ILB-202

外泌体药物递送入选    世界经济论坛2026 十大新兴技术 前沿资讯/Conference Frontiers 2026年6月，世界经济论坛与Frontiers联合发布《2026年十大新兴技术报告》，外泌体药物递送（Exosome Drug Delivery）位列第六项。报告指出，外泌体是人体自身的分子信使和天然运输载体，通过工程化改造后，可装载RNA、蛋白质等治疗性载荷，并正在被研究用于跨越血脑屏障等生物屏障的递送，而这些屏障往往是传统合成载体难以稳定跨越的关键障碍。自2022年以来，围绕外泌体及相关细胞外囊泡技术，已有超过200项临床试验在癌症、神经系统疾病以及COVID-19长期影响等领域启动，显示出这一技术方向正在加速从基础研究走向临床开发。与此同时，作为一类处于发展阶段的新型生物药技术，外泌体药物在制造规模、质量控制和监管框架方面仍面临关键瓶颈，这也决定了未来行业竞争的核心，可能逐渐从“能否获得外泌体”，转向能否将其开发为可定义、可制造、可检测、可验证的工程化药物递送平台。 从天然囊泡到工程化递送平台 外泌体最初受到广泛关注，是因为其作为细胞间通讯载体，天然携带蛋白质、核酸和脂质等多种生物活性分子。随着核酸药物、蛋白药物和基因编辑技术快速发展，外泌体的价值也正在向药物靶向递送方向进一步延伸。 近年来，药物递送技术本身也在快速演进。LNP、病毒载体、偶联递送系统以及局部给药策略，已经推动多类核酸药物走向临床，并在部分适应症中取得重要突破。与此同时，随着治疗靶点不断从肝脏拓展至中枢神经系统、肿瘤、肺、心脏、肌肉等更复杂的组织和器官，行业也在持续探索更高效、更精准、更适合长期和重复给药的新型递送方案。 在这一背景下，工程化外泌体提供了新的技术路径。通过表面靶向修饰、治疗载荷装载、生产细胞工程化和纯化工艺优化，外泌体在保护核酸载荷、改善组织分布、促进细胞摄取及功能性递送等方面显示出研究潜力。尤其在中枢神经系统递送、肝外靶向递送和复杂生物载荷递送等方向，外泌体正在成为下一代递送技术的探索方向之一，相关优势仍需进一步研究验证。 因此，下一阶段核酸药物的发展，不仅取决于靶点和载荷本身，也将越来越依赖递送平台的持续突破。安全性、稳定性、可放大性和可验证性，将成为影响核酸药物递送平台临床转化的重要因素。 01 多条工程化外泌体路线进入早期临床探索 外泌体药物递送的临床转化，正在从实验室概念逐步进入早期人体研究阶段。近年来，多种工程化或载药外泌体产品陆续开展临床探索。当前较具代表性的项目已覆盖siRNA、mRNA和功能蛋白等不同载荷，并开始验证静脉系统给药等开发路径。这些项目虽多处于早期阶段，尚不足以说明外泌体药物疗效已被充分确证，但已显示外泌体作为新型生物药递送平台，正在接受临床级生产、安全性、耐受性、药效学和靶点参与等关键环节的探索性评价。 在siRNA递送方面，iExoKrasG12D采用间充质基质细胞来源外泌体装载KRAS G12D siRNA。其Ⅰ期研究（NCT03608631）显示总体耐受性良好，并观察到靶点参与信号，是目前公开证据相对较多的外泌体siRNA递送早期临床研究案例之一。在mRNA递送方面，SPOT-03通过肌肉靶向工程化细胞外囊泡递送全长DMD mRNA，公开资料显示，其临床前研究在小鼠和非人灵长类动物中报告了相关蛋白表达及安全性观察，目前正在儿童DMD患者中开展早期Ⅰ期研究（NCT07188012）。现阶段尚不能据此判断其临床疗效或长期安全性。在功能蛋白递送方面，ILIAS Biologics开发的ILB-202通过工程化外泌体递送NF-κB抑制蛋白。其健康受试者Ⅰ期研究（NCT05843799）显示总体耐受性良好，并观察到NF-κB相关药效学信号，相关安全性及药效学结果仍需后续研究进一步验证。 这些案例分别代表了siRNA、mRNA和功能蛋白等不同工程化递送路径。尽管整体仍处于早期临床阶段，但相关研究为工程化外泌体在多类型载荷递送、系统给药和临床转化方面的可行性提供了早期探索性证据。未来，外泌体药物能否真正实现产业化，将取决于稳定制造、质量控制、功能效价和临床获益之间证据链的持续完善。 02 中枢神经系统递送：不止跨越血脑屏障 在中枢神经系统疾病中，外泌体递送的想象空间更大，也更具挑战。许多CNS递送技术首先关注“能否进入大脑”，但对核酸药物而言，仅有脑部暴露并不够。