Litifilimab

红斑狼疮具有复杂的临床、生物学及免疫学表现谱，既可为局限于皮肤的皮肤型红斑狼疮（cutaneous lupus erythematosus，CLE），也可作为一种可能危及生命的系统性红斑狼疮（SLE）。 约 80% 的 SLE 患者出现皮肤受累，在约 5% 的病例中 CLE 为 SLE 的首发表现。诊断需病理+免疫组化，鉴别玫瑰痤疮、皮肌炎等模仿者，本文根据最新综述[1]，总结 CLE 领域的新进展，涵盖发病机制、分类、诊断、预后及治疗策略及新兴疗法。 发病机制 CLE 的发病机制涉及环境诱因、遗传易感性以及先天性与适应性免疫失调之间复杂的相互作用。 紫外线辐射是关键环境因素，可诱导角质形成细胞死亡、释放核抗原，促进局部炎症及免疫激活，使免疫复合物形成并沉积于真表皮交界处。 自身抗体在 SLE 发病机制中发挥重要作用，并且常早于临床发病出现。在 CLE 中，有研究提出 UV 辐射可诱导角质形成细胞死亡及胞内抗原外露，随后被循环中的自身抗体识别，形成的免疫复合物进一步刺激浆细胞样树突细胞（pDC）产生 I型 IFN，尤其是 IFN-α。 分类系统 CLE 有多种分类体系，其中应用最广泛的是 Gilliam 和 Sontheimer 在 1981 年提出的临床病理分类，该体系将红斑狼疮的皮肤表现分为特异性和非特异性皮损。 特异性皮损即 CLE，病理特征为界面皮炎，并进一步分为三大临床亚型：急性 CLE（ACLE）、亚急性 CLE（SCLE）及慢性 CLE（CCLE）。 CCLE 包括盘状红斑狼疮（DLE，最常见亚型）、冻疮样狼疮、狼疮性脂膜炎及肿胀性狼疮（tumid lupus）（见图 1）。 图 1 . CLE 不同亚型的典型表现（图源参考文献） Kuhn 等在 2009 年提出将肿胀性狼疮单独归类为中间型 CLE（ICLE），原因是它与 SLE 关联较少且具有显著光敏感性。 Dan Lipsker 提出了另一种基于临床病理对应关系的分类方法。他强调，肿胀性狼疮及近半数狼疮性脂膜炎病例不存在典型的界面皮炎，故建议根据皮肤受累层次对 CLE 进行分类： ①表皮－真皮型：ACLE、SCLE、DLE、水疱性狼疮； ②真皮型：肿胀性狼疮、Jessner 淋巴细胞浸润症、丘疹结节性黏蛋白沉积症、REM 综合征； ③皮下脂肪型：狼疮性脂膜炎。 他还指出，疾病早期皮损往往难以准确分类，这一问题在临床实践中十分常见，故提出了未定类 CLE 的概念。 LE 非特异性皮损则分为血管性与非血管性表现。需要注意的是，CLE 或 SLE 患者的肢端紫癜很常见，常被过度诊断为狼疮性血管炎，在临床病理评估后，90% 以上的病例最终被诊断为 CLE（主要为 DLE 或冻疮样狼疮），4% 为抗磷脂综合征相关闭塞性血管病，仅 4% 真正属于狼疮性血管炎。 诊疗流程 在 SLE 背景下，CLE 的诊断有时仅凭临床特征即可完成，但多数情况下仍需皮肤病理证实。CLE 的典型病理表现包括不同程度的界面皮炎，其特征为基底层变性、角质形成细胞凋亡及空泡样变，同时伴有血管及附属器周围淋巴细胞浸润。PAS、CD123、阿新蓝及 MxA（黏病毒抗性蛋白 A）等免疫组化染色可帮助排除模仿疾病。 许多常见及罕见皮肤病均可模仿 CLE： 面部蝶形红斑及光敏感需与玫瑰痤疮鉴别，后者常伴脓疱、毛细血管扩张，但部分患者 ANA 及 DIF 亦可阳性，因此必要时需皮肤活检； DLE 需与银屑病、扁平苔藓、脂溢性皮炎、皮肌炎及皮肤淋巴瘤等鉴别； 冻疮样狼疮、狼疮性脂膜炎等特殊亚型，还需与血管炎、结节性红斑、淋巴细胞浸润性疾病及感染性疾病鉴别。 此外，应进一步评估是否合并 SLE、抗磷脂综合征及其他自身免疫病，以避免漏诊系统病变或误诊为单纯皮肤病。 