Paclitaxel Poliglumex

1、大脑腹侧被盖区多巴胺神经元可调控ARDS小鼠情绪异常 (据《Science Bulletin；IF: 20.7，JCR 1区》2026年6月报道) 题：大脑腹侧被盖区多巴胺神经元可调控ARDS小鼠情绪异常（第一作者：王丽霞，通讯作者：刘强，吴惠梅，刘学胜） 急性呼吸窘迫综合征（ARDS）不仅引起严重的肺功能障碍，同时伴随情绪障碍，但其神经机制仍不清楚。最新研究发现，腹侧被盖区（VTA）多巴胺（DA）神经元在情绪调控中起关键作用。本研究证实， VTA 区DA神经元主要通过伏隔核（NAc）通路调控ARDS小鼠的情绪障碍，而VTA-蓝斑（LC）通路则主要影响肺部炎症，对改善ARDS小鼠情绪障碍无显著作用。这些发现凸显了VTA DA神经元在肺部疾病与情绪共病中的核心调控作用，为未来潜在干预策略提供了理论基础。本文重点讨论神经环路靶向干预的可行性，并提出了改善ARDS患者情绪状态的多模式策略。研究显示，腹侧被盖区多巴胺能神经元在 ARDS 相关的情绪障碍及神经免疫反应中发挥关键作用。针对这些神经元的干预，有望为 ARDS 的治疗提供全新的策略。 安徽医科大学第一附属医院刘学胜教授、吴惠梅教授与中国科学技术大学刘强教授的研究团队合作建立了LPS诱导的ARDS小鼠模型，发现LPS刺激不仅导致炎症因子升高、肺泡蛋白渗出和湿/干比增加，同时引发焦虑和抑郁样行为，提示肺炎症与情绪障碍之间存在潜在的神经-免疫交互作用。通过病毒示踪和免疫荧光实验，发现腹侧被盖区多巴胺（DA）神经元是ARDS小鼠中最显著受肺炎症影响的神经元，c-fos表达下降和钙信号活性降低显示其神经活动受抑制。进一步的化学遗传学干预显示，VTADA神经元活性在情绪与肺部炎症的调控中发挥关键作用。 在进一步研究中，团队揭示了VTADA神经元调控ARDS小鼠情绪障碍的具体通路。通过光遗传学方法选择性激活VTADA→NAc投射通路。实验结果显示，蓝光刺激该通路显著提高了ARDS小鼠的食物摄入量和蔗糖偏好，同时有效缓解了矿场和高架十字迷宫测试中的焦虑样行为。然而，该通路的激活并未显著改善肺部炎症。而选择性激活VTADA→LC投射通路不能改善ARDS小鼠情绪障碍，但能有效抑制肺部炎症。这一结果揭示了VTADA→NAc通路在ARDS相关情绪异常中的关键作用，为未来中枢神经干预提供了新思路。 这项研究揭示了腹侧被盖区多巴胺神经元在调控ARDS小鼠情绪中的关键作用。研究显示，VTADA神经元通过伏隔核（NAc）调控情绪障碍，而通过蓝斑（LC）通路调节肺部炎症。未来，针对VTADA神经元及其下游通路的干预，有望成为治疗ARDS的新策略，同时为探索中枢神经对免疫和情绪调控机制提供重要思路。 图：大脑腹侧被盖区多巴胺神经元可调控ARDS小鼠情绪异常的机制示意图 2、光催化一氧化氮与局麻药共释放纳米药物用于抗菌与镇痛 【据《Nature Communications；IF: 18.1，JCR 1区》2026年2月报道】光催化一氧化氮（NO）与局麻药共释放纳米药物用于抗菌与镇痛（第一作者：张继千，干桂海；通讯作者：刘学胜，胡进明） 细菌感染常引发显著疼痛，对患者预后及生活质量造成不利影响。传统疗法主要着眼于病原体清除，但往往忽视伴随的疼痛，因而限制了其总体临床疗效。据此，安徽医科大学第一附属医院麻醉科张继千副教授、刘学胜教授与中国科学技术大学高分子科学与工程系胡进明教授合作，提出一种“光催化一氧化氮与局麻药共释放”策略，即利用一氧化氮（NO）供体选择性与局麻醉药丁卡因（TTC）的仲胺基团键合，形成TTC-NO前药。