真正有效的CNS递送，需要形成完整闭环： 跨越血脑屏障 → 脑内分布 → 靶细胞摄取 → 细胞内RNA释放 → 靶基因调控 → 功能改善。 科恩里斯生物正在围绕这一方向开展工程化外泌体RNA递送平台的临床前研究。公司平台通过工程化方式在外泌体表面展示CNS靶向元件，研究其与脑微血管内皮相关受体的结合、摄取和跨胞转运过程；在公司开展的临床前动物模型研究中，研究人员观察到脑组织相关信号、与部分神经细胞的共定位现象，以及特定实验条件下的靶基因表达变化，为进一步评价其CNS递送潜力提供了初步依据。上述结果仍需通过重复研究、第三方验证和后续临床研究进一步评价。 这类平台的研究目标不只是观察载荷是否“进入大脑”，还包括评价RNA载荷能否在脑内产生可测量的基因表达变化，并进一步验证其重复性和功能意义。 03 工程化外泌体的产业化关键：装载、靶向与CMC 工程化外泌体真正走向产业化，不能只依赖其“天然载体”属性，而要把装载、靶向、功能效价和生产质量控制整合为同一套可开发、可放大、可申报的平台体系。对核酸递送产品而言，核心问题不是单纯提高颗粒数量，而是确保每一批产品都具有明确的载荷、稳定的组织递送能力和可重复的功能输出。 第一，装载方式需要从“能够装入”升级为“可控、可重复地装入”。电转等外源装载方式在载荷均一性、膜完整性和规模放大方面仍存在一定局限。科恩里斯正在开发序列特异性的内源主动装载技术，尝试使目标RNA在外泌体生成过程中实现富集。公司内部临床前研究初步显示，该技术有望改善目标RNA的富集水平、稳定性和批间一致性，相关结果仍需进一步验证。同时，公司正通过RT-qPCR/NTA及ddPCR等方法完善装载评价体系，为准确表征载荷水平、控制产品一致性及建立质量标准提供基础。相关分析方法仍需进一步完成准确性、精密度、和适用性验证。 第二，组织靶向能力。科恩里斯通过工程化膜锚定结构在外泌体表面展示CNS、肿瘤及肺部靶向元件，以增强特定组织的识别和细胞摄取。现有CNS平台数据已显示静脉给药后的脑组织暴露和较高脑/血分布比，并观察到外泌体与神经元及小胶质细胞共定位，初步形成了涵盖组织分布和细胞摄取的临床前评价数据。上述结果尚不能单独证明已经实现有效的人体脑靶向递送。 第三，功能效价评价。组织暴露和细胞摄取并不等同于有效递送，载荷还需完成胞内释放并产生预期药理作用。科恩里斯已采用不同RNA序列及不同模型靶点，在脑组织中获得可重复的靶基因敲低，为进一步评价功能性RNA递送提供了初步依据。相关结果仍需结合剂量反应关系、持续时间、和功能指标进一步验证。公司正据此建立与作用机制相关的效价评价体系，为产品质量控制和后续放行方法开发奠定基础。 第四，CMC和质量体系。世界经济论坛也指出，制造规模、质量控制和监管框架是外泌体药物临床采用的主要瓶颈。 对企业而言，这意味着外泌体平台必须从早期科研逻辑转向生物药开发逻辑，建立可放大、可检测、可放行、可注册申报的质量体系。 科恩里斯在工程化平台开发中，也正在从早期研究体系向更适合CMC开发的表达系统和生产体系推进，并围绕工艺参数、关键质量属性和产品可比性建立放大路径。相关体系目前仍处于研发和建设阶段，其适用性有待后续研究及监管沟通进一步确认。 04 从全球关注到产品能力 外泌体药物递送入选世界经济论坛2026十大新兴技术，反映出这一领域正在获得进一步关注，但并不意味着相关技术已经实现成熟产业化，也不构成对任何具体企业、平台或候选产品的认证或背书。但真正决定未来竞争格局的， 可能更多体现在能否将外泌体转化为定义清晰、质量可控并能够接受临床验证的产品体系。 这包括：明确的产品定义、可重复的工程化装载、可验证的组织靶向、可量化的功能效价、可放大的制造工艺，以及面向临床开发的安全性和监管证据链。 外泌体不一定要全面替代LNP、AAV或其他递送系统。更现实的路径，是在传统递送技术仍存在明显局限的场景中建立差异化优势，例如CNS透脑递送、复杂核酸载荷递送、重复给药和特定肝外组织靶向。 从天然信使到工程化平台，从科研概念到CMC体系，外泌体药物递送正在迈入产业转化新阶段。面向未来，科恩里斯生物将继续围绕工程化外泌体RNA递送和天然外泌体创新药开发，探索核酸药物中枢神经系统递送及其他未满足临床需求相关的潜在技术路径。相关技术和候选项目目前仍处于研究开发阶段，其安全性、有效性和临床价值仍需通过后续研究和临床试验验证。 