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第一部分：药物体内过程概述与药代动力学（PK） 1. 核心定义 药物代谢动力学（PK）：简称药动学，应用动力学原理和数学方法，定量研究药物在体内的吸收（A）、分布（D）、代谢（M）和排泄（E） 过程的动态变化规律及其与药效、毒副作用关系的学科。 2. ADME过程详解 吸收：药物从给药部位进入体循环（血液循环）的过程。 分布：药物进入体循环后，向各组织、器官或体液转运的过程。 代谢：药物在体内被氧化、还原、水解等酶促反应所改变，生成代谢产物的过程。 排泄：药物及其代谢产物排出体外的过程。 相关概念： 转运：吸收、分布和排泄的总称。 处置：分布、代谢和排泄的总称。 消除：代谢和排泄的总称，代表药物从体内不可逆地失去。 吸收过程决定药物进入体循环的速度与量，分布过程影响药物是否能及时到达与疾病相关的组织和器官，代谢与排泄过程关系到药物在体内存在的时间。药物的体内过程决定药物的血液浓度和靶部位的浓度，进而影响疗效。 3.ADME过程随时间的动态变化 静脉给药后药物瞬间进入体内，会随血液到达肝、肾等消除器官和药物作用部位，就会存在药物的代谢和/或排泄过程，这会促使体内药物的量随时间逐渐减少，具体反映为血液中药物浓度(以下简称“血药浓度”)随时间逐渐变小;当给予口服制剂时，药物吸收入血后就有消除过程，消除会使药物浓度随时间逐渐减少，但最初给药后的一段时间中，药物的吸收往往大于消除，所以口服给药时血药浓度会随时间具有先增大后减小的过程。 4.血药浓度随时间的变化 在PK研究中，体内药量的动态变化通常采用血药浓度与时间作图所得到的皿约浓度时间曲线(简称药-时曲线，即C-t曲线)来反映。图中，MEC表示药物的最小有效浓度，MTC表示药物最小中毒浓度。血药浓度只有达到MEC，才会发挥药物效应;但当浓度超过MTC时，药物对机体会发生毒副作用，MEC和MTC之间的浓度范围就是患者的有效治疗的浓度范围(治疗窗)。C-t曲线上浓度达到最大的时间为达峰时间(Tmax)，对应的浓度为峰浓度(Cmax)，时间从零到无穷大时C-t曲线下面积为AUC。通常药物C-t曲线中药物浓度在治疗窗范围的时间越长,药效维持的时间也越长。 5.动力学理论定量 描述药物在体内的动力学过程体内药量X的体内动力学可用微分形式dX/dt,表示,这里t表示时间，是自变量;X表示随时间改变的体内药量.根据变化速率dX/dt与X之间的关系,常分为零级动力学、一级动力学等。 以药物在体内的消除过程为例，其零级动力学的数学表达式为: 表示X的变化速率dX/dt与X的零次方成正比，由于任何数值的零次方都等于1，此时dX/dt就等于-k，说明X的变化速率与X本身大小没有关系，是个定值。 一级消除动力学的数学表达式为: (其中k是药物的消除速率常数)，表示X的变化速率dX/dt与X的一次方成正比，将上述微分形式变为积分形式，则得其积分形式： 表示X随时间t以指数形式下降。大多数小分子药物在体内的消除遵循一级动力学规律。一级动力学就是通常说的线性动力学，极少数药物或机体发生疾病(如肝肾功能下降时)等情况下，药物在上述某个或多个体内过程中可能因饱和现象而出现非线性动力学特征。 第二部分：药物对机体的作用 1.产生药理效应 药理效应是指药物通过特定的作用机制，在机体内产生的生理或病理改变，以达到缓解症状或治疗疾病的目的。药理效应通常通过以下几种方式实现。 (1)靶向作用 药物通过与特定的靶点(如受体、酶或离子通道)结合，调节信号传导通路或生物化学反应。例如，β受体拮抗药通过阻断心肌细胞β1受体，减慢心率，降低血压，用于治疗高血压和心绞痛。 (2)生物调节 药物可以增强或抑制机体的内源性生理过程。例如，胰岛素注射用于补充体内胰岛素不足，从而降低血糖水平。 (3)物理化学作用 一些药物通过物理或化学性质直接作用于机体。例如，抗酸药通过中和胃酸缓解胃灼热和消化不良。 (4)基因调控 一些药物通过调控基因表达产生药理效应，例如siRNA或CRISPR技术用于基因治疗。药理效应可以是治疗性作用(如抗菌药物抑制或杀灭病原菌)或辅助性作用(如缓解疼痛的镇痛药)。药物的治疗范围和剂量调整通常基于药理效应的强度和持续时间。 2.引起不良反应 药物不良反应(ADR)是指不符合用药目的并给患者带来不适或痛苦的反应，通常包括以下几类。 (1)剂量相关性不良反应 由于药物剂量过高或个体对药物代谢的差异引起。例如，氨基糖苷类抗生素的高剂量使用可能导致耳毒性或肾毒性。 (2)特异性不良反应 一些药物在特定人群中可能引发变态反应或特定的毒性。例如，青霉素可导致过敏性休克，特定遗传背景的个体可能对某些药物(如硫唑嘌呤)表现出显著毒性。 (3)药物相互作用 药物与其他药物、食物或疾病状态的相互作用可能导致不良反应。例如，维生素K摄入过量可能降低华法林抗凝效果。 (4)长期使用的累积效应 长期或过度使用某些药物可能引发累积毒性或依赖性。例如，长期使用阿片类药物可能导致耐受性和依赖性。第三部分：药物的跨膜转运方式 药物必须通过各种生物膜才能被吸收、分布和排泄，其主要转运方式如下： 1. 非载体转运（被动转运） 滤过（水溶性扩散）：小分子、水溶性药物在压力差（流体静压或渗透压）作用下，通过细胞膜上的亲水孔道转运。 单纯扩散（脂溶性扩散）：最重要、最常见的转运方式。药物依赖其脂溶性，顺浓度梯度（从高浓度侧到低浓度侧）溶解于细胞膜的脂质层进行跨膜转运。 特点：① 顺浓度梯度，不耗能；② 无饱和性，无竞争性抑制；③ 转运速度与药物的脂溶性和浓度梯度成正比。 药物极性对转运的影响：非极性分子（脂溶性高）易通过，极性分子（脂溶性低）难通过。例如，强心苷类极性大小顺序：毛花苷K > 毛花苷C > 地高辛 > 洋地黄毒苷（极性越小，吸收越好）。 2. 载体转运 主动转运：药物逆浓度梯度或电化学梯度（从低浓度侧向高浓度侧）转运。 特点：① 消耗能量（ATP）；② 需要载体；③ 存在饱和现象和竞争性抑制。 举例：细胞内Na⁺外流，肾小管对葡萄糖的重吸收，弱酸/弱碱性药物在肾小管的分泌，以及药物自肝细胞转运等都是主动转运过程。有的转运蛋白可将药物由细胞内转运至细胞外，如P-糖蛋白、乳腺癌耐药蛋白、肺耐药蛋白、多药耐药蛋白等。 易化扩散：药物顺浓度梯度转运，但需要载体参与。 特点：① 不耗能；② 存在饱和现象和竞争性抑制（与主动转运相似）；③ 转运速度快于单纯扩散。 举例：葡萄糖进入红细胞；单糖、氨基酸、季铵盐类在小肠的吸收，甲氨蝶呤进入白细胞。有机阴离子转运多肽、有机阳离子转运蛋白、寡肽转运蛋白等介导易化扩散，多数情况下是将药物由细胞外转运至细胞内。 3. 膜动转运 膜动转运是指大分子物质通过膜的运动而转运，包括胞饮和胞吐。 胞饮（吞饮）：细胞膜内陷将液态的大分子物质包裹成小泡摄入细胞内。如垂体后叶素的鼻黏膜吸收。 胞吐（外排）：细胞内的物质以外泌囊泡形式排出细胞外。如腺体分泌、神经递质的释放。第四部分：影响药物口服吸收的关键因素 1. 固体制剂的崩解与溶出 （1）药物溶出和溶出速度及影响因素 药物的溶解是指药物以分子或离子状态分散在溶剂中的状态，药物的溶解速度是指单位时间内药物的溶解量。药物的溶解度系指在一定温度(气体在一定压力)下，在一定量溶剂中达到饱和时溶解的最大药量。影响药物溶解度的因素包括:药物分子结构与溶剂、温度、药物晶型、药物粒子大小等。增加药物溶解度的方法包括增溶、助溶、潜溶、成盐和共晶。 （2）固体制剂的崩解和溶出 固体制剂的崩解是指固体制剂在水性介质中崩散或溶散的过程。崩解时限是指固体制剂在规定条件下全部崩散或溶散成碎粒，全部通过筛网的时间。