将该前药与光催化剂fac-Ir(ppy)₃共载于PEG-b-PCL胶束纳米颗粒（TTC-NO@M）中，在温和可见光照射下，通过光催化机制实现TTC和NO的共同释放。研究发现，TTC-NO@M通过同步释放NO和TTC，表现出抗菌、抗炎及镇痛多重活性。该纳米药物在皮肤创面和化脓性关节炎两种小鼠模型中均可有效治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染，同时缓解感染相关疼痛。该研究为解决细菌感染及其伴发疼痛的双重挑战提供了一种新策略。 图：光催化介导TTC-NO@M释放NO与TTC用于改善感染创面愈合、治疗化脓性关节炎及缓解疼痛的示意图 3、T7肽修饰脂质体Irisin通过激活AMPK/PGC-1α通路改善围术期神经认知障碍 【据《Journal of Nanobiotechnology；IF:15，JCR 1区》2026年2月报道】题：T7肽修饰脂质体Irisin通过AMPK/PGC-1α信号通路改善围术期神经认知障碍：代谢与表观遗传调控的多组学证据（第一作者：吴会生；通讯作者：郭培培、孔朝红） 围术期神经认知障碍（Perioperative Neurocognitive Disorders，PND）是老年患者术后常见的中枢神经系统并发症，可表现为术后谵妄、认知功能下降及长期神经功能损害。目前认为，神经炎症、线粒体功能障碍、氧化应激及神经胶质细胞异常相互作用是PND发生发展的重要机制，但缺乏具有良好脑靶向性的有效治疗策略。Irisin作为一种运动诱导分泌的肌源性因子，具有抗炎、改善线粒体功能和促进能量代谢等神经保护作用，但由于其半衰期短、易降解且难以透过血脑屏障，限制了临床应用。 安徽医科大学第一附属医院麻醉科吴会生教授、郭培培教授课题组联合企业订阅用户人民医院孔朝红教授团队，构建了T7肽修饰脑靶向脂质体包载Irisin（T7@Lipo@Irisin）纳米递送系统，并采用细胞实验、PND小鼠模型以及单细胞转录组（scRNA-seq）、单细胞染色质开放性测序（scATAC-seq）、TMT蛋白质组学等多组学技术，系统评价其对PND的治疗作用及分子机制。研究还建立了体外三维血脑屏障共培养模型，验证其跨血脑屏障能力及神经靶向效率，并通过siRNA和CRISPR技术进一步验证AMPK/PGC-1α通路在神经保护中的关键作用。 结果显示，成功构建的T7@Lipo@Irisin纳米颗粒包封率约为85%，具有良好的粒径稳定性和脑靶向能力。临床样本检测发现，与健康人相比，PND患者血清IL-6、TNF-α水平明显升高，而BDNF水平显著降低。体外实验表明，T7@Lipo@Irisin能够显著改善神经元线粒体膜电位，减少ROS生成，提高神经元存活率，并明显激活AMPK/PGC-1α信号通路。 在PND小鼠模型中，T7@Lipo@Irisin明显改善神经功能评分，减轻海马神经元损伤和细胞凋亡。进一步的单细胞多组学分析发现，该治疗可增强神经元与胶质细胞之间的相互作用，上调Sirt1、Nfe2l2等代谢及抗氧化相关基因开放程度，促进线粒体功能、NAD依赖性能量代谢及突触稳态相关信号通路活化。蛋白质组学进一步证实SIRT1、NDUFS2及BDNF表达明显升高，共同参与线粒体能量代谢重建及神经修复过程。