风险提示与声明 本文仅用于介绍外泌体及细胞外囊泡药物递送领域的科研和产业进展，不构成医疗建议、诊断或治疗建议，也不构成对任何在研药物、技术平台或临床效果的承诺、保证或推荐。 文中涉及的多数外泌体候选药物及科恩里斯生物相关技术仍处于临床前或早期临床研究阶段，尚未获批上市，其安全性、有效性、生产一致性和临床价值仍需通过进一步研究、临床试验及监管审评验证。 文中涉及的公司研究结果，如无特别说明，均属于临床前研究或内部研究观察。体外实验和动物模型研究结果不能直接推断人体中的安全性、有效性或治疗效果。 临床试验状态、入组情况和研究结果可能发生更新，具体信息应以临床试验注册平台、论文原文及相关机构最新公开资料为准。 参考文献： [1] World Economic Forum; Frontiers. Top 10 Emerging Technologies of 2026. World Economic Forum; 2026. Published June 23, 2026. [2] Kalluri VS, et al. Engineered exosomes with Kras^G12D specific siRNA in pancreatic cancer: a phase I study with immunological correlates. Nat Commun. 2025;16:8696. doi:10.1038/s41467-025-63718-2. [3] Hyun S, et al. Safety and anti-inflammatory effects of engineered extracellular vesicles (ILB-202) for NF-κB inhibition: a double-blind, randomized, placebo-controlled phase 1 trial. J Extracell Vesicles. 2025;14:e70141. doi:10.1002/jev2.70141. [4] ClinicalTrials.gov. Safety and Dystrophin Expression of SPOT-03 in Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) Patients. ClinicalTrials.gov identifier: NCT07188012. Updated May 7, 2026. Accessed August 3, 2026. 科恩里斯生物医药有限公司企业概况      南京科恩里斯生物医药有限公司是基于江苏先声药业的原转化医学与创新药物国家重点实验室外泌体载药技术平台，创立的平台类生物技术公司。聚焦外泌体靶向递送能力的建立，特别是核酸类药物透脑及肿瘤组织靶向递送；同时，关注老年人所面临的广阔的、未被满足临床治疗需求，利用间充质干细胞来源外泌体（天然外泌体）独立开展创新药开发。科恩里斯生物秉承着“让生命更长久更健康”的愿景，致力于解决创新药开发遇到的药物靶向递送瓶颈的同时，推动天然外泌体药物的临床转化。 关注最新企业资讯 撰稿：李昂 龚茹 审核：冯梦

本公众号专注医学知识科普，为在读医学生提供专业学习干货，为大众普及实用医疗知识、提供便民医疗服务指引；同时关注医疗卫生行业发展现状，传递行业声音，打造专业、严谨、有温度的医学科普与交流平台。 核因子 κB（Nuclear Factor-κB, NF-κB）是一类高度保守的转录因子家族，是连接固有免疫、炎症反应、细胞存活与代谢重编程的核心调控枢纽。生理状态下，NF-κB 处于静息与激活的精准平衡中，快速响应病原体与损伤信号，启动免疫防御与组织修复；病理状态下，其持续异常激活则驱动慢性炎症、自身免疫病、肿瘤发生与器官纤维化。笔者将从从分子结构、细胞调控、组织病理到系统疾病，逐层解析 NF-κB 信号通路的生物学机制，并结合 2024—2026 年国际前沿研究进展，呈现其调控网络与靶向干预的最新图景。 一、分子生物学基础：家族结构与两条核心激活通路（一）NF-κB 家族成员与结构特征 哺乳动物 NF-κB 家族包含 5 个成员：RelA（p65）、RelB、c-Rel、p50/p105（NF-κB1）、p52/p100（NF-κB2），所有成员氨基端均含有高度保守的 Rel 同源结构域（RHD），负责 DNA 结合、二聚化与核定位信号介导的核转位。