Long-term Extension of a Phase 3, Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo- Controlled Study of the Efficacy, Safety, and Biomarker Effects of ALZ-801 in Subjects With Early Alzheimer's Disease and APOE4/4 Genotype

This study is being conducted to evaluate the long-term safety and efficacy of ALZ-801 in Early Alzheimer's disease (AD) subjects with the APOE4/4 genotype. This is an open-label trial of treatment with ALZ-801.

开始日期2024-04-02

申办/合作机构

Alzheon, Inc.

NCT04770220

/ Completed临床3期

A Phase 3, Multicenter, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Study of the Efficacy, Safety and Biomarker Effects of ALZ-801 in Subjects With Early Alzheimer's Disease and APOE4/4 Genotype

This study is being conducted to evaluate the safety and efficacy of ALZ-801 in Early Alzheimer's disease (AD) subjects with the APOE4/4 genotype. This is a double-blind, randomized trial with one dose of ALZ-801 compared to placebo.

开始日期2021-05-19

申办/合作机构

Alzheon, Inc.

[+1]

NCT04693520

/ Completed临床2期

A Phase 2, Single-arm Study of the Biomarker Effects of ALZ-801 in Subjects With Early Alzheimer's Disease Who Are Carriers of the ε4 Variant of the Apolipoprotein E Gene (APOE4/4 or APOE3/4)

The study will investigate the effects of oral ALZ-801, in subjects with Early AD who have the APOE4/4 or APOE3/4 genotype, on the biomarkers of core AD pathology. The objectives of this study include determining the efficacy and safety/tolerability of ALZ-801. In addition, the study will evaluate the extended PK profile over 8 hours in 16 subjects after 65 weeks of treatment.

开始日期2020-09-30

申办/合作机构

Alzheon, Inc.

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项与 Valiltramiprosate 相关的文献（医药）

2026-02-01·CNS DRUGS

Hippocampal Atrophy on Magnetic Resonance Imaging as a Surrogate Marker for Clinical Benefit and Neurodegeneration in Early Symptomatic Alzheimer’s Disease: Synthesis of Evidence from Observational and Interventional Trials

Review

作者: Porsteinsson, Anton ; Dickson, Sam ; Tosun, Duygu ; Hey, John A ; Yu, Jeremy ; Albayrak, Adem ; Kesslak, J Patrick ; Petrella, Jeffrey ; Flint, Susan ; Bracoud, Luc ; Durrant, Abe ; Doraiswamy, P Murali ; Ritchie, Craig ; McLaine, Rosalind ; McSweeney, Emer ; Schaefer, Jean F ; Tolar, Martin ; Abushakra, Susan ; Sabbagh, Marwan ; Gauthier, Serge ; Bray, Margaret ; Barakos, Jerome ; Barkhof, Frederik ; Liang, Earvin ; Hendrix, Suzanne ; Boada, Merce ; Watson, David ; Cohen, Sharon ; Power, Aidan

Amyloid-plaque reduction is currently the only recognized surrogate outcome for Alzheimer's disease (AD) trials, allowing accelerated approval of plaque-clearing amyloid antibodies. However, plaque reduction does not facilitate the development of new non-plaque-clearing treatments. The hippocampus is among the first brain regions affected by AD pathology, exhibiting synaptic dysfunction and neurodegeneration that manifests as hippocampal atrophy and memory decline. We evaluated hippocampal volume (HV) as a potential surrogate outcome that can predict clinical benefit in disease-modification trials. Using published data from observational and interventional studies that examined both cognition and HV on volumetric magnetic resonance imaging (vMRI), we evaluated the cross-sectional correlations of HV to cognitive performance, the longitudinal correlations of HV atrophy to cognitive decline, HV sensitivity to drug effects, and the correlations between drug effects on HV atrophy and cognitive decline. We also examined the magnitude of HV protection that corresponds to meaningful clinical benefit. Analyses from 30 observational studies encompassing 13,187 individuals (2633 cognitively normal; 10,554 early AD) showed significant cross-sectional correlations between baseline HV and cognition, and longitudinal correlations between HV atrophy and cognitive decline over ≥ 1 year. The relationship of HV-cognitive drug effects was examined at the group level in nine placebo-controlled trials of five antiamyloid agents that evaluated HV in early AD trials of at least 18 months' duration. These trials included four amyloid antibodies (aducanumab, lecanemab, donanemab, and gantenerumab) and one oral anti-oligomer agent (valiltramiprosate). Individual-level HV-cognition relationships were examined in two valiltramiprosate studies, one of which included diffusion tensor imaging (DTI) providing microstructural correlates of HV drug effects and helping distinguish neuroprotection from brain edema. Across these anti-amyloid drug trials (total N ~10,000), there was a linear relationship between drug effects on slowing of cognitive decline and slowing of HV atrophy. Two anti-oligomer trials (valiltramiprosate) reported significant subject-level correlations between drug effects on HV and cognition over 18-24 months (r = -0.40 to -0.44, p < 0.005, N = 50/69), with significant correlations of drug effects on brain microstructure (decreased mean diffusivity) with both HV and cognitive benefits, supporting reduced neurodegeneration. The minimal HV preservation at the mild cognitive impairment (MCI) stage that is associated with clinical benefit is estimated to be ≥ 40 mm³ or ≥ 10% of atrophy in the placebo arm over 18 months. Our findings demonstrate that hippocampal atrophy is an early indicator of cognitive decline in AD, linked to amyloid and tau-related neurodegeneration. HV on standardized vMRI is sensitive to anti-amyloid treatments, demonstrating strong correlations between slowed hippocampal atrophy and slowed cognitive decline. Data from over 23,000 subjects over three decades support HV as a surrogate marker for predicting clinical benefit in early symptomatic AD.