AMPK沉默后，上述神经保护作用明显减弱，提示AMPK/PGC-1α信号通路是T7@Lipo@Irisin发挥神经保护作用的关键机制。 综上所述，本研究成功构建了一种具有脑靶向能力的T7肽修饰脂质体Irisin递送系统，可有效跨越血脑屏障，通过激活AMPK/PGC-1α信号通路改善线粒体功能、减轻氧化应激、调控神经代谢及表观遗传改变，从而缓解围术期神经认知障碍。该研究为PND精准治疗提供了新的纳米药物递送策略，也为基于能量代谢调控的围术期神经保护提供了新的理论依据。 图：T7@Lipo@Irisin改善PND小鼠学习记忆功能 4、ICAM-1靶向鸢尾素纳米颗粒通过代谢轴激活与屏障修复改善围术期神经认知障碍 【据《Journal of Nanobiotechnology；IF:15，JCR 1区》2026年3月报道】题：ICAM-1靶向鸢尾素纳米颗粒通过代谢轴激活与屏障修复改善围术期神经认知障碍（第一作者：吴会生；通讯作者：郭培培、孔朝红） 围术期神经认知障碍（PND）是老年患者术后常见的中枢神经系统并发症，其发生与血脑屏障（BBB）破坏和脑内能量代谢失衡密切相关。手术应激诱导全身炎症反应，激活脑微血管内皮细胞并上调ICAM-1表达，导致BBB紧密连接受损、通透性增加，促使外周炎症因子浸润中枢，最终引发神经炎症与认知损害。鸢尾素（Irisin）作为一种运动诱导的肌源性因子，可通过激活AMPK/PGC-1α信号通路增强细胞能量代谢、减轻氧化应激并保护神经血管单元。然而，鸢尾素分子稳定性差、体内半衰期短、难以穿越BBB，严重制约了其中枢神经系统的治疗应用。 安徽医科大学第一附属医院麻醉科吴会生教授、郭培培教授团队与企业订阅用户人民医院神经内科孔朝红教授团队合作，构建了一种ICAM-1靶向肽修饰的壳聚糖纳米颗粒（ICAM-1-NP@Irisin），用于鸢尾素的脑内精准递送。机制研究表明，ICAM-1-NP@Irisin显著激活AMPK/PGC-1α/SIRT1/UCP2代谢轴，使内皮细胞ATP含量提升55%、NAD⁺/NADH比值从0.62升至0.83，同时降低IL-6和TNF-α表达、减少细胞凋亡；AMPK抑制剂Compound C或siPGC-1α可完全阻断上述效应。在PND小鼠模型（小肠切除术后）中，IVIS活体成像显示ICAM-1-NP@Irisin在脑内荧光信号显著强于非靶向组，证明其炎症趋向性主动靶向能力。ICAM-1-NP@Irisin治疗使血管连续性指数从0.52恢复至0.91，FITC-albumin外渗面积减少68%，TEM证实紧密连接长度恢复1.9倍。小胶质细胞（Iba1⁺）和星形胶质细胞（GFAP⁺）活化面积分别减少44%和39%，cleaved caspase-3表达下降61%，TUNEL⁺凋亡神经元密度从42.6降至16.7 cells/mm²。行为学评估显示，ICAM-1-NP@Irisin使mNSS评分从6.4降至2.8（改善56%），MWM逃避潜伏期缩短51%，Y迷宫自发交替率从53%升至72%，NOR识别指数从0.39升至0.57（改善46%）。AMPK通路阻断后，上述神经保护与认知改善效应均被取消，证实该通路是鸢尾素发挥保护效应的必要介质。 综上所述，本研究首次将ICAM-1炎症靶向策略与鸢尾素代谢调控作用相结合，通过壳聚糖纳米平台实现术后炎症脑区的精准递送，从代谢重塑与屏障修复双重维度干预PND。