其中 RelA、RelB、c-Rel 羧基端含有反式激活结构域（TAD），可直接招募转录共激活因子启动基因表达；p50 与 p52 由前体蛋白 p105、p100 经蛋白酶体水解产生，自身缺乏 TAD，同源二聚体通常发挥转录抑制作用，与 Rel 家族成员形成异源二聚体后则介导转录激活。 生理条件下最常见的功能二聚体为 p50/RelA 异源二聚体，广泛表达于几乎所有细胞类型，是经典通路的核心效应形式；非经典通路则主要产生 p52/RelB 二聚体，选择性表达于免疫细胞，调控淋巴器官发育与适应性免疫。（二）经典 NF-κB 通路：快速响应的炎症开关 经典通路由 Toll 样受体、IL-1 受体、TNF 受体、T 细胞受体等多种膜受体激活，信号经各自适配蛋白汇聚于 TAK1 激酶，进而激活 IκB 激酶（IKK）复合物。IKK 复合物由催化亚基 IKKα、IKKβ 与调节亚基 NEMO（IKKγ）组成，其中 IKKβ 是经典通路的核心激酶。 静息状态下，NF-κB 二聚体与抑制蛋白 IκBα 结合，被遮蔽核定位信号而滞留于胞质。激活时，IKKβ 磷酸化 IκBα 氨基端丝氨酸位点，触发其 K48 连接的泛素化修饰，经 26S 蛋白酶体快速降解，释放的 NF-κB 二聚体转位入核，结合靶基因启动子区域的 κB 序列（5'-GGGRNNYYCC-3'），启动数百种基因的转录，包括促炎因子、趋化因子、黏附分子、抗凋亡蛋白与免疫调节分子。 经典通路具有快速、瞬时的特征，激活后数分钟即可检测到核转位，同时通过上调 IκBα 自身转录形成负反馈环，在数小时内终止信号，避免过度炎症损伤。（三）非经典 NF-κB 通路：慢速持续的发育与免疫调控 非经典通路由 TNF 受体超家族特定成员（CD40、RANK、LTβR、BAFF-R 等）激活，核心激酶为 NF-κB 诱导激酶（NIK）。静息状态下，NIK 被 TRAF2/TRAF3/c-IAP 复合物介导持续泛素化降解，维持极低基础水平；配体结合后 E3 复合物解离，NIK 蛋白累积并磷酸化激活 IKKα，后者磷酸化 p100 羧基端，触发其部分水解生成成熟 p52，与 RelB 形成二聚体入核发挥功能。 非经典通路激活动力学缓慢且持久，主要调控淋巴器官发生、B 细胞成熟、骨代谢与慢性炎症，其异常激活与自身免疫病、淋巴瘤进展密切相关。 文献佐证NF-κB in inflammation and cancerDOI: 10.1038/s41423-025-01310-w二、细胞生物学层面：亚细胞调控与细胞特异性功能（一）核转位与转录调控的精细控制 NF-κB 的激活并非简单的入核 - 出核二元过程，而是受多重亚细胞水平调控。核孔复合物介导的主动转运决定其核质分布；核内共激活因子（p300/CBP）与共抑制因子（HDAC 家族）的动态结合，决定靶基因的转录强度与时程。不同刺激强度可诱导 NF-κB 核转位呈现振荡、持续激活等不同动力学模式，进而调控不同基因组的表达，产生差异化的细胞效应。 染色质层面，NF-κB 的结合依赖染色质开放状态，先锋因子预先重塑核小体结构，使 κB 位点暴露；同时 NF-κB 可与 AP-1、STAT、IRF 等其他转录因子协同结合，形成增强子复合物，精确调控基因表达谱。（二）翻译后修饰的多层次调控 NF-κB 通路的精细调控高度依赖翻译后修饰网络。除经典的磷酸化与泛素化外，乙酰化、甲基化、SUMO 化、琥珀酰化等修饰共同构成调控密码。RelA 的乙酰化可增强其 DNA 结合能力并延长核内停留时间；去乙酰化酶 SIRT1 则通过去乙酰化抑制其活性，构成代谢 - 炎症调控的重要节点。线性泛素化修饰（M1-Ub）由 LUBAC 复合物催化，是 NEMO 激活与 IKK 复合物组装的必要条件，其功能缺陷可导致免疫缺陷病。近年研究还发现，半胱氨酸的巯基亚硝基化、棕榈酰化修饰可通过改变蛋白构象与膜定位，精准调控通路激活强度。 