2026-01-01·INTERNAL MEDICINE

Therapeutic Potential of Oral ALZ-801 in Patients with Alzheimer's Disease

Article

作者: Noguchi-Shinohara, Moeko ; Ono, Kenjiro ; Muramatsu, Daiki

Alzheimer's disease (AD), the most common cause of dementia, is characterized by amyloid-β (Aβ) plaques in the brain. ALZ-801, a prodrug of tramiprosate, was developed as an oral disease-modifying therapy for patients with AD. Tramiprosate and ALZ-801 inhibit Aβ aggregation and reduce Aβ-induced cytotoxicity. Although the prespecified endpoints were not met in two Phase 3 trials involving tramiprosate, post hoc analyses indicated benefits in apolipoprotein E ε4 homozygotes. Furthermore, no cases of amyloid-related imaging abnormalities-edema/effusion were detected. In the APOLLOE4 Phase 3 study of ALZ-801 in apolipoprotein E ε4 homozygous patients with early AD, the primary endpoint was not achieved; however, the mild cognitive impairment subgroup demonstrated nominal efficacy. ALZ-801 has not been associated with amyloid-related imaging abnormalities, a major safety concern of anti-Aβ antibodies, and may represent a safe oral alternative to anti-Aβ antibody therapies.

2025-12-01·Alzheimers & Dementia

Valiltramiprosate Effects on Microstructural Integrity of Grey and White Matter in APOE4/4 Homozygotes with Early AD and their Correlations to Clinical Outcomes: MRI Mean Diffusivity Results from the 78‐Week APOLLOE4 Phase 3 Trial

Article

作者: Tolar, Martin ; Doraiswamy, P. Murali ; Abushakra, Susan ; Tosun, Duygu ; Rosenthal, Arthur ; Kesslak, Patrick ; Albayrak, Adem ; Ingalhalikar, Madhura ; Liang, Earvin ; Sabbagh, Marwan N. ; Watson, David ; Porsteinsson, Anton P. ; Flint, Susan ; Conklin, Chris ; Cohen, Sharon ; Hey, John A. ; MacSweeney, Emer ; Power, Aidan

Abstract:

Background:

Valiltramiprosate/ALZ‐801, an oral inhibitor of amyloid oligomer formation, was evaluated in a Phase 3 trial in APOE4/4 subjects with Early AD. While the study did not meet its primary clinical endpoint, volumetric MRI (vMRI) showed significant brain atrophy slowing. The pre‐specified MCI subgroup showed positive effects on both clinical and vMRI outcomes. Amyloid oligomers are hypothesized to cause synaptic dysfunction and axonal damage, leading to microstructural changes and volume loss. The effects of valiltramiprosate on microstructural tissue changes in grey/white matter (GM, WM) were investigated using mean water diffusivity (MD) on diffusion MRI (dMRI‐MD).

Method:

This study enrolled 325 APOE4/4 homozygotes (162 placebo, 163 valiltramirposate) stratified by MCI/Mild AD. The ADAS‐Cog13/CDR‐SB were primary/key secondary outcomes; hippocampal volume and cortical thickness (HV, CT) were main/secondary vMRI outcomes, respectively. dMRI from 1.5/3 Tesla scanners were centrally analyzed by Clario Inc. (lower MD indicates tissue preservation). MMRM was primary analysis; Pearson’s correlations were conducted.

Result:

The clinical/vMRI datasets included 320/290 subjects respectively; dMRI included 206 subjects (84 MCI, 122 Mild AD). In the overall population, valiltramiprosate effects on MD compared to placebo showed positive trends ( p <0.1) on cingulate/occipital cortex and caudate/striatum, and significant WM effects (corpus callosum genu [GCC] p <0.001; fornix p =0.007). Mild AD showed positive trends on occipital cortex and significant WM effects (GCC p =0.005; fornix p =0.019). MCI showed significant effects in cingulate ( p =0.031) and WM (GCC/whole CC: p =0.003/0.013) and fornix ( p =0.032). In MCI active arm, dMRI effects correlated significantly with clinical and volumetric effects. Frontal cortex MD correlated significantly with ADAS‐Cog13/CDR‐SB ( p < 0.05) and HV and CT (both p =0.002). WM‐GCC diffusivity correlations to HV ( p =0.03) and CT were significant ( p =0.006).

Conclusion:

Consistent with valiltramiprosate’s effects on brain volumes, its effects on microstructural integrity were most prominent in the MCI subgroup that showed lower diffusivity in the cingulate cortex and major hippocampal outflow tracts. This microstructural preservation correlated significantly with preservation of HV/CT and with clinical benefits. These findings support valiltramiprosate’s proposed mechanism: inhibiting oligomer formation may directly protect synapses/axons from damage, thus slowing neurodegeneration at a microstructural level and contributing to macrostructural preservation of brain volumes and clinical benefit.