药物的溶出是指药物由固体制剂中溶解至介质中的过程。药物的溶出速度是指单位时间药物溶解进入介质的量。溶出度是指普通固体制剂在规定条件下药物溶出的速度和程度。释放度与溶出度相似，其区别在于释放度通常是针对固体缓释、控释制剂。 固体药物的溶出速度主要受扩散控制，可用Noyes-Whitney方程表示: dC/dt=KS(Cs-C)式中，dC/dt为溶出速度，S为固体的表面积，Cs为溶质在溶出介质中的溶解度，C为t时间溶液中溶质的浓度，K为溶出速度常数。相同重量的固体药物，粒径越小，表面积越大;相同体积的固体药物，孔隙率越高，表面积越大;温度升高，大多数药物溶解度增大、扩散增强、黏度降低，溶出速度加快。溶出介质的体积增加，溶液中药物浓度下降，溶出速度加快;反之则溶出速度下降。 （3）口服制剂在胃肠道的最初变化 普通固体制剂，如片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂，在胃肠道需经过崩解过程(散剂除外)及药物溶出过程，之后，药物以溶解状态被胃肠道吸收。有关崩解过程和药物溶出过程发生的顺序，可能是先后发生，也可能是同时发生。口服缓释、控释固体制剂在胃肠道需经过药物释放过程，之后，药物以溶解状态被胃肠道吸收。口服溶液剂在胃肠道与胃肠液混合，药物以溶解状态被胃肠道吸收，口服混悬剂在胃肠道与胃肠液混合，药物溶解，以溶解状态被胃肠道吸收，乳剂在胃肠道与胃肠液混合，药物溶解或以乳滴微粒形式被胃肠道吸收。 2. 药物的胃肠道吸收 （1）从胃吸收 弱酸性药物在酸性胃内容物中的解离度低，可在胃内吸收。例如，丙磺舒是弱酸性约物(pK=3.4)，在pH值为1.4的胃液中仅1%解离，99%的非解离型药物可经胃黏膜向血浆扩散;在pH值为7.4的血浆中约99.99%解离，解离型药物不易自血浆转运至胃中。当理论上达到平衡时，血浆药物浓度应为胃内药物浓度的10000倍，即几乎全部吸收。相反，弱碱性药物如茶碱，在酸性胃内容物中大部分解离，胃中难于吸收。 （2）从小肠吸收 小肠具有丰富的绒毛，其吸收面积(约200m2)远超过胃(约1m2)。此外，小肠具有蠕动快、血管及淋巴管丰富等有利于药物吸收的特点，因此，小肠是口服给药的重要吸收部位。除单纯扩散外，小肠吸收尚有主动转运过程。例如，维生素B1、B2、B6及与内源性物质结构相似的药物如氟尿嘧啶、甲基多巴等均为主动吸收。 （3）从大肠吸收 大肠由盲肠、结肠和直肠组成。大肠长约1.7m，黏膜上没有绒毛，有效吸收面积比小肠小得多，药物吸收差。结肠是治疗结肠疾病的释药部位，多肽类药物可以结肠作为口服吸收的部位。栓剂或溶液剂直肠给药(perrectum)时，药物可从直肠吸收。直肠黏膜面积虽小，但血液供应充足，药物吸收很快。例如，硫喷妥钠可由直肠给药进行基础麻醉。由于直肠给药时2/3的给药量不经过肝门静脉而直达体循环，故药物的首过消除较少。 3. 药物理化性质的影响 （1）脂溶性与解离度 胃肠道上皮细胞膜是药物被动扩散吸收的屏障，通常脂溶性大的药物易于透过细胞膜，且未解离的分子型药物比离子型药物易于透过细胞膜，因此胃肠道内已溶解药物的吸收速度常会受非解离型药物的比例及非解离型药物脂溶性大小的影响。脂溶性与药物的脂水分配系数有关，而非解离型药物的比例由吸收部位PH值支配。 通常药物以分子型被吸收，通过生物膜，进入细胞后，在膜内的水介质中解离成离子型而起作用。 由于体内不同部位pH环境不同，使解离形式和非解离形式药物的比例发生变化，这种比例的变化与药物的体液介质的pH和解离常数(pK)有关，可通过下式进行计算: 酸性药物:pKa=pH+lg[HA/A-] 碱性药物:pKa=pH+lg[HB+/B] 式中，[HA]和[B]分别表示未解离型酸性药物和碱性药物的浓度，[A-]和[HB+]分别表示解离型酸性药物和碱性药物的浓度。由上式可知，酸性药物的pK，值大于消化道体液pH时(pK>pH)，分子型药物所占比例高;当pK,=pH时，未解离型和解离型药物各占一半;当H变动一个单位时，[分子型药物/离子型药物]的比例也随即变动近10倍。一般酸性药物在PH低的胃中、碱性药物在PH高的小肠中的未解离型药物量增加，吸收也增加，反之都减少。 消化道吸收部位的药物分子型比例是由吸收部位的pH值和药物本身的pKa决定的。通常弱酸性药物在胃液中几乎完全不解离，故有较好的吸收；弱碱类药物在胃液中解离程度高，吸收差。药物在小肠中的吸收情况与胃相反，碱性药物吸收较好，酸性药物吸收较差。pKa>3.0的酸及pKa<7.8的碱容易吸收。虽亲脂性药物容易吸收，但并不是亲脂性越强吸收越好，脂水分配系数过大的非极性物质则不易被胃肠道吸收。这可能由于亲脂性极强的药物难以进入水性的细胞质或体液。根据里宾斯基五规则(Lipinski's rule five)，药物脂水分配系数的对数值应为正数，而且小于5(lgP<5），才比较合适。 （2）溶出速度： (1)粒子大小 相同重量的药物粉末，其表面积随粉末粒子直径的减少而增加。药物粒子越小，则与体液的接触面积越大，药物的溶出速度增大，吸收也加快。因此，可采用药物微粉化技术增加某些难溶性药物的溶出速度和吸收速率，如研磨、机械粉碎、气流粉碎或制成固体分散体等。通过减小药物粒子以增加药物吸收的方法，适用于在消化道中吸收受溶出速度限制的药物。 对水溶性或弱碱性药物，增加其比表面积所产生的作用不大，因为弱碱性药物的吸收受胃排空速率支配，而不受溶出速度的影响。对胃液中不稳定的药物如艾司奥美拉唑镁、胰酶等，粒子直径越小越易分解，反而降低其疗效，故不宜应用微粉化技术来增加药物溶出速度。对胃有刺激性的药物如非甾体抗炎药物，虽然微粉化能提高吸收，但为避免对胃肠刺激过大，也不宜用过细的粉末制备口服制剂。 (2)湿润性 加入表面活性剂促进粉末表面的润湿，提高药物的溶出。 (3)多晶型 多晶型中有稳定型、亚稳定型和无定型。一般来说，稳定型的结晶熵值最小、熔点高、溶解度小、溶出速度慢；而无定型与此相反，但易转化成稳定型。亚稳定型介于上述二者之间，熔点较低，具有较高的溶解度和溶出速度。降压药尼群地平有3种晶型，分别为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ。3种晶型的稳定性Ⅰ>Ⅱ>Ⅲ、光稳定性Ⅲ>Ⅱ>Ⅰ、活化能Ⅱ>Ⅰ>Ⅲ、热稳定性最好为晶型Ⅱ。 (4)溶剂化物 在多数情况下，药物在水中的溶解度和溶解速度是以水合物〈无水物〈有机溶剂化物的顺序增加。 (5)提高溶出速度的方法 ①粉末纳米化②使用表面活性剂③制成盐或亲水性前体药物、固体分散体、环糊精包合物、磷脂复合物。 4.增加药物溶解度和溶出速度的方法 (1)加入增溶剂:具有增溶作用的表面活性剂称为增溶剂。表面活性剂能增加难溶性药物在水中的溶解度，是由于表面活性剂在水中形成胶团。 (2)加入助溶剂:常用的助溶剂可分为三类。①某些有机酸及其钠盐:如苯甲酸钠、水杨酸钠、对氨基苯甲酸钠等。②酰胺化合物:如乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙酰胺等。③无机盐:如碘化钾等。 (3)制成盐类。 (4)使用混合溶剂:混合溶剂是指能与水任意比例混合、与水分子能以氢键结合、能增加难溶性药物溶解度的溶剂，如乙醇、丙二醇、甘油、PEG300、 PEG4U0与水组混合浴剂。 (5)制成共晶:提高温度、改变pH值可促进药物的溶解;应用微粉化技术可减小粒径，促进药物溶解;固体分散体、包合技术等新技术的应用也可促进药物的溶解。 (6)制备固体分散体:制备主要分为非溶剂法和溶剂法。 (7)包合技术:包合物系指一种化合物分子全部或部分包合于另一种化合物分子空腔中而形成的络合物。