文献佐证Post-translational governance of NF-κB in cancer immunity: mechanisms and therapeutic horizonsDOI: 10.3389/fimmu.2025.1627084（三）不同细胞类型的功能分化 NF-κB 在不同细胞中执行差异化功能：在巨噬细胞与树突状细胞中，主要介导病原体识别与促炎因子分泌，启动固有免疫应答；在淋巴细胞中，调控细胞发育、增殖与抗体类别转换，参与适应性免疫建立；在上皮细胞中，维持黏膜屏障完整性与损伤修复；在肿瘤细胞中，持续激活则促进增殖、抗凋亡、侵袭转移与治疗抵抗。 这种细胞特异性由表观遗传背景、共表达因子与信号强度共同决定，也是全身抑制 NF-κB 产生复杂副作用的细胞学基础。三、组织病理学视角：器官系统中的生理与病理效应（一）肠道黏膜：屏障稳态与炎症性肠病 肠道上皮细胞与固有层免疫细胞中，NF-κB 是维持黏膜稳态的核心调控因子。生理水平激活可诱导抗菌肽与黏蛋白表达，维持屏障完整性，调控共生菌群耐受；持续异常激活则驱动克罗恩病、溃疡性结肠炎的慢性炎症。 在炎症性肠病中，肠上皮屏障受损导致微生物产物持续浸润，巨噬细胞与 T 细胞中 NF-κB 通路高度激活，大量分泌 TNF-α、IL-6、IL-12/23 等细胞因子，形成慢性炎症环路。病理组织学可见隐窝脓肿、溃疡形成与大量炎症细胞浸润，NF-κB 核阳性细胞比例与疾病活动度显著正相关。 文献佐证All roads lead to NF-κB: the NF-κB pathway as a major target for intestinal inflammatory disordersDOI: 10.3389/fimmu.2026.1816653（二）肝脏：炎症 - 纤维化 - 肝癌轴 肝脏中 NF-κB 表达具有显著细胞异质性。肝细胞中 NF-κB 激活主要发挥抗凋亡与保护作用；库普弗细胞与肝星状细胞中持续激活则驱动炎症与纤维化进展。在非酒精性脂肪性肝炎中，脂毒性与肠道菌群移位共同激活库普弗细胞 NF-κB，释放促炎因子诱导肝细胞损伤与胰岛素抵抗；持续炎症刺激肝星状细胞活化为肌成纤维细胞，分泌大量细胞外基质，逐步进展为肝纤维化与肝硬化；慢性炎症微环境中肝细胞 NF-κB 异常激活，进一步促进基因突变累积与恶性转化，构成 “炎症 - 纤维化 - 肝癌” 的病理递进轴。 （三）心血管系统：动脉粥样硬化与心衰 血管内皮细胞中 NF-κB 激活是动脉粥样硬化的始动环节。血流剪切力异常、氧化型低密度脂蛋白刺激均可激活内皮 NF-κB，上调 VCAM-1、ICAM-1 与 MCP-1，招募单核细胞黏附浸润。巨噬细胞来源泡沫细胞中 NF-κB 持续激活，维持斑块内慢性炎症，促进斑块不稳定与破裂。 在心力衰竭中，心肌细胞与成纤维细胞 NF-κB 通路激活，一方面诱导心肌细胞肥大与凋亡，另一方面促进间质纤维化，共同驱动心室重构。NF-κB 还可调控基质金属蛋白酶表达，降解细胞外基质，参与心室扩张与心功能恶化。（四）中枢神经系统：神经炎症与退行性疾病 小胶质细胞是脑内 NF-κB 激活的主要细胞。脑损伤、感染与蛋白聚集均可激活小胶质细胞 NF-κB，释放促炎因子与神经毒性介质，形成神经炎症微环境。在阿尔茨海默病中，Aβ 沉积通过 TLR4 激活 NF-κB，诱导小胶质细胞过度活化，加重神经元损伤；脑卒中后缺血再灌注阶段，NF-κB 快速激活，介导急性期炎症损伤，同时参与后期组织修复与血管新生，呈现时相依赖的双重效应。四、病理生理学核心：NF-κB 失衡的系统级疾病效应（一）慢性炎症与自身免疫病 NF-κB 通路异常激活是绝大多数自身免疫病的共同分子基础。类风湿关节炎中，滑膜成纤维细胞与浸润巨噬细胞 NF-κB 持续活化，大量分泌 TNF-α、IL-6、IL-1β，诱导滑膜增生、血管翳形成与软骨骨破坏；系统性红斑狼疮中，B 细胞与树突状细胞 NF-κB 通路过度激活，促进自身抗体产生与 I 型干扰素应答；干燥综合征、多发性硬化等疾病中均存在不同程度的 NF-κB 调控异常。（二）炎症 - 肿瘤轴 慢性炎症是肿瘤发生的重要驱动因素，NF-κB 是连接炎症与肿瘤的核心分子桥梁。持续炎症微环境中，NF-κB 一方面诱导活性氧与促炎因子产生，造成 DNA 损伤与基因组不稳定；另一方面直接上调 cyclin D1、c-Myc、Bcl-2、Bcl-xL 等靶基因，促进肿瘤细胞增殖、抑制凋亡、增强侵袭转移能力。 肿瘤细胞自身 NF-κB 激活还可诱导 PD-L1、VEGF 表达，塑造免疫抑制微环境，促进血管生成，导致化疗、靶向与免疫治疗抵抗。