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项与 Valiltramiprosate 相关的新闻（医药）

2026-08-10

·七维刻度

攻克血脑屏障，阿尔茨海默病新药进入代际更替时代

阿尔茨海默病（AD）治疗领域正迎来从症状缓解向疾病修饰疗法（DMT）的代际更替。长期以来，AD治疗主要依赖多奈哌齐等胆碱酯酶抑制剂以及美金刚等谷氨酸受体拮抗剂。这类传统药物仅能暂时改善临床症状，无法改变β-淀粉样蛋白或tau蛋白的病理、代谢与沉积进程，市场已进入存量高原期。病理研究表明，AD的核心病理特征为细胞外Aβ沉积形成的神经炎性斑块以及神经细胞内过度磷酸化的tau蛋白聚集形成的神经原纤维缠结。全球与中国庞大的患者基数决定了对因治疗的迫切需求。中国65岁以上人口在2023年已达2.168亿人，2025年增至2.237亿人。2021年我国AD及其他痴呆症患者达1699万例，预计到2030年、2040年和2050年，中国60岁以上AD患者将分别达到1911万、2471万和2765万人，直接经济负担将分别达到9738亿元、1.6922万亿元和2.5448万亿元。中国AD患病人数从2020年的12.5百万例升至2025年的15.1百万例，预计2030年达18.0百万例，2035年达21.5百万例，各阶段年复合增长率（3.6%~3.8%）均显著高于全球水平（1.3%~1.5%）。市场规模方面，全球神经退行性疾病药物市场预计将从2025年的610亿美元增长至2030年的899亿美元（CAGR 8.1%），而中国市场将从2025年的26亿美元增至2030年的55亿美元，年复合增长率高达16.0%。第一代抗Aβ单克隆抗体在商业化放量中暴露了极大的技术瓶颈。仑卡奈单抗（Lecanemab）3期临床显示其能减缓27%的认知衰退速度，但其年均费用高达2.6万美元，且面临严峻的给药与安全障碍。第一代单抗难以成为大规模临床通用方案的原因在于：血脑屏障（BBB）阻隔：脑血管内皮细胞由紧密连接死死封锁，加上外排泵的阻挡，阻止了100%的传统大分子抗体高效进入脑实质。为达到治疗浓度必须大剂量静脉输注，导致药物利用率极低。淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA）风险：在使用抗 Aβ（β-淀粉样蛋白）单克隆抗体（如仑卡奈单抗、多奈单抗等）治疗阿尔茨海默病时，在脑部磁共振成像（MRI）检查中观察到的一种主要药物不良反应。主要分为脑水肿（ARIA-E）和脑出血（ARIA-H）。ARIA 的发生率和严重程度是评估阿尔茨海默病抗体疗法安全性和决定其能否大规模商业化普及的关键指标。解决血脑屏障递送瓶颈，成为下一代DMT疗法实现量产与普及的唯一突破口。产业界正在通过两种技术路径实现跨屏障递送：一、受体介导转运技术：利用脑血管内皮细胞高表达的转铁蛋白受体，将抗体伪装成身体必需的营养物质穿过屏障。抗体运输载体平台采用“cisLALA”不对称改造，避免了与血细胞异常结合引发的贫血副作用。在小鼠模型中，该技术将脑内药物浓度提升了5-8倍，且药物分布均匀，几乎完全消除了引发ARIA的血管炎症。二、物理开放策略：低强度聚焦超声联合微泡，通过物理震荡使特定区域的血脑屏障暂时性、可逆地打开一扇窗口，让药物在特定时间内高浓度渗入脑组织。口服小分子药物在给药便利性与患者依从性上具备不可替代的补充价值。以口服Aβ聚集抑制剂缬曲米沙特（ALZ-801）为例，其3期临床全人群数据虽未达标（获益11%，p=0.607），但在早期轻度认知障碍患者亚组中表现优异。通俗来说，在病情极早期的患者身上，这款口服药将记忆与思维能力衰退速度削减了一半以上（改善52%），同时海马体等核心脑区萎缩幅度减少了四分之一到三分之一，并且没有引发脑水肿与脑出血风险。这证实了口服小分子在疾病早期干预中的商业化潜力。对AD新药研发逻辑的客观评估表明，相关技术仍面临多重风险限制。抗Aβ疗法对中晚期患者（如脑内Tau蛋白大量沉积或伴有严重脑血管病变）疗效大幅下降。双抗及透脑载体平台在大动物和人体内的递送效率与长期安全性仍需后续临床数据验证。此外，新药高昂的定价与国内医保支付能力之间仍存在现实摩擦。 A股及港股映射标的按照上述病理机制突破、血脑屏障递送以及多机制小分子的逻辑链条，重点关注以下在相关管线布局明确且具备进度佐证的企业：【康方生物】拥有AK152，这是国内首个靶向Aβ及BBB受体的双特异性抗体。通过BBB受体介导跨屏障转运，旨在突破传统单抗脑内暴露量低的问题，目前已进入1期临床剂量递增研究。【新华制药】与沈阳药科大学合作开发1类创新药OAB-14。该药为全新结构的口服多靶点小分子，能减少脑内Aβ沉积并降低Tau蛋白过度磷酸化。截至2026年5月15日，OAB-14针对轻至中度AD的2a期临床试验已完成受试者入组。【康诺亚】研发CM383，一款靶向Aβ原纤维的单克隆抗体。1a期临床数据显示其半衰期达18.8-21.2天，显著长于多奈单抗（约12.1天）和仑卡奈单抗（约5-7天），具备延长给药间隔的潜力，目前1b期多次给药研究已完成入组。【和铂医药】打造针对中枢神经系统的多重BBB穿梭平台，旗下NEU2005（BBB穿透双抗）与NEU3001（抗体-寡核苷酸偶联物AOC）处于临床前阶段，可实现静脉给药下的大分子及核酸药物脑内递送。【恒瑞医药】在AD及神经系统退行性疾病领域布局有大分子及小分子靶向管线，具备较强的前沿平台转化与临床推进能力。【免责声明】本文内容来源为网上公开信息，仅供参考，不构成任何投资建议。