进展风险 与 SCLE 及 CCLE 相比，ACLE 患者合并 SLE 的比例更高（见图 2）。CLE 进展为 SLE 的风险范围为 0%～42%，不同研究之间差异显著。 例如，瑞典全国队列研究显示，24% 的患者在 CLE 确诊时已合并 SLE，而 18% 的患者在 3 年内进展为 SLE；另一项多中心研究纳入 286 例孤立性 CLE 患者，结果显示 12.6% 的患者进展为 SLE，而仅 5.6% 出现严重 SLE 表现。 图 2 .由 CLE 进展为 SLE 的风险示意图（图源参考文献） 治疗策略 目前 CLE 循证医学证据仍较有限，现有指南及治疗综述多基于专家意见，先看表格。 表 1 皮肤型红斑狼疮治疗药物一览表 说明： 系统性糖皮质激素（泼尼松 0.5-1 mg/kg/d，疗程 ≤ 2-4 周）仅用于严重或广泛 CLE，不推荐长期使用。 生物制剂目前仅获批用于合并 SLE 的患者，单纯的 CLE 患者使用属超说明书。 表格中的数据均来自原文引用的研究或共识，供临床参考。 一线治疗 所有患者均推荐采取预防措施，包括：戒烟、严格防晒。对于 SCLE 患者应评估药物诱导性狼疮的可能。近年来，除普鲁卡因胺、特比萘芬及肼屈嗪等经典药物外，质子泵抑制剂（PPI）及抗 TNF 药物也逐渐成为 SCLE 常见诱因。 建议补充维生素 D，因为其在健康志愿者中已被证实具有光保护作用。此外，CLE 患者更易存在维生素 D 缺乏，补充维生素 D 与 CLE 改善相关。 一线治疗包括抗疟药（主要为羟氯喹）联合外用治疗。小型随机对照试验证实，外用糖皮质激素及外用钙调磷酸酶抑制剂均对 CLE 有效。近期系统综述显示，0.05% 氯倍他索、4% 及 2% 烟酰胺以及 0.1% 他克莫司均优于安慰剂。 对于轻度 CLE，推荐仅采用外用治疗作为一线方案，但也有研究显示，早期使用羟氯喹可降低进展为 SLE 的风险。 系统性糖皮质激素适用于严重或广泛 CLE，但在 CLE 中的疗效尚缺乏明确证据。推荐剂量为 0.5~1 mg/kg.d，疗程不超过 2~4 周。对于未合并 SLE 的患者，不推荐长期使用糖皮质激素。 若抗疟药疗效欠佳，可考虑优化方案，例如，将羟氯喹更换为氯喹；在羟氯喹或氯喹基础上联合阿的平（quinacrine）；根据血药浓度调整羟氯喹剂量。 二线及三线治疗 不同指南对于二、三线治疗推荐略有差异，尤其取决于 CLE 是否合并 SLE。需要强调的是，目前生物制剂仅获批用于合并 SLE 患者。使用免疫抑制剂时，应根据当前风湿免疫疾病免疫抑制患者指南及时更新。 甲氨蝶呤被所有 CLE 指南推荐为二线药物，有研究显示，甲氨喋呤治疗 DLE 和 SCLE 的 CLASI-50 应答率分别为 46% 和 72%；吗替麦考酚酯在所有 CLE 亚型中的 CLASI-50 应答率达到 70%。甲氨蝶呤推荐剂量为每周 15~25 mg，口服或皮下注射；口服吗替麦考酚酯剂量为 2000~3000 mg/d。 沙利度胺在 CLE 中被推荐为二线或三线药物，起效快，剂量通常为 50~100 mg/d，应注意其不良反应风险如致畸性、周围神经病变及血栓栓塞，并以最小有效剂量用药。来那度胺 5 mg/d 显示出类似疗效，CLASI-50 应答率可达 80%～88%。 阿维 A 50 mg/d 与羟氯喹 400 mg/d 的疗效相似，但羟氯喹耐受性更佳。异维 A 酸及阿利维 A 酸也在小型病例系列中显示出对 CLE 有效。在指南中，维 A 酸类主要推荐用于角化过度型 DLE。 氨苯砜被推荐为 CLE 的二线或三线药物。值得注意的是，它是目前唯一被推荐可在妊娠期或哺乳期使用的二线药物，推荐剂量为 50~150 mg/d。 