NF-κB 的持续激活与多种肿瘤不良预后显著相关，是肿瘤治疗的重要靶点。（三）代谢性炎症与肥胖相关疾病 肥胖状态下，脂肪组织巨噬细胞浸润增加，NF-κB 通路持续激活，大量分泌 TNF-α、IL-6 等促炎因子，形成慢性低度炎症（代谢性炎症）。炎症因子通过干扰胰岛素受体信号通路，诱导肝脏、肌肉与脂肪组织胰岛素抵抗，是 2 型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病的核心发病机制。 近年研究进一步阐明，饱和脂肪酸可直接通过 TLR4 激活巨噬细胞 NF-κB；同时糖酵解增强产生的乳酸通过表观遗传修饰上调 NF-κB 亚基表达，形成代谢紊乱 - 炎症放大的正反馈环路。 文献佐证Canonical NF-κB Pathway as a Central Regulator of Obesity-Associated Inflammation: A Narrative ReviewDOI: 10.3390/biomedicines13123050五、国际前沿研究进展 （一）相分离：NF-κB 激活的全新物理机制 近年研究揭示，液 - 液相分离是 NF-κB 通路激活的重要物理机制。NEMO 蛋白通过多价相互作用与 K63 连接泛素链结合，发生液相分离形成凝聚体，将 IKK 激酶富集于液滴内，显著提升激酶催化效率，实现信号的快速放大。与人类免疫缺陷相关的 NEMO 突变可显著削弱相分离能力，导致通路激活障碍。 在核内，NF-κB p65 也可通过相分离形成转录凝聚体，富集共激活因子与 RNA 聚合酶，高效启动靶基因转录。病理状态下异常相分离可导致通路过度激活，靶向相分离过程为 NF-κB 调控提供了全新干预思路。 文献佐证Liquid phase separation of NEMO induced by polyubiquitin chains activates NF-κBDOI: 10.1016/j.cell.2022.06.013（二）代谢 - 表观 - NF-κB 调控轴 代谢重编程可通过表观遗传修饰调控 NF-κB 通路活性。2025 年研究证实，糖酵解关键酶 PFKM 上调导致乳酸累积，通过组蛋白 H3K18 乳酸化修饰直接激活 Rela 基因转录，持续放大 NF-κB 信号，促进肾脏纤维化进展。该 “糖酵解 - 乳酸 - 组蛋白乳酸化 - NF-κB” 轴，阐明了代谢异常向炎症表型转化的分子机制，为纤维化疾病提供了代谢干预靶点。 文献佐证The glycolytic enzyme PFKM promotes renal fibrosis by activating the NF-κB pathway via lactate-mediated H3K18 lactylationDOI: 10.1038/s41419-025-06234-7（三）靶向治疗的新策略与临床转化 传统 NF-κB 广谱抑制剂因免疫抑制、肝毒性等副作用难以临床应用，当前研究正向精准、靶向、递送优化方向发展。 1. 亚型选择性抑制剂：针对 IKKβ、NIK 等关键激酶开发高选择性抑制剂，避免广谱抑制带来的免疫缺陷；针对特定泛素连接酶或去泛素化酶的调节剂也在研发中。 2. 纳米递送系统：利用脂质体、聚合物纳米粒、外泌体等载体，将 NF-κB 抑制剂靶向递送至炎症或肿瘤部位，提升局部浓度、降低全身暴露。肿瘤微环境响应型纳米制剂可在酸性、高 ROS 条件下释放药物，实现时空精准调控。 文献佐证Harnessing nanomedicine to target NF-κB signalling in cancer: at the intersection of inflammatory signalling, metabolic reprogramming, and therapeutic innovationDOI: 10.1186/s12964-025-02554-0 3. 细胞外囊泡生物疗法：2025 年发表的 Ⅰ 期临床试验结果显示，装载超级抑制因子 IκBα 的工程化细胞外囊泡 ILB-202，可选择性抑制过度激活的 NF-κB，在健康志愿者中展现出良好安全性与抗炎活性，为炎症性疾病提供了新型生物治疗路径。 