2026-08-10

·代谢新知

口服 GLP-1 竟能入脑治阿尔茨海默？中国药科大学 OHP2 登上 Cell 子刊，揭开脑内代谢耦合新机制

今日速看口服 GLP-1 受体激动剂穿透血脑屏障治疗阿尔茨海默病 —— 中国药科大学团队开发出可口服、可入脑的 GLP-1R 激动剂 OHP2，通过星形胶质细胞-神经元乳酸/脂质代谢耦合改善 AD 代谢紊乱。脂质桥接蛋白 VPS13A 与 scramblase XK 的脂质转运机制破解 —— Cell 发表冷冻电镜结构研究，首次揭示 VPS13A 如何通过 pleckstrin homology 结构域与 XK 协作，在细胞器间精确递送脂质。人类早期大脑皮层代谢图谱：磷酸戊糖途径决定神经干细胞命运 —— UCLA 团队绘制首个人类胚胎皮层代谢图谱，发现 PPP 而非糖酵解才是决定放射状胶质细胞命运的关键代谢通路。🔬 顶级期刊最新进展⭐ 论文一：口服 GLP-1 受体激动剂 OHP2 促进星形胶质细胞-神经元乳酸与脂质代谢耦合，发挥神经保护作用期刊： Cell Metabolism（2026年8月4日）链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42330959/DOI： 10.1016/j.cmet.2026.05.014 核心机制：胰高血糖素样肽-1 受体（GLP-1R）激动剂在代谢疾病治疗中取得了巨大成功，而 GLP-1R 在脑内同样广泛表达，提示其可能影响阿尔茨海默病（AD）中的代谢紊乱。然而，目前缺乏能够有效穿透血脑屏障（BBB）的口服 GLP-1R 激动剂，且 GLP-1R 激活对脑内代谢的直接调控机制尚不清楚。中国药科大学高向东、陈松团队开发了一种名为 OHP2 的新型候选肽——一种具备血脑屏障穿透能力的口服 GLP-1R 激动剂。OHP2 的主要作用靶细胞并非神经元，而是星形胶质细胞（astrocytes）。当 OHP2 激活星形胶质细胞表面的 GLP-1R 后，星形胶质细胞的有氧糖酵解被显著增强，导致乳酸大量产生并释放到细胞外间隙。星形胶质细胞来源的乳酸随即被神经元摄取，在神经元内引发了一个关键的表观遗传事件：组蛋白 H3 第 9 位赖氨酸的乳酰化修饰（H3K9la）水平升高。H3K9la 修饰通过重塑染色质可及性，促进了脂质从神经元向星形胶质细胞的逆向转运。这一"乳酸外排→H3K9 乳酰化→脂质回流"的代谢环路实现了星形胶质细胞与神经元之间的双向代谢耦合：星形胶质细胞为神经元提供乳酸燃料，同时帮助神经元排出过多的脂质，从而维持神经元代谢稳态。在 AD 小鼠模型中，OHP2 治疗显著改善了脑内葡萄糖和脂质代谢紊乱，减轻了神经炎症和认知功能障碍。该研究首次证明了脑内 GLP-1R 激活通过"乳酸→H3K9 乳酰化→脂质转运"轴实现星形胶质细胞-神经元代谢耦合，为 AD 的代谢治疗策略提供了全新机制框架和候选药物分子。转化意义： OHP2 作为可口服、可入脑的 GLP-1R 激动剂候选分子，在 AD 治疗领域具有独特竞争优势。首先，现有的 GLP-1R 激动剂（如司美格鲁肽）入脑效率有限，而 OHP2 专门优化了血脑屏障穿透能力，有望实现更好的中枢疗效。其次，该研究揭示了 GLP-1R 激活的脑内新机制——通过乳酸化表观遗传调控脂质代谢，这为开发针对 AD 代谢紊乱的精准干预策略提供了新靶点。考虑到全球 AD 药物市场预计在 2028 年超过 130 亿美元，且目前缺乏根本性治疗药物，OHP2 所代表的"代谢重编程"策略具有广阔的开发前景。⭐ 论文二：桥接样脂质转运蛋白 VPS13A 与 scramblase XK 的脂质递送机制期刊： Cell（2026年8月6日）链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42285089/DOI： 10.1016/j.cell.2026.05.027 核心机制：真核细胞中，脂质在不同细胞器之间的非囊泡运输依赖于一类称为桥接样脂质转运蛋白（bridge-like lipid-transfer proteins, BLTPs）的分子机器。BLTP 蛋白跨越细胞器接触位点之间的胞质间隙，内部含有疏水通道，允许脂质分子在供体和受体膜之间穿行。