常用的包合材料为环糊精及其衍生物。环糊精常见的有a、β和y三种。包合物的制备方法有共沉淀法、捏合法、超声法、冷冻干燥法、喷雾干燥法。包合技术应用的目的是:①增加药物溶解度，提高生物利用度。②液体药物固体化，提高药物稳定性。③防止挥发性成分挥发。④掩盖药物不良气味及味道。⑤调节药物释药速度。⑥降低药物刺激性与毒副作用。 5. 剂型因素的影响 一般认为口服剂型药物的生物利用度的顺序为:溶液剂>混悬剂>胶囊剂>片剂>包衣片。 1.溶液型液体制剂:口服浴液型制剂药物的吸收比口服其他制剂快且完全，生物利用度高。 2.乳剂:能使油相高度分散，有利于药物的溶解和吸收。 3.混悬剂:混悬剂中的难溶性药物在胃肠道中的吸收比溶液剂慢，但比片剂、丸剂、胶囊剂等固体制剂的吸收要好。 4.散剂:容易分散，比表面积大，服用后不经过崩解和分散过程，通常生物利用度比其他固体制剂好。 5·胶囊剂:胶囊剂的药物吸收优于片剂。 6.片剂:影响片剂中药物吸收的因素除生物因素外，还有药物颗粒的晶型、pKa、大小、脂溶性、片剂的崩解度及溶出等剂型因素。 口服缓控释制剂是指制剂以缓慢速率或接近零级释放动力学规律在体内释放药物，可减少血药浓度波动情况，增加患者的服药顺应性。临床常用的有骨架型缓释制剂和膜控型缓释制剂，此类制剂的制备工艺较复杂，医生(特别是患者)不易准确理解，甚至当普通片剂看待，临床应用时常常发生差错。多数口服的缓释、控释制剂都要求患者不能嚼碎后服用，以免因破坏剂型而失去应有的缓释或控释作用。只有少数使用特殊工艺的缓释、控释制剂，可按标记刻痕掰开，例如微囊化的药物、曲马多缓释片(骨架控释法)等。 6. 影响药物胃肠道吸收的生理因素 （1）胃肠液成分和性质 胃液pH值为1.0~3.0，肠液pH为4.8~8.2，肠段愈下，pH值愈高。分子型药物比离子型药物易于吸收，弱酸性药物易在胃吸收，弱碱性药物易从小肠吸收，主动转运的药物一般不受消化道pH值变化的影响。肠液中含有胆盐，能增加难溶性药物的溶解，可提高药物的吸收速率和程度。胆盐也可与一些药物形成难溶性盐，从而降低药物吸收，如新霉素、制霉菌素和多黏菌素E等口服不吸收，只用于治疗肠道疾病。胃肠道黏膜上黏液中含有的黏蛋白有可能与药物结合,而影响药物的吸收。 （2）胃排空和肠蠕动速度 胃排空速度显著影响药物吸收。如疼痛、糖尿病等病症及抗胆碱药阿托品等可延长胃排空时间;相反，拟胆碱药等可缩短胃排空时间。肠蠕动加快可缩短药物在肠内停留时间，使药物吸收减少。例如，甲氧氯普胺能促进肠蠕动，使地高辛吸收减少，而减慢肠蠕动的溴丙胺太林则能增加地高辛在肠内的溶解与吸收。 （3）首过消除 是指某药物通过肠壁或经门静脉进入肝脏时被其中的酶所代谢，致使进入体循环药量减少的现象。又称首过效应或首关代谢。例如异丙肾上腺素、普萘洛尔。 （4）P-糖蛋白作用 P-糖蛋白(P-gp)是一种ATP依赖性的跨膜转运蛋白，存在于细胞膜上，通过主动转运将药物从细胞内泵出，从而降低药物的细胞内浓度。因此，P-糖蛋白本身并不具有逆转吸收作用，而是通过减少药物的吸收来降低其效果。 第五部分：生物药剂学分类系统（BCS） 药物溶解性和过膜性之间存在着既相互对立又统一的性质，生物药剂学分类系统(简称BCS)根据药物的水溶性和肠壁的渗透性将药物分为四类。 第六部分：药物的非胃肠道吸收 1、注射给药 静脉注射和静脉输液，又称静脉滴注，可使药物迅速完全入血，无吸收过程。静脉注射时血药浓度可立即达到较高水平。 皮下注射或肌内注射时，药物先沿结缔组织扩散，再经毛细血管和毛细淋巴管进入血液循环。由于注射部位的毛细血管具有较大孔道(直径60~120A)，药物吸收速度远比在胃肠道黏膜快。药物经皮下或肌内注射的吸收速率取决于药物的水溶性及注射部位的血流量。油剂、混悬剂、胶体制剂或其他缓释剂比水溶液吸收慢。组织血流量的改变对药物吸收有较大影响，外周循环衰竭时皮下吸收速度极其缓慢。每单位重量的肌肉与皮下组织相比，血流较丰富，因而肌内注射的吸收速度一般较皮下注射快。 动脉注射可将药物输送至该动脉分布部位而发挥局部作用并减少全身反应。例如，将纤维蛋白溶解药用导管注入冠状动脉以治疗心肌梗死。许多药物因血-脑屏障的存在而不能进入到中枢神经系统内，当出现急性感染、肿瘤或需蛛网膜下腔麻醉时可采用鞘内注射给药，药物便可直接到达中枢神经系统内。 2、皮肤给药 （1）皮肤药物吸收 皮肤角质层仅能通过脂溶性较高的药物，亲水性物质则因反脂腺分泌物的復盖而不易通过反肤收收。一些经皮吸收促进剂如氮酮可与药物制成贴剂，透皮给药后产生局部或全身作用，如硝苯地平贴剂-预防心绞痛发作、丁丙诺啡贴剂-中至重度痛、芬太尼透皮贴-阿片耐受患者疼痛治疗、罗替高汀贴片-早期帕金森。 （2）影响药物经皮吸收的因素 生理因素: ①较高的皮肤温度会使皮下血管扩张，血流量增加，药物吸收也会增加;使其疏松而增加药物的渗透; ②湿润的皮肤，可增强角质层的水合作用， ③去除毛囊、皮脂腺及角质层的堵塞物有利于药物的渗透; ④角质层的厚度影响药物经皮吸收的效率，与多种因素有关; ⑤角质层受损、皮肤发炎、患湿疹时，可使药物吸收的速度及程度大大增加，但可能引起疼痛、过敏及中毒等。 药物的性质： ①低分子量、低熔点、药理作用强的小剂量药物易透过皮肤并产生药效作用 ②脂水分配系数适中的药物具有较好的透皮渗透系数，穿透作用大。 给药系统: ①第一代经皮给药制剂是小剂量、亲脂、低剂量的药物。 ②第二代经皮给药采用超声、离子导入和化学增强剂给药。 ③第三代经皮给药使用了微针、电穿孔、热消融、微晶磨皮等技术。其中微针技术已经克服了皮肤中的物理障碍，可以透过角质层穿刺皮肤但不会触及神经，在皮肤上形成孔道，使药物释放，并最终实现可穿戴生物传感器的控制传输。 3、眼部给药 （1）眼部的生理环境 眼球以晶状体后面为界，分为眼前区和眼后区两个部分。眼前区田用腹膜、结膜、虹膜、睫状体、晶状体组成，其中充满房水。前房角是房水循环中重要结构之一。眼后区占眼部的2/3，包括玻璃体膜，以及巩膜、脉络膜、视网膜、玻璃体、视神经，玻璃体腔中充满了玻璃体液。 （2）眼部药物吸收途径 ①当局部滴眼给药时，主要是通过角膜和非角膜两条途径吸收。 ②大部分眼表给药药物通过鼻泪管排泄进入体循环，导致生物利用度降低或产生不良反应。少部分药物会通过结膜吸收到达巩膜、虹膜甚至眼后区。 （3）影响眼部药物吸收的因素 ①角膜的通透性角膜上皮层是一个有效的屏障，损伤的角膜使得药物通透性增大，可造成局部浓度过高，导致不良反应的发生。药物分子需具有适宜的亲水亲油性才容易透过角膜。 ②制剂角膜前流失：1滴眼剂:滴眼后大部分溢出眼外，部分药液经鼻泪导管从口、鼻流失或经胃肠道吸收进入体循环，只有一部分药物能透过角膜进入眼内部；2眼用膜剂:在结膜囊内被泪液缓慢溶解，形成接触时间，维持较长的药效黏稠溶液，不容易流失，且可黏附在角膜上延长。 （4）药物理化性质 脂溶性药物容易经角膜渗透吸收，亲水性药物及多肽蛋白质类药物不易通过角膜，主要通过结膜途径吸收。 （5）制剂的pH和渗透压 ①滴眼液pH在中性时刺激性小，泪液分泌少，所以不论解离型或分子型药物在pH中性附近吸收都增加。 ②高渗溶液容易导致泪液分泌增加，从而使药物损失的比例提高，影响其生物利用度。等渗和低渗溶液对流泪无明显影响，但低渗溶液易引发角膜组织膨胀而引起疼痛。 （6）眼部给药的临床应用 眼科局部治疗用药主要包括:眼用抗感染药、眼用皮质类固醇、眼用抗病毒药、抗青光眼药、抗过敏药、眼用麻药、润滑剂、诊断剂、治疗白内障药、眼部抗新生血管药等。 4、鼻腔给药 （1）鼻腔黏膜的生理环境 ①鼻腔药物递送系统是指直接应用于鼻腔，经鼻黏膜收收后发挥局部或全身治疗作用的一类制剂。 ②鼻腔生理结构独特，具有吸收面积大、毛细血管丰富、局部酶活性低等优点，是理想的药物吸收部位。 ③鼻腔可分为鼻前庭、呼吸区和嗅区三个部分。 1鼻前庭通常不作为药物吸收部位。2鼻呼吸区常作为局部作用制剂的靶部位，如治疗过敏性鼻炎的布地奈德鼻喷雾剂等，药物还可进一步经鼻黏膜吸收进入体循环发挥全身作用，如用于癫痫急性发作的地西泮鼻喷雾剂。3鼻嗅区作为中枢神经系统唯一直接暴露于外部环境的部分，被认为是药物绕过血一脑屏障进入脑脊液最直接、最快速的途径。 ④鼻腔免疫途径是全身疫苗接种的良好替代途径，亦是呼吸道疫苗接种的重要途径。 （3）影响鼻腔黏膜药物吸收的因素 ①鼻腔黏膜的结构和功能 鼻腔黏膜的微绒毛增加药物与黏膜接触面积，有利于药物吸收。但是，纤毛的清除作用也会限制药物在鼻腔中的停留时间，从而影响吸收。鼻腔黏膜带负电荷，带正电荷的药物更易透过。 ②酶的降解作用 鼻腔黏膜存在多种酶，如氨基肽酶和蛋白酶，这些酶可以降解许多药物,特别是肽类和蛋白质类药物，从而降低药物的有效性。 ③药物的性质 小分子药物主要通过被动扩散跨细胞途径被吸收，更容易通过鼻腔吸收，而大分子药物如蛋白质和多肽的生物利用度较低。 ④制剂的性质 药物的制剂形式，如溶液剂、喷雾剂、凝胶剂等，也会影响其在鼻腔中的滞留时间和吸收效率。 5、肺部给药 （1）肺部药物吸收特点 ①肺部吸入给药是一种无创、快速、有效的局部和系统给药途径。 ②肺部吸入给药能避免肝首过消除,具有酶活性较低、上皮屏障较薄及膜通透性高等优点，已成为蛋白质和多肽类药物重要的非注射给药途径。 ③肺泡气体交换主要发生在由肺泡上皮、内皮细胞和间质细胞层组成的界面,此处毛细血管网丰富、肺泡吸收表面积大、毛细血管与肺泡之间的距离非常小，有利于气体通过扩散进行交换，这也是药物吸收的主要部位。 ④肺部吸入制剂的剂型包括定量吸入气雾剂(MDI)、喷雾剂、干粉吸入剂(DPI，也称为粉雾剂)、微球制剂和脂质体等。 （2）影响肺部药物吸收的因素 ①肺部生理病理条件 呼吸道感染引起的呼吸道病理变化可能改变吸入治疗性喷雾剂的沉积模式。支气管病变患者的气道通常比正常人窄,药物容易被截留。因此肺部给药之前，先应用支气管扩张药，使支气管管径扩大，减少药物截留。 ②患者因素 患者的呼吸量、呼吸频率和类型均影响药物粒子在肺中沉积的部位 ③吸入药物的理化性质 脂溶性药物更易通过脂质膜吸收。粒径过大将停留在气管或细支气管内，例如粒径I0um以上的药物主要在上呼吸道，2~10um可达细支气管，小于2um方可进入肺泡。粒径过小(如小于0.5um)的药物吸入后可随呼气排出。 ④吸入制剂的剂型因素 肺部吸入制剂的剂型种类较多，组成制剂的处方、制剂工艺等都能影响药物的吸收。 ⑤给药装置 相比于使用抛射装置给药，患者在使用干粉吸入器或雾化器时主动吸入药物，药物到达肺深部的量多，损失的药量相对较少。 6、阴道和直肠给药 第七部分：食物对药物吸收的影响（食物效应） 口服给药是患者最方便、最具成本效益的用药方式。食物和药物之间的相互作用,也称为“食物效应”。食物对药物的直接影响取决于药物的剂型以及食物的热量，包括脂肪含量、食物热量以及胃排空速率，间接取决于药物的理化性质、吸收部位、进食量等。另外，用餐与服药的间隔时间、餐前或餐后服药也影响药物的吸收。 1.高脂食物 (1)脂肪摄入会延缓胃内容物的排空，延长药物在胃内的滞留时间。例如与低脂肪饮食或禁食相比，与高脂肪饮食共同服用时，非诺贝特Tmax延长;标准化高脂饮食后服用高度亲脂性药物异维A酸，Cmax及AUC均较禁食时增加2倍以上。 (2)脂肪含量也会影响药物的吸收程度。例如在摄入非高脂肪膳食和高脂膳食(约50 mg 脂肪)的情况下，单次服用200 mg泊沙康唑口服混悬液后，泊沙康唑的平均AUC和Cmax分别约为空腹状态下的3倍和4倍。 (3)高脂食物会刺激胆汁和胰液的分泌，增加药物在肠道中的溶解度,从而提升脂溶性药物(如环孢素、灰黄霉素)的吸收。 2.高蛋白食物 (1)高蛋白食物被消化成小肽或氨基酸，其吸收取决于肠肽或氨基酸摄取转运体，这些产物与肽或氨基酸类药物竞争转运体介导的吸收。例如左旋多巴与蛋白质代谢的氨基酸竞争相同的转运蛋白，从而降低药物的吸收效率。加巴喷丁在高蛋白餐后的吸收程度增加。这可能与摄入高蛋白食物可以诱导肠道转运体表达上调有关。 (2)高蛋白食物还可同时提高药物代谢酶的活性，例如，茶碱作为代谢酶的底物，高蛋白食物会导致其肠道代谢增加。 (3)高蛋白食物刺激胃酸分泌，可能促进弱酸性药物的溶解与吸收，例如促进阿司匹林的溶解与吸收，但对弱碱性药物普萘洛尔吸收不利。 3.高膳食纤维食物 (1)研究显示，高纤维食物可以吸附餐后分泌的胆汁酸，减少亲脂性药物的溶解，从而减少亲脂性药物的吸收。高脂肪餐后服用高亲脂性(logP>5)抗逆转录病毒药物依曲韦林，其生物利用度增加；然而，与标准的清淡或高脂肪膳食相比，当禁食高纤维早餐后依曲韦林的AUC和Cmax下降。 (2)膳食纤维可以延长胃排空时间，但减少上消化道中可溶解药物的液体体积，并增加消化道管腔内容物的黏度，这可能会阻碍药物的溶解。一项比较低纤维和高纤维饮食对药物吸收的研究发现，较高含量的膳食纤维增加了阿莫西林的吸收率，但减少了药物的吸收量。在二甲双胍与瓜尔胶一起给药时也观察到类似的现象。 (3)纤维素和药物可能发生结合，导致部分药物被吸附并随粪便排出，从而减少其生物利用度。例如，洋车前子壳纤维对地高辛和华法林吸收的抑制作用已被证实。 (4)膳食纤维可促进肠道益生菌的生长，而这些菌群可能代谢或降解某些药物，影响其吸收和活性。 4.富含矿物质的食物 来源于乳制品、蔬菜和肉类的二价金属离子如钙、镁、铁、锌等，可能与某些药物(如四环素、喹诺酮类抗生素、利塞膦酸钠等)形成不溶性络合物，显著降低药物的吸收。 5.高嘌呤食物 饮食中的嘌呤核苷依赖于肠道浓缩核苷转运体2(CNT2)的主动吸收，具有类似嘌呤结构的药物如利巴韦林在肠道中也依赖于CNT2被吸收。临床试验显示，摄入高含量嘌呤食物后，利巴韦林的Cmax和AUC明显低于低嘌呤饮食后。这可能是因为饮食中的嘌呤与利巴韦林通过竟争。CNT2被吸收，提示高嘌呤饮食患者群体服用利巴韦林应调整剂量。 6.高碳水化合物 食物由于高碳水化合物食物的复杂性质，与其他食物相比，它对药物吸收的影响较难预测。例如，与高脂肪食物服用时相比，吡喹酮与高碳水化合物食物同服时其生物利用度增加；他克莫司与高碳水化合物食物同服时其吸收率增加。 7.高酪胺饮食 食物中的酪胺在吸收过程中被肠壁和肝脏的单胺氧化酶所灭活，在服用单胺氧化酶抑制药期间若食用酪胺含量高的食物如奶酪、红葡萄酒等，被吸收的酪胺不经破坏大量到达肾上腺素能神经末梢，引起末梢中的去甲肾上腺素大量释放，可使动脉血压急剧上升，产生高血压危象，危及患者生命。 8.食物对胃肠道pH值的影响 酸性食物如柑橘类水果，可能降低胃pH值，从而促进弱酸性药物的吸收。碱性食物如乳制品，可能中和胃酸，降低胃酸依赖性药物(如酮康唑)的溶解和吸收效率。 9.食物效应的影响 (1)进餐前后用药的差异，空腹状态下，胃肠道环境相对稳定，某些药物的吸收更高效;而进餐后，食物可能稀释药物或改变胃肠动力，延迟其吸收。 (2)食物对缓释制剂的影响，缓释制剂通常设计用于缓慢释放药物，食物可能干扰释放机制，改变药物在体内的吸收曲线。

