白相关血栓性疾病中的直接致病作用。要取得持续进展，需要开发可直接检测M蛋白在血栓形成中作用的临床级实验室检测方法，同时系统研究临床结局及患者对抗凝、克隆靶向治疗和其他支持性干预的应答。 声明：尽管本公众号译者对本文进行了二轮审校，以尽力确保内容的准确和完整，但仍然可能存在翻译或理解的不当，请读者以原文为准。如有翻译不当处，您可在公众号对话框中发送反馈，译者会尽快校对并予以回复。尽管竭力避免，但论文翻译可能引入生成式AI的幻觉问题，指导临床实践的内容须以原文为准。 预打样（Proof）稿件内容说明：部分论文在推送发布时，期刊尚在校稿，所提供的原文为非正式版本。可能存在排版、表述等问题，需以正式版为准。如果在您阅读本文时正式版已发表（至少在本推送发布后3个月以后），您可以在评论区留言，编者将更换PDF源。 文献：Ho, M., Zanwar, S., Kumar, S., & Rajkumar, S. V. (2026). Monoclonal Gammopathy of Thrombotic Significance. American journal of hematology, 10.1002/ajh.70467. Advance online publication. https://doi.org/10.1002/ajh.70467 文献原文：Monoclonal Gammopathy of Thrombotic Significance.pdf

双特异性T细胞衔接器（BiTE）是一类创新的工程化抗体药物，能够同时结合T细胞（通过CD3）和靶细胞（如B细胞或肿瘤细胞），从而引导T细胞精准杀伤目标细胞。BiTE的本质是一种人工设计的双特异性抗体，它的结构使其可以像“分子桥梁”一样，一端连接T细胞表面的CD3分子，另一端连接靶细胞（如B细胞）表面的特定抗原。这种连接会强制激活T细胞，使其释放穿孔素和颗粒酶等物质，直接杀死靶细胞。 现有的BiTE疗法常用靶点主要有：CD19、CD20、BCMA、CD3等。这些靶点都在B细胞表面广泛表达，而B细胞在自身免疫疾病的治疗及药物研发中始终扮演着重要角色，因此，这些药物在包括系统性红斑狼疮（SLE）在内的一系列自身免疫病中也展现出广阔的应用前景。 自身抗体的产生是很多自身免疫病发病过程中极重要的一环，B细胞作为机体产生抗体的主要生产力，在自身免疫病相关研究中始终是一个绕不开的话题。B细胞相关的自身免疫病主要有系统性红斑狼疮（SLE）、多发性硬化（MS）、视神经脊髓炎（NMOSD）、重症肌无力（MG）、类风湿性关节炎（RA）、干燥综合征（SjS）等 BiTE疗法的一个显著特点是效力与半衰期不匹配：其小巧的结构带来了强大的细胞杀伤效力，但同时也导致体内半衰期极短（如约1.47小时），需要持续静脉输注才能维持疗效。常见的副作用包括细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性，这也是临床应用中的管理重点。 疾病靶点 在自身免疫病中，BiTE疗法的核心思路是通过清除异常的B细胞及其产生的自身抗体，来“重置”免疫系统。目前最前沿的靶点集中于B细胞谱系： 1.靶向CD19 (B细胞广泛标志物)：CD19在B细胞分化全程（从早期到记忆B细胞和浆母细胞）均有表达。靶向CD19可实现比传统CD20抗体更彻底的B细胞清除。 ①XmAb657：通过工程化Fc延长半衰期，在非人灵长类动物中单次给药后，能将外周血B细胞数量抑制在可检测水平以下至少42天。（参考来源：XmAb657, a CD19 x CD3 T-Cell Engaging Bispecific Antibody for Autoimmune Disease） ②ATG-201：采用“空间位阻掩蔽技术”设计，旨在降低CRS风险。（参考来源：Antengene and UCB Enter Global License Agreement for ATG-201, a CD19/CD3 Bispecific T-Cell Engager for Autoimmune Diseases） ③临床探索：一项针对儿童期发病难治性系统性红斑狼疮（cSLE）的观察性临床研究正在进行，以系统描述CD3×CD19 BiTE治疗后的免疫特征变化。（参考来源：NCT07352332） 2.