然而，BLTP 如何与伙伴蛋白协作以精确调控脂质递送，一直是脂质生物学领域的核心未解问题。 Reinisch、Vanni、De Camilli 等团队（耶鲁大学 + 弗里堡大学）利用冷冻电镜（cryo-EM）技术，在近原子分辨率下解析了原型 BLTP 蛋白 VPS13A 与质膜定位的 scramblase 蛋白 XK 的复合物结构。结构分析揭示，VPS13A 通过其 pleckstrin homology（PH）结构域与 XK 紧密结合，这一相互作用将 VPS13A 的桥接样脂质转运结构域精准定位到受体膜的胞质侧小叶（cytosolic leaflet），使其能够将脂质直接递送至受体膜的外层。分子动力学模拟证实，这种结构排列可以实现稳健的脂质转运。然而，脂质仅被递送至受体膜的胞质侧小叶是不够的——膜的持续生长需要脂质在双层之间均匀分布。此时，XK 的 scramblase 活性发挥了关键作用：它能够催化新递送的脂质在膜双层的内外小叶之间快速翻转和平衡，从而使受体膜得以扩张。值得一提的是，VPS13A 是 VPS13 蛋白家族（VPS13A-D）的成员，其功能缺失突变与多种人类遗传病相关，包括表现为舞蹈病-棘红细胞增多症的 VPS13A 突变。该研究揭示的脂质递送机制不仅适用于 VPS13A，还对 VPS13 家族所有成员以及更广泛的 BLTP 超家族具有普适意义。转化意义： VPS13A-XK 脂质转运机制的阐明具有深远的基础和临床意义。从基础研究角度，该发现揭示了"脂质转运 + 脂质翻转"这一协同工作模式，为理解细胞器膜的动态脂质组成调控提供了统一框架。从疾病角度，VPS13A 突变导致舞蹈病-棘红细胞增多症（ChAc），VPS13B 突变与 Cohen 综合征相关，VPS13C 与帕金森病相关，VPS13D 与共济失调相关——VPS13 家族构成了一个庞大的人类神经系统疾病相关基因家族。该结构信息为理解致病突变的分子病理机制以及开发靶向 BLTP 功能的治疗策略提供了直接的结构基础。此外，BLTP 脂质转运机制的普适性意味着该发现将影响从神经退行性疾病到代谢性肝病的多个研究领域。⭐ 论文三：人类早期大脑皮层代谢图谱揭示糖酵解重塑和磷酸戊糖途径对细胞命运转变的调控期刊： Cell（2026年8月4日在线发表）链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42551423/DOI： 10.1016/j.cell.2026.07.023 核心机制：人类大脑皮层的发育涉及快速的祖细胞扩增和细胞类型多样化，这些过程需要精确调控的代谢程序来支撑。然而，人类发育过程中的代谢程序一直缺乏系统性的表征。 UCLA 的 Bhaduri、Christofk 团队利用原代人胚胎脑组织和干细胞来源的皮层类器官（cortical organoids），首次绘制了人类早期大脑皮层的代谢图谱。研究者在单细胞分辨率下系统分析了发育各阶段的代谢特征，观察到了核心代谢功能的动态变化。最出人意料的发现是：在神经发生晚期（late neurogenesis），糖酵解（glycolysis）和磷酸戊糖途径（pentose phosphate pathway, PPP）的活性同时显著升高。这一发现挑战了传统的"Warburg 效应"认知——一般认为增殖细胞依赖有氧糖酵解，而分化细胞转向氧化磷酸化。但在人类皮层发育中，糖酵解和 PPP 在神经发生最旺盛的阶段被同时激活。研究者通过调控皮层类器官中的葡萄糖可用性来验证代谢通路的功能意义。葡萄糖剥夺改变了类器官的细胞类型组成，增加了外侧放射状胶质细胞（outer radial glia, oRG）和抑制性神经元的比例。关键的药理学和遗传学实验表明，使用 6-氨基烟酰胺等 PPP 抑制剂特异性阻断磷酸戊糖途径后，完全重现了葡萄糖剥夺引起的细胞命运变化。进一步的回补实验发现，PPP 的代谢产物核糖（ribose）足以挽救放射状胶质细胞（RG）的基因表达变化，恢复类器官的正常细胞类型组成，并恢复 ATP 和次牛磺酸（hypotaurine）水平。这表明 PPP 产生的核糖-5-磷酸（用于核苷酸合成）以及 NADPH（用于抗氧化防御和合成代谢）是维持 RG 细胞正常命运决定的关键代谢信号。