In the rice-growing regions around Lake Victoria in Tanzania, water is at the heart of work, food and life. “Cooking, washing clothes, drinking, bathing and farming – all depend on water,” says Maswali Ngelela, a rice farmer who lives in Sengerema District on the lake’s southern shore. “Water is life. Not just often – every day.” Each morning, Maswali and his children wade through rice paddies to tend to their crops. Every time they do, they’re exposed to an invisible danger. Schistosomiasis is an ever-present threat here. Maswali and at least three of his children have previously contracted the disease. Caused by water-based parasites, its symptoms include severe pain, organ damage and infertility if left untreated. In children, it stunts development, disrupts schooling and raises the risk of contracting other diseases. Maswali knows he can’t keep his children away from water entirely. Despite this, he predicts his children will grow up at less risk from schistosomiasis than he did. Historically, there hasn’t been a treatment specifically tailored for preschool-aged children, but now a child-friendly medicine has arrived. Its delivery is part of a pilot programme that is also helping communities understand how schistosomiasis spreads and how to reduce the risk of infection. Together, the programme’s treatment, education and prevention work aims to reduce the burden of the disease. “Being a Tanzanian, and for that matter a research scientist, it’s my duty to study the problems of our people,” says programme leader Paul Kazyoba, chief research scientist at Tanzania’s National Institute for Medical Research. The pilot’s success is the culmination of more than a decade’s fieldwork by Kazyoba and his colleagues. “My focus and passion is to work directly with the community, because that’s where you see the real impact,” he says. Maswali NgelelaFirst of all, water is life. But I've seen how much water can be harmful to my family. I understand more about how schistosomiasis is spread, and now I know there is medicine available from the clinic. Every day when I wake up, I have to go to the rice field. And in order to get there, I have to walk through water. As part of my farming responsibilities, I take my children with me, to help with the farm work. They come into contact with water every day, whether they're coming back from farming, washing and bathing. I really can't tell whether water is free from schistosomiasis because I don't have the means to test whether it's safe or not. My child, he came to me and said, "Dad, I feel pain when I urinate." I had to take him to a health facility for an examination and I was told that he had schistosomiasis. Three children have suffered from schistosomiasis. I feel very sad because these children are part of my family and help me with everything, and they were sick. Paul KazyobaSchistosomiasis is a parasitic disease caused by worms. Under the microscope schistosomiasis looks like this, and they have a very different head end, and then they also have other structures which make them look peculiar compared to earthworms. Some eggs are also different. They are oval, but with the spine. For schistosomiasis to be actively transmitted it needs one to be in contact with infected water. The interface between freshwater snail and human. That's where the infection happens. It enters into the