文献佐证Safety and Anti-Inflammatory Effects of Engineered Extracellular Vesicles (ILB-202) for NF-κB Inhibition: A Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Phase 1 TrialDOI: 10.1002/jev2.70141（四）非编码 RNA 与表观靶向 microRNA、lncRNA 与 circRNA 构成 NF-κB 通路的复杂调控网络。miR-146a、miR-155 等经典炎症相关 miRNA 通过靶向通路多个节点形成正负反馈环；长链非编码 RNA 可作为分子海绵吸附 miRNA，或直接结合 NF-κB 亚基调控其活性。基于非编码 RNA 的寡核苷酸药物，在炎症与肿瘤的临床前研究中展现出良好干预效果。结语 NF-κB 信号通路并非线性的单一传导链，而是贯穿细胞、组织、系统的多层级调控网络。从胞质内激酶复合物的精密组装，到核内染色质水平的转录调控；从单一细胞的免疫应答，到多器官协同的炎症反应，NF-κB 始终处于稳态调控的核心位置。 近年相分离、代谢 - 表观调控、翻译后修饰组学等研究的突破，持续深化对该通路精细调控机制的认知；纳米靶向递送、工程化细胞外囊泡、选择性激酶抑制剂等技术进展，正在逐步克服传统干预策略的局限。未来基于病理机制的精准分型与多靶点联合干预，将为炎症性疾病、自身免疫病与肿瘤的治疗带来新的突破。 参考文献1. NF-κB in inflammation and cancer. DOI: 10.1038/s41423-025-01310-w2. Post-translational governance of NF-κB in cancer immunity: mechanisms and therapeutic horizons. DOI: 10.3389/fimmu.2025.16270843. All roads lead to NF-κB: the NF-κB pathway as a major target for intestinal inflammatory disorders. DOI: 10.3389/fimmu.2026.18166534. Canonical NF-κB Pathway as a Central Regulator of Obesity-Associated Inflammation: A Narrative Review. DOI: 10.3390/biomedicines131230505. Harnessing nanomedicine to target NF-κB signalling in cancer. DOI: 10.1186/s12964-025-02554-06. Safety and Anti-Inflammatory Effects of Engineered Extracellular Vesicles (ILB-202) for NF-κB Inhibition. DOI: 10.1002/jev2.701417. The glycolytic enzyme PFKM promotes renal fibrosis by activating the NF-κB pathway via lactate-mediated H3K18 lactylation. DOI: 10.1038/s41419-025-06234-78. Targeting the NF-κB Pathway in Cancer: Mechanisms, Resistance, and Therapeutic Potential. DOI: 10.3389/fphar.2025.16270849. Liquid phase separation of NEMO induced by polyubiquitin chains activates NF-κB. DOI: 10.1016/j.cell.2022.06.01310. Epigenetic regulation of transcription factors involved in NLRP3 inflammasome and NF-κB signaling pathways. DOI: 10.3389/fimmu.2025.1529756