转化意义：该代谢图谱是人类大脑发育代谢生物学的里程碑式资源。从神经发育角度，PPP 被确立为调控 RG 细胞命运的核心代谢通路，为理解小头畸形、脑室周异位等神经发育障碍的代谢病因提供了新视角。从干细胞生物学角度，该发现提示在类器官培养和干细胞分化方案中优化 PPP 通量可能显著改善细胞命运控制效率。从技术与方法学角度，该研究建立的人胚胎皮层-类器官联合代谢分析平台为未来的发育代谢研究提供了强大工具，也为研究环境因素（如母体营养状态、糖尿病妊娠）如何通过代谢通路影响胎儿脑发育提供了实验框架。💊 新药研发动态药物/靶点靶点/机制研发阶段企业/机构亮点 OHP2（候选肽）口服 GLP-1R 激动剂，可穿透血脑屏障临床前中国药科大学口服可入脑，通过乳酸化表观遗传调控改善 AD 代谢紊乱 Buntanetap（Posiphen） APP 翻译抑制 + 代谢调控 III 期 Annovis Bio AD/PD 双重适应症，靶向神经代谢与蛋白稳态 ALZ-801（Valiltramiprosate） Aβ42 寡聚体抑制剂 III 期 Alzheon APOE4 基因型精准用药，口服小分子 T3D-959 PPARδ/γ 双激动剂 II 期 T3D Therapeutics 靶向脑能量代谢，AD 合并 2 型糖尿病方向 VPS13 家族靶向策略 BLTP 脂质转运调节基础研究学术界针对神经退行性疾病，基于 VPS13A-XK 结构开发调节剂🎯 研发趋势分析科研灵感方向乳酸化修饰作为代谢-表观遗传桥梁的广泛角色： Cell Metabolism 论文揭示了星形胶质细胞来源的乳酸通过 H3K9 乳酰化调控神经元脂质代谢。这一"代谢物→表观修饰→细胞功能"的通路模式很可能在其他组织中同样存在。建议探究肝脏中肝细胞-星状细胞之间是否也存在类似的乳酸化介导的代谢耦合，以及在 MASLD 进展中该机制的失调。H3K9la 的 ChIP-seq 和 CUT&Tag 分析将成为该领域的有力工具。 BLTP 超家族在脂质代谢器官中的功能挖掘： Cell 论文揭示了 VPS13A-XK 的脂质转运结构机制，但 VPS13 家族在肝脏、脂肪组织等代谢器官中的功能研究仍然十分有限。肝脏中脂滴-内质网-线粒体之间的脂质交换是脂代谢的核心环节，VPS13 家族成员和 BLTP 蛋白很可能在其中发挥关键作用。建议系统研究肝脏中 BLTP 家族各成员的表达谱、亚细胞定位和脂质转运底物特异性。 PPP 通路在成体组织再生和代谢适应中的作用： Cell 论文发现 PPP 在胚胎皮层发育中决定细胞命运。这一发现提示，PPP 在成体组织（如肝脏再生、肌肉卫星细胞激活、脂肪前体细胞分化）中可能同样具有决定性作用。葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）作为 PPP 的限速酶，其活性调控在代谢组织中的功能值得深入探究。投资热点方向脑渗透性代谢药物的新浪潮：从 Cell Metabolism 的口服入脑 GLP-1R 激动剂到 GLP-1/GIP 双靶点在帕金森病中的临床试验（如 Lixisenatide 的 LIXIPARK 研究），代谢药物向神经系统疾病拓展已成为明确趋势。具备血脑屏障穿透能力的代谢靶点药物将构成下一代神经退行性疾病治疗的重要管线。脂质转运作为全新药物靶点类别： Cell 发表的 VPS13A-XK 结构为 BLTP 超家族的可成药性评估打开了大门。脂质转运蛋白的疏水通道和蛋白-蛋白相互作用界面都是潜在的小分子或肽类药物靶向位点。这一新兴赛道值得关注。💰 融资动态 Biogen 持续布局神经代谢管线： 2026年公司加大脑代谢靶点投入，与多家生物技术公司达成早期合作协议，聚焦 GLP-1 和线粒体通路在神经退行性疾病中的应用。 Denali Therapeutics 完成代谢-神经交叉领域平台升级：利用其 BBB 穿透技术平台（Transport Vehicle），拓展代谢药物入脑递送。 Altos Labs 等抗衰老企业加大代谢重编程投入：细胞代谢图谱和表观遗传重编程成为长寿科技领域的新投资热点。数据来源：Cell、Cell Metabolism 等顶级期刊，PubMed 验证 ⬆️ 关注"代谢新知"公众号专业 · 严谨 · 高效 · 有趣