freshwater snails and hatches into larvae. And then the snail will be shedding out the larvae into the water body. This innocent snail doesn't know that it's perpetuating the transmission of schistosomiasis. There are several consequences when one contracts schistosomiasis. For children, one of the negative impacts is stunting, because the blood-sucking worms deplete micronutrients in the body. A child with schistosomiasis is likely to suffer from malaria easily. And then we have evidence of bladder cancer when people grow older. In the past, many people didn't consider schistosomiasis as the disease which can affect children under the age of six. Around 2010, researchers working on schistosomiasis started shouting about: "Hey guys, even children under the age of six contract schistosomiasis. They play in the same environment. They go with their parents in their farms, so they are equally exposed. So it's worth considering these folks in the treatment programme." So it took over 12 years to gather evidence, interact with public health specialists, everyone to contribute their thinking. And that demonstrates the commitment the Wellcome Trust has in advancing public health in the world. Now under-six children are being properly included in the guidance. It's my duty to study the problems of our people. We developed the project which had several phases. We are terribly excited as a team, being among the very first public health institutions in the world to deliver the new drug to its citizens. When we received the first consignment of the new drug, it was like a far-fetched dream. When we look at the old praziquantel compared to the paediatric tablets, the biggest difference, number one, is the size. Number two is how easy it is for the tablet to dissolve. The old praziquantel doesn't dissolve easily in water. The new formulation dissolves very quickly. The other biggest difference is the taste. The old praziquantel is bitter. The new formulation for paediatrics is sweet. Kids are swallowing the medicine without any problem. You don't see them squeezing their face because of the taste. The consortium which develops the new drug is called the Paediatric Praziquantel Consortium. The consortium has successfully closed the treatment gap, and it is one of the best milestones ever. All these things have been made possible because of partnership. By treating schistosomiasis at the early ages, it improves the health, well-being of the children and their growth. So they would develop well. They will reach their full potential and be good citizens. There's still a lot of work to be done, mostly on community education; there's the social intervention. That's number one. So I'm not a kind of researcher who would want to sit in the office all the time. I've done community engagement. I've gone to all the sites. The community members, most of them aren't aware of the life cycle of schistosomiasis. You see a colony of snails. I'm trying to see whether we may have an active transmission. So now we have a strategy involving a community of workers. They hold meetings. They speak about the symptoms of schistosomiasis in children and take the children to treatment. Maswali NgelelaI'm very