生物制剂 利妥昔单抗常作为重度或难治性 SLE 患者的二线或三线治疗，但对 CLE 的治疗价值有限。贝利尤单抗可降低 SLE 整体疾病活动度并延长复发时间，还改善狼疮性肾炎。但该药对难治性 CLE 的疗效数据仍有限。 阿尼鲁单抗于 2022 年在欧洲获批用于 SLE，多项真实世界研究报道，该药对合并 SLE 的难治性 CLE 具有快速疗效，覆盖所有 CLE 亚型，包括冻疮样狼疮及狼疮性脂膜炎等罕见亚型。 新兴治疗 近年来，CLE 新型治疗药物的研发迅速扩展。目前已有多项专门针对 CLE 的 Ⅲ 期临床试验正在进行，包括： I 型干扰素通路相关治疗：阿尼鲁单抗皮下注射方案（150 mg，每周一次）Ⅲ 期研究目前正在伴有或不伴 SLE 的 CLE 患者中开展；Dazukibart 是一种中和 IFN-β 的单克隆抗体，在皮肌炎中已显示良好前景，目前正在 CLE 患者开展 Ⅱ 期临床试验。 多种靶向浆细胞样树突细胞（pDC）的药物已显示出令人鼓舞的结果，包括 litifilimab（抗BDCA2抗体）和 daxdilimab（抗ILT7抗体）。在 litifilimab 的 Ⅱ 期研究中，第 16 周时治疗组 43.6% 的患者达到 CLASI-50，而安慰剂组仅为 22%。daxdilimab 的 I 期研究显示，该药可改善 CLASI-A 评分。 TLR7/8 抑制剂 Afimetoran和enpatoran 是可逆性抑制 TLR7/8 信号通路的小分子药物。Enpatoran 在 Ⅱ 期研究中显示出良好前景，治疗组中最高 91.3% 的患者在第 16 周达到 CLASI-50。Afimetoran 在 I 期研究中耐受性良好，8 例患者中有 5 例在第 16 周时 CLASI-A 改善超过 50%。 TYK2 抑制剂 deucravacitinib（已获批用于银屑病）在 Ⅱ 期 CLE 研究中显示出较好疗效：第 16 周时 54.5% 的患者达到 CLASI-50，而安慰剂组仅为 19%。局部 JAK 抑制剂也正在研究中，例如芦可替尼、迪高替尼乳膏。 小结： CLE 的临床表现多样且有时较为复杂，因此在诊断过程中，即使患者已明确存在 CLE 或 SLE，也应始终谨慎排除 CLE 模拟疾病。 CLE 的管理需要综合性策略，包括：一般预防措施、外用治疗、抗疟药、系统性免疫抑制剂、新兴生物制剂。治疗方案应根据CLE亚型、疾病严重程度、瘢痕风险以及是否存在系统受累进行个体化制定。 特别说明 | 本文仅供医疗卫生等专业人士阅读 参考文献： [1]Chasset F, Teboul A. Update on cutaneous lupus erythematosus pathogenesis, diagnosis and management. J Eur Acad Dermatol Venereol, 2026, 40(5):782-800. 投稿：wudan1@dxy.cn 题图来源：参考文献

氨基观察-创新药组原创出品 作者 | 武月 8月2日，英国《金融时报》的一则报道，引爆全球医药圈——阿斯利康与BMS被曝正就合并进行初步磋商，若成行将缔造近4000亿美元市值的超级制药帝国。 当然，一切都还是传闻。但这背后，以BMS为代表的大药企，对于规模与增长的渴望，不言而喻。 MNC的弹药库似乎永远充裕。今年以来，医药界已经诞生了4笔百亿美元并购，是2025年全年之和。然而，在这股并购狂潮下，一道日渐清晰的分水岭开始浮现。 一边是渤健CEO Chris Viehbacher在二季度财报会上表态 “短期内手握充足增长资源，不再主动推进大规模并购”，仿佛百亿级扫货已是上一个周期的故事； 另一边是赛诺菲新任掌门人Belén Garijo大刀阔斧清理临床管线、放宽并购预算。