2026-08-09

·有驾

早几年，瑞金医院神经内科就可以...@暖声播报者的动态

早几年，瑞金医院神经内科就可以开处方九期一甘露特钠。大概讲是从海藻里头提炼出来的东西，靠调节肠道菌群，再影响肠道和大脑的蛋白代谢，说是能控制阿尔茨海默病的发展。那会儿是2019年11月，国家药监局批了它上市。消息一出，整个医药圈都炸锅了。为啥？因为在这之前，全球已经整整17年没有新的阿尔茨海默病药物获批。绿谷制药把＂九期一＂吹得天花乱坠，说是中国原创、全球首个靶向脑肠轴的AD药物。听起来挺唬人的，对吧？可问题是，这个药上市的时候压根儿没做完规范的三期临床试验。药监局给的是＂有条件批准＂，意思就是先让你卖，但后面得补上数据。结果呢？淘宝上2000多块钱一小盒，价格跟进口原研药一个档次。不少患者家属，包括我自己，咬着牙买了。 2021年底倒是进了医保，价格从895块一盒砍到296块，一个月下来患者自付不到1200。听着挺美是吧？可药效呢？饶毅教授和耿美玉研究员之间的那场学术交锋，估计不少人还记得。饶毅直接实名举报，说相关论文涉嫌造假。这一下，窗户纸全捅破了。大家才发现，学术造假这事儿居然已经渗透到治病救人的药物研发里去了。更离谱的还在后头。2022年5月，绿谷制药自己宣布，那个被寄予厚望的国际多中心三期临床试验，停了。理由一大堆，疫情导致患者脱落率增加，全球经济不景气融资困难。说到底就一个字：钱不够，搞不下去了。到了2025年，事儿变得更尴尬。药品注册证2024年11月就到期了，续期申请交上去，到现在还在＂排队待审评＂。绿谷5月30号发了内部通知，＂九期一＂相关岗位全部停工停产。员工工资按上海最低工资标准发，社保倒是还缴着。说白了，整条线就这么晾着了。咱算算账。从2019年高调上市，到2025年黯然停产，拢共才六年。六年里，多少患者家庭砸进去几万甚至十几万？药吃了，病没好，钱没了。这还不算最扎心的。最扎心的是，国际上那会儿阿尔茨海默病的治疗早就换了天地。 2023年FDA批了Leqembi，2024年又批了Kisunla。这两个药都是靶向清除大脑里β淀粉样蛋白的单克隆抗体，实打实能延缓早期患者的认知衰退。2026年最新的数据显示，全球有158种AD药物正在192项临床试验里推进，光三期就有54项。口服药也在路上，比如blarcamesine、ALZ-801，不用跑医院输液，在家吞药片就行。反观咱们的＂九期一＂，脑肠轴这个理论听着挺玄乎，可到现在也没拿出让国际同行信服的硬数据。国内三期临床做了818例，主要疗效指标ADAS-Cog评分改善2.54分。这数字啥意思？业内一般认为，三分以上的下降才算临床显著恶化。2.54分，刚好卡在＂可能有改善＂和＂看不出差别＂的模糊地带。更关键的是，这个药的作用机制到现在也没整明白。肠道菌群和大脑炎症之间的关联，在小鼠模型里或许说得通，可人跟老鼠能一样吗？2024年还有研究发现GV-971在重症急性胰腺炎小鼠模型里能重塑肠道菌群，可这跟阿尔茨海默病又是两码事。你说这事赖谁？怪药监局批得太急？怪绿谷营销太猛？还是怪患者家属病急乱投医？估计都沾点边。阿尔茨海默病这病，现在全球五千多万人受困，中国就占了将近一千万。家里要是有个老年痴呆的老人，那种无助感，没经历过的人根本体会不到。只要有一丁点盼头，别说两千，两万都舍得。现在回头看，那个＂希望＂从一开始就是建立在一堆模糊数据上的。论文被质疑造假，国际临床半途而废，注册证续不下来，生产线直接停摆。这一串多米诺骨牌倒下来，砸的全是普通老百姓。我当年就上过这当。一盒两千多，囤了好几盒。老人吃了段时间，有没有效果？说实话，屁用没有。该忘还是忘，该糊涂照样糊涂。后来不吃了，也没见变差。几万块就这么打了水漂。可这钱花得太窝火，花得心里发堵。现在国际上AD治疗已经进入一个新阶段。Leqembi现在都能在家自己打了，患者不用每周跑医院。Kisunla的给药方案也在优化，副作用控制得越来越好。还有非药物的脑刺激疗法，2024年的二期临床显示能减缓44%的认知衰退。这些才叫真东西。咱们当年寄予厚望的＂九期一＂，现在厂子都空了。绿谷投资12亿建的新生产基地，听说也荒在那儿了。从＂国药神话＂到＂全线停产＂，这落差，谁受得了？阿尔茨海默病新药研发确实是世界性难题。过去十年，针对炎症和tau蛋白的药物比例从6%涨到了20%，管线越来越丰富。越是这时候，越得守住底线。数据不能编，临床不能糊弄，审批不能松。病人等不起，更骗不起。你家有没有老人得过阿尔茨海默病？面对那些打着＂神药＂旗号的产品，你是怎么判断靠不靠谱的？欢迎在评论区聊聊，咱们一起说道说道。

临床3期临床2期申请上市

100 项与 Valiltramiprosate 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
阿尔茨海默症	临床3期	美国	Alzheon, Inc.	2021-05-19
阿尔茨海默症	临床3期	加拿大	Alzheon, Inc.	2021-05-19
阿尔茨海默症	临床3期	捷克	Alzheon, Inc.	2021-05-19
阿尔茨海默症	临床3期	法国	Alzheon, Inc.	2021-05-19
阿尔茨海默症	临床3期	德国	Alzheon, Inc.	2021-05-19
阿尔茨海默症	临床3期	冰岛	Alzheon, Inc.	2021-05-19
阿尔茨海默症	临床3期	荷兰	Alzheon, Inc.	2021-05-19
阿尔茨海默症	临床3期	西班牙	Alzheon, Inc.	2021-05-19
阿尔茨海默症	临床3期	英国	Alzheon, Inc.	2021-05-19
唐氏综合征	临床阶段不明	美国	Alzheon, Inc.	2022-06-11