happy because I received education about schistosomiasis. And my family has received treatment and were given medication. I hope to live a life free from disease, free from schistosomiasis. And my family will live a very good life. Paul KazyobaWe're already seeing the impact, the demand. The community is happy. The intervention has reached the target and we are collecting more evidence to help our government and other countries in the region. So it's a great moment and is one of the biggest milestones in my career. Globally, around 250 million people are affected by schistosomiasis, with roughly 90 percent of cases in sub-Saharan Africa. Despite the huge numbers at risk, the disease has long been underfunded and underprioritised. There’s no vaccine and only one treatment. The disease is caused by parasitic worms whose larvae are released into freshwater by infected snails. When people come into contact with contaminated water, the larvae penetrate the skin, enter the bloodstream and mature into adult worms. The worms lay eggs that can cause inflammation and long-term damage to organs. Some eggs are passed in urine or faeces, where they can contaminate freshwater sources and continue the transmission cycle. Transmission is therefore closely linked to inadequate access to safe water and sanitation. For years the sole drug that can clear people of worms – praziquantel – was largely given only to adults and over-fives. Its safety hadn’t been established in younger children, who also weren’t deemed to be at high risk from schistosomiasis. “There was originally this idea that the burden was highest in those that are over five,” says Sally Nicholas, head of vector control and therapeutics at Wellcome. This was a mistake. In communities with lots of water contact, children “all face the same risk” regardless of age, says Kazyoba. In fact, because younger children’s skin isn’t as strong, they are especially vulnerable to infection. Catching schistosomiasis young can cause life-long problems. The worms deplete micronutrients, stunting growth and causing anaemia, and infections can lead to bladder cancer when children get older. “There’s also vulnerability to other infectious diseases, because your body’s immune defence system becomes weak,” Kazyoba says. A child with schistosomiasis is more likely to suffer from malaria, for example. In endemic regions, parents live in constant fear of their children falling ill. “My wife was deeply upset and worried about why our children kept getting sick,” says Maswali, reflecting on his children’s infections. “It was very painful for the family.” From the turn of the millennium, evidence was building that preschool-aged children were getting the disease. This included the Wellcome-funded SIMI cohort study that ran between 2008 and 2012 in Uganda, which clearly showed that preschoolers were catching schistosomiasis. Subsequent research in Malawi reinforced this. This contributed to the World Health Organization shifting its policy in 2010–11 to recommend that preschool-aged children be included in treatment programmes. But this underlined another problem: there wasn’t a form of praziquantel suitable for preschool-aged children. By now studies