靶向BCMA (浆细胞标志物)：主要针对长期存活、不表达CD19的浆细胞，用于清除难治性自身抗体。  ①Teclistamab：在4名对多种药物（包括利妥昔单抗）耐药的自身免疫病患者（含系统性硬化症、干燥综合征等）的同情用药中，显著改善了疾病活动度，尽管自身抗体应答存在差异。（参考来源：BCMA-targeted Bispecific T Cell-engager Therapy of Autoimmune Disease） ②CND106：一种新型的“2+2”价态BCMA×CD3双抗，被设计用于降低细胞因子释放同时保持杀伤活性，被视为有潜力的候选药物。（参考来源：CND106, a novel BCMA-directed T-cell engager (TCE), has a differentiated safety profile and potential for development in autoantibody-driven autoimmune diseases） 生物材料应用延伸 为了克服BiTE半衰期短、毒性管理等挑战，生物材料正从被动的递送载体，演变为能够主动增强疗效和智能调控的工具： 1.解决半衰期短的问题： ①基因递送实现体内长效表达：利用金属有机框架（MOF）纳米颗粒作为基因载体，递送编码BiTE的DNA到体内，让患者自身细胞持续生产BiTE。在小鼠卵巢癌模型中，这种方法显著抑制了肿瘤生长。（参考来源：Bispecific T-cell engager (BiTE) immunotherapy of ovarian cancer based on MIL-88A MOF/MC gene delivery system） ②细胞递送平台：将工程化的间充质干细胞（MSC）作为“微型工厂”，在肿瘤局部持续分泌BiTE。在小鼠模型中，这种MSC-BiTE疗法显著延长了BiTE的体内代谢时间（72小时后仍可检测到）。（参考来源：Enhance therapeutic efficacy of BiTE (HER2/CD3) for HER2- positive tumors through in vivo expression） 2.降低毒性、实现智能调控：  ①实现局部缓释与精准递送：将BiTE封装在生物材料中，可实现局部缓释，提高靶点浓度并降低全身性副作用。1）温敏水凝胶已被用于递送抗PSMA/CD3 BiTE，实现肿瘤局部的持续释放。（参考来源：Nonshrinkable Thermosensitive Hydrogels Combined with Bispecific Anti-PSMA/CD3 T-Cell Engager for Effective Against Tumors in Mice Model）2）聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）纳米颗粒可作为载体，同时偶联T细胞和靶细胞抗体，提高杀伤效率。（参考来源：PLGA纳米颗粒偶联的双特异性抗体制备及功能研究） ②组合策略克服免疫抑制：肿瘤微环境常导致T细胞耗竭。一种创新的“纳米BiTE”（NanoBiTE）将BiTE与腺苷A2A受体拮抗剂（PBF-509）共同封装在介孔二氧化硅纳米颗粒中。BiTE引导T细胞杀伤肿瘤的同时，释放的拮抗剂能阻断耗竭通路，从而增强免疫疗效。（参考来源：Drug-loaded bispecific T cell nanoengager overcomes T cell exhaustion for potent cancer immunotherapy） ③构建智能逻辑门控系统：为解决脱靶毒性，研究人员开发了基于DNA纳米技术的可编程抗体-DNA嵌合分子（CAN-TE）。该平台通过逻辑运算（如AND门），要求T细胞必须同时识别肿瘤表面的多个抗原才会被激活。这种设计理论上可精准区分肿瘤细胞和正常细胞，显著提升安全性。（参考来源：A Chimeric Conjugate of Antibody and Programmable DNA Nanoassembly Smartly Activates T cell for Precise Cancer Cell Targeting） 总结 当前研究已主要发表在生物材料和递送领域的二区及以下期刊上，说明研究质量有待提高。个人建议：构建相关体系困难，不建议做。但是转化前景较好。