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临床结果

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评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04770220 (APOLLOE4, AAN 12026 \| AAN 22026 \| AAN 32026 \| AAN 42026 \| AAN 52026 \| AAN 62026 \| AAN 72026)	临床3期	阿尔茨海默症 APOE4/4	325	Valiltramiprosate 265 mg BID	艱製鏇窪構鹽顧製築窪(觸繭簾繭壓衊艱遞窪簾) = 鏇窪鬱鑰膚淵範鑰願壓顧觸糧廠夢鑰積遞襯願 (襯糧觸壓鏇糧夢壓齋衊 ) 更多	积极	2026-04-25
				placebo	-
NCT04770220 (CTAD2025)	临床3期	阿尔茨海默症	325	Valiltramiprosate 265mg BID (Overall)	壓網簾網齋鑰蓋願糧鹽(鹽遞蓋壓鬱醖夢構衊鹹) = 顧簾網築壓遞衊遞鏇鑰鏇艱壓願廠蓋齋積選願 (餘膚遞網獵簾憲憲繭壓 )	积极	2025-12-01
				Placebo (Overall)	-
CTAD2025	临床2期	阿尔茨海默症 APOE4	84	Valiltramiprosate (Early AD)	簾願艱窪構獵範築築壓(壓構糧鬱鹽糧製襯壓醖) = 夢膚淵糧蓋淵襯鑰構窪窪衊膚餘窪鑰築鬱簾夢 (窪醖鬱鬱範窪網積醖壓 ) 更多	积极	2025-12-01
NCT04770220 (APOLLOE4, CTgov)	临床3期	阿尔茨海默症	325	Placebo Comparator: Placebo (Placebo)	淵觸壓簾蓋範範製製憲(夢構蓋鬱艱醖窪簾鬱願) = 膚窪積鹹築衊製積齋醖艱築窪鬱襯淵艱憲鹽遞 (願遞壓製繭窪壓網廠艱, 0.69) 更多	-	2025-11-10
				Placebo Comparator: Placebo+Experimental: ALZ-801 (ALZ-801)	淵觸壓簾蓋範範製製憲(夢構蓋鬱艱醖窪簾鬱願) = 廠鬱衊艱鏇範鏇憲衊醖艱築窪鬱襯淵艱憲鹽遞 (願遞壓製繭窪壓網廠艱, 0.69) 更多
NCT04770220 (APOLLOE4, Pubmed \| Drugs)	临床3期	阿尔茨海默症	325	Valiltramiprosate	鹹淵糧襯衊夢餘積蓋壓(鹽遞餘窪餘襯窪鬱遞餘): P-Value = 0.607 更多	积极	2025-11-01
				Placebo
NCT04770220 (Company_Website) 人工标引	临床3期	阿尔茨海默症 APOE4/4 homozygotes	325	valiltramiprosate	鹽窪簾獵夢蓋淵顧網淵(憲醖鹹醖遞願襯醖衊襯): Difference (LS Mean) = -0.504, P-Value = 0.607 未达到更多	不佳	2025-04-10
				Placebo
AAIC2024	临床2期	阿尔茨海默症 Aβ42 \| p-tau181	70	ALZ-801 265 mg BID	艱積遞鏇襯獵構夢願壓(鏇繭築願淵鹹築築壓餘) = 鹹網餘鏇夢網醖夢獵鑰壓觸廠觸築糧簾積簾夢 (築窪獵觸簾蓋築鑰衊顧 )	积极	2024-07-28
NCT04693520 (phase 2, Pubmed \| Drugs)	临床2期	阿尔茨海默症 plasma Aβ42	84	ALZ-801 265 mg tablet	糧衊遞齋築獵壓鬱築獵(鑰衊願糧鹽簾淵鹽衊憲) = 淵選觸膚艱築壓齋顧鑰廠齋鏇鏇構簾鑰憲廠製 (窪獵鹽網糧範願積膚範 )	积极	2024-07-01
NCT04693520 (Biospace) 人工标引	临床2期	阿尔茨海默症	84	ALZ-801/Valiltramiprosate 265 mg	顧糧繭獵繭齋積簾艱廠(積繭構遞鬱襯鹽艱窪鏇) = statistically significant and clinically relevant reduction in plasma biomarkers of neurodegeneration, preservation of brain volume, and positive cognitive effects in Early AD patients who are carriers of apolipoprotein ε4 allele (APOE4) following 24 months of treatment with investigational oral agent ALZ-801/valiltramiprosate. 襯蓋顧夢鏇淵顧築窪顧 (遞構鏇夢壓襯憲築遞選 )	积极	2024-06-25
CTAD2023	临床2期	阿尔茨海默症 p-tau181 \| Aβ42 \| Aβ40	84	ALZ-801 265 mg BID	醖廠顧鏇衊糧範衊獵膚(淵廠壓觸繭鬱顧艱積糧) = no ARIA-E to date 夢遞蓋選憲壓願窪鏇鏇 (願構鑰製艱選範壓壓餘 ) 更多	积极	2023-10-24