而礼来更是以半年12笔交易、超280亿美元投入的节奏，贡献了全球四分之一的并购数量，把 “买买买” 写进了万亿市值的增长逻辑。 向左与向右的选择背后，是各家MNC对自身管线厚度的判断、对并购整合风险的审慎，以及对未来增长路径的不同研判。 随着“买买买”不再是唯一答案，MNC的并购叙事以及创新药下一波增长浪潮，正在发生新的转向。 / 01 / 渤健：我想要的都已经有了 过去三年，渤健这家老牌神经科学药企开启了狂飙突进的外延式扩张： 2023年73亿美元收购Reata Pharmaceuticals切入罕见神经疾病赛道，2024年斥资18亿美元收购HI-BIO深耕肾病抗体管线；2025年以8500万美元完成Alcyone Therapeutics收购，拿下植入式鞘内给药递送系统 ThecaFlex DRx，搭建中枢神经专属给药平台；2026年一季度敲定总额56亿美元的Apellis Pharmaceuticals并购交易，拿下两款商业化补体药物补强眼科与补体肾病板块；6月份，再敲定一笔最高价值10亿美元的收购案，拿下RayThera Inc布局广谱抗炎早期资产。 前后数笔交易累计投入超148亿美元，虽然这一总额在当前的并购狂潮中并不算高，但是在渤健看来，公司已经拥有了近几期增长所需的东西。 将这几笔交易串联起来，会发现渤健的并购逻辑非常清晰，从商业化产品到临床阶段资产，再到平台技术，公司几乎完成了一轮系统性的管线重构，快速搭建起了覆盖神经、免疫、肾病、眼科的多赛道管线矩阵。 也正因此，在2026年二季度财报电话会上，CEO Chris Viehbacher明确表态，现阶段公司的工作重心已从拓宽增长基底，转向落地兑现已有的增长布局。 这意味着，在这场并购热潮中，渤健踩下了刹车，近期没有进行大规模并购的迫切需要，而是将重点转向执行和培育早期研发管线。 这份从容并非空穴来风。 一方面，渤健的后期管线已进入密集收获期：治疗系统性红斑狼疮的利替利单抗预计年底提交注册临床数据，皮肤型红斑狼疮III期临床结果将于2027年读出；用于肾移植抗体介导排斥反应的费扎他单抗、治疗德拉韦特综合征的佐瑞努生，两项关键晚期临床数据也将在2027年集中出炉。就连市场分歧最大的阿尔茨海默病赛道，渤健计划依托血脑屏障穿梭载体技术，来进行新的布局。 另一方面，渤健最新的二季报，也重塑了华尔街对其产品管线的信心。二季度公司总收入27.4亿美元，同比增长3%；无论核心产品还是收购而来的新药，销售额均超出市场预期，公司顺势上调全年营收至中单位数增长区间。财报发布后，其股价上涨近5% 对于渤健来说，这一轮并购周期已经完成，战略重心正从买增长转向兑现增长。 / 02 / 赛诺菲仍会继续买买买 相比渤健愈发从容的并购战略，赛诺菲则是继续买买买的代表。 2025年，赛诺菲以4次并购、129亿美元的总花费，成为并购次数最多的MNC之一。彼时的赛诺菲，在前任CEO Paul Hudson的带领下，并购标的多集中在20亿- 50亿美元区间的早期项目，试图通过提前布局远期资产，平滑Dupixent专利到期带来的营收波动。 对于赛诺菲来说，还有足够时间。2031年前后，Dupixent专利才会到期，公司可以有充足耐心培育新的营收支柱填补营收缺口。 2月份，默克前CEO Belén Garijo出任新CEO以来，董事会给出的核心任务也十分明确：提升研发效率，补上管线缺口。 上任后的Belén Garijo，很快交出了两套组合拳。对内是管线大调整：amlitelimab、balinatunfib、itepekimab三款药物悉数终止开发，同时抬高二期转三期的准入门槛，要求所有推进后期的项目必须拿出扎实的临床数据与清晰的商业价值。 