had shown the drug was safe to give to the very young and that it cleared them of parasites. But praziquantel came as a 600 mg tablet. This dose is too large for infants, and very young children can’t swallow pills. “Among children under the age of six, we were breaking the tablet into four, and then crushing it,” Kazyoba recalls of early efforts to treat preschoolers. The powder was then dissolved in water, but this resulted in an unpalatable, bitter medicine. “Children don’t eat bitter things,” Kazyoba says. “They want to eat something which is sweet.” With a clear unmet need, industry and public organisations came together to find a solution, also with the support of international funders such as the European Union (through EDCTP) and the Global Health Innovative Technology (GHIT) Fund - backed by the Government of Japan, the Gates Foundation, Wellcome Trust and others – and worked together to implement the programme of thePediatric Praziquantel Consortiumwhich was established in 2012. Having this medicine is only part of the solution. “The effort will be worthless if the uptake is low,” Kazyoba says. For this reason he is leading a UN-backed project called STEPPS – Strategies for the Delivery and Evaluation of Paediatric Praziquantel in Schistosomiasis – to ensure the drug has the biggest possible impact. The programme is training health workers in Tanzania on schistosomiasis, integrating diagnosis and treatment into routine health services, and testing the best ways to deliver paediatric praziquantel, such as through test-and-treat programmes or preschool mass drug administration. Moving care into routine services will make diagnosis and treatment more consistent – but this only works if staff are trained and tools are available. On top of figuring out how best to deliver the treatment, STEPPS is also educating the public about schistosomiasis, and in particular about infections in the very young – “knowledge that in the past was completely lacking,” says Kazyoba. This community engagement work is helping people take practical steps to protect themselves – such as wearing boots and protective clothing when exposed to water. It’s also helping parents seek care quicker when children present with symptoms. Uptake of paediatric praziquantel is higher in areas where public engagement has been done, Kazyoba says. For Maswali’s community, STEPPS has been transformative. Health workers visit homes, inspect families’ living conditions, advise on water use, diagnose illness and provide treatment. “In the past, people relied on traditional remedies. Today they visit health centres and receive proper treatment and advice,” he says. “They also educate the community about schistosomiasis prevention and discourage children from playing in contaminated water,” says Maswali. He has now chosen to wear protective gear while farming. “We are already seeing the impact, the demand, and the community is happy,” says Kazyoba, who estimates close to 8,000 children received praziquantel during the first six months of STEPPS. “The intervention has reached the target, and we are collecting more evidence to help our government and other countries in the region to emulate what we have done.”