对外则是并购策略全面升级：不再局限于中小型早期资产，开始将并购视野拓宽至更大体量、更成熟阶段的标的，试图用更短平快的方式补上后期管线的空白。 另外，耐人寻味的是，赛诺菲对再生元态度的变化。此前双方因Dupixent商业化信息披露问题对簿公堂，合作关系降至冰点。而这位新上任的CEO则提出希望“重建信任”，双方正讨论扩大合作范围，潜在纳入再生元旗下长效 IL-13 抗体等后续免疫管线，甚至可能重新设计合作的治理结构与利益分配机制。 事实上，在华尔街分析师眼中，赛诺菲当下最核心的任务也并非重构研发体系，而是维系与再生元合作Dupixent项目的长期稳定。 这也不难理解。对赛诺菲来说，与其从零开始培育下一个自免重磅药，不如依托已经验证成功的合作体系快速落地，本质上也是务实选择。 / 03 / 谁还会继续买？谁在观望？ 未来5年，行业每年需要填补8至10款超重磅炸弹药物的缺口，预计总营收超3000亿美元的药物，将在2030年前失去专利保护。 也正因此，自2025年下半年以来，百亿美元并购接二连三，仅2026年上半年就已诞生4笔百亿美元级交易。与此同时，阵营分化也愈发清晰。 那么，谁还会继续买？ 专利悬崖压力最大的第一梯队，无疑是并购市场的核心主力。根据加拿大皇家银行统计，未来5年专利缺口排名前五的MNC分别为默沙东、诺和诺德、强生、诺华和辉瑞。 其中默沙东受K药到期影响最大，态度也明确，年初JPM大会上直言 “150亿美元不是上限，数百亿美元的交易也会认真讨论”，320亿美元收购Revolution的传闻虽未落地，却已释放出强烈的扫货信号。继百亿美元收购Cidara，补强呼吸、抗感染管线后，默沙东又斥资67亿美元收购拓臻生物，补齐血液肿瘤管线短板。 诺和诺德同样手握重金，明确表示可承担200亿-400亿美元级别的并购，围绕代谢与罕见病持续寻找标的。强生、诺华则保持着自己的节奏，既有百亿并购，也通过10-30亿美元的并购，押注前沿技术平台。 最激进的玩家当属礼来。尽管并未进入专利缺口前五，但手握替尔泊肽这一超级爆款、市值突破万亿美元的礼来，反而成了全球最活跃的并购方：2026年上半年已完成12笔并购，累计投入超280亿美元，贡献了全球医药并购交易数量的四分之一。 按照公司肿瘤总裁兼业务发展主管Jacob Van Naarden的说法，礼来已完成20项交易，全年预计将完成约40项合作与并购。 6月份刚刚完成106亿美元收购Nuvalent的GSK，对外释放强化肿瘤业务的信号，仍计划收购更多临床中期阶段新药，补齐现有管线在疗效、耐受性层面的短板。 艾伯维、BMS同样压力山大。其中，艾伯维6月份刚刚斥资109亿美元收购Apogee，加码免疫业务，而按照其成为CNS老大的雄心，未来不排除会继续并购。 BMS则被传出与阿斯利康进行合并谈判的消息，尽管谈判仍存变数，但大药企关于增长的战略诉求已跃然纸上。 而在最新的投资者电话会上，阿斯利康则再次重申完成800亿美元营收目标的信心，无需开展大规模并购交易也能达成目标。 这也意味着，渤健的选择并非孤例。未来，并非所有的大药企都将在并购这条路狂奔。 辉瑞在完成对Seagen和Metsera的两笔大额收购后，已明确表示暂缓脚步，首要目标是最大化已完成关键交易的价值。对于这类药企，未来何时再次大举出手，将取决于现有管线的兑现速度。 罗氏则多次强调自身不存在专利悬崖压力，无需通过大规模并购续命；更有再生元这样的“异类”，用数据证明大药企并购成功率不足两成、回报率仅4%，坚持将大部分经费投入内部研发。 向左走还是向右走，从来没有标准答案。但可以确定的是，在这场日益分化的博弈中，并购从未像今天这样，既是机会，也是考验。每一家MNC都在用自己的方式，寻找持续增长的答案。