该研究为PND的靶向治疗提供了全新策略，也为炎症相关中枢神经系统疾病的纳米药物设计提供了可借鉴的范式。 图: ICAM1NP @ Irisin恢复脑血管连续性并修复血脑屏障 5、H₂S 释放型阿司匹林纳米粒缓解子宫内膜异位症及其相关焦虑样行为 【据《Advanced Science；IF:14.1，JCR 1区》2026年2月报道】题：H₂S 释放型阿司匹林纳米粒缓解子宫内膜异位症及其相关焦虑（第一作者：周梦霓，窦仁斌，吴荣；通讯作者：朱莎莎，张继千，张云娇） 子宫内膜异位症是一种常见的妇 科炎症性疾病，其特征为子宫内膜样组织异位生长于子宫腔外。当前治疗方式主要依赖手术切除和激素调节，但术后复发率较高，激素治疗也常伴随不良反应。除疼痛、不孕等躯体症状外，子宫内膜异位症还常伴随焦虑等心理共病，进一步增加疾病管理难度。然而，目前尚缺乏能够同时干预异位病灶和相关焦虑的非手术、非激素治疗策略。 针对这一问题，安徽医科大学朱莎莎教授、张继千副教授与华南理工大学张云娇教授团队合作，将释放硫化氢（H₂S）的阿司匹林衍生物ACS14包载于白蛋白纳米粒中，构建了ACS14@BSA靶向递送系统。在子宫内膜异位症小鼠模型中，腹腔注射后的ACS14@BSA可通过搭中性粒细胞便车策略选择性富集于异位病灶。到达病灶后，该纳米系统一方面通过调控PI3K/Akt通路抑制异位细胞增殖，另一方面通过抑制NF-κB信号减轻局部炎症反应，从而发挥综合性抗子宫内膜异位症作用。 更为重要的是，研究进一步揭示了ACS14@BSA缓解子宫内膜异位症相关焦虑的中枢机制。小鼠活体光纤记录结果显示，病灶处释放的 H₂S 可经血液循环到达前扣带回皮质（ACC）这一疼痛-情绪整合关键脑区。在ACC中，H₂S上调谷氨酸转运体 1（GLT-1）表达，降低胞外谷氨酸水平，并抑制谷氨酸能神经元过度激活，最终缓解子宫内膜异位症相关焦虑样行为。 综上所述，该研究构建了一种 H₂S 气体递质释放型白蛋白纳米平台，既可靶向异位病灶抑制病灶进展与炎症反应，又可通过 ACC-谷氨酸能神经调控缓解相关焦虑，为子宫内膜异位症及其心理共病的同步干预提供了新的治疗思路。 图. ACS14@BSA在缓解类焦虑行为的同时发挥抗子宫内膜异位症作用的机制示意图 6、脑靶向脂质体纳米平台改善帕金森病模型小鼠运动及认知功能障碍 【据《Biomaterials；IF: 13.6，JCR 1区》2026年6月报道】题：纳米酶增强临床药物策略通过恢复多巴胺能功能和缓解氧化应激改善帕金森病运动及认知功能障碍（第一作者：冯印垚，陈琛，孙佳维；通讯作者：张继千、刘学胜、刘虎） 帕金森病（PD）是一种常见的神经退行性疾病，主要病理特征为中脑黑质多巴胺能神经元进行性丢失及纹状体多巴胺耗竭。目前，多巴胺受体激动剂等临床药物能够较快改善运动症状，但难以有效阻止神经元持续退变，对认知功能的改善作用也相对有限。氧化应激及活性氧（ROS）过度积累被认为是推动多巴胺能神经元损伤和疾病进展的重要因素，具有ROS清除能力的纳米酶虽具备神经保护潜力，但通常难以快速恢复受损的多巴胺系统功能。 安徽医科大学第一附属医院麻醉科刘虎、刘学胜和张继千团队构建了一种Angiopep-2修饰的脑靶向脂质体纳米平台IP@ALipo，用于共递送临床常用多巴胺受体激动剂普拉克索（PPX）和PEG化氧化铁纳米酶（PEG-IO）。该平台利用Angiopep-2介导的血脑屏障跨越能力提高脑内递送效率；其中，PPX用于快速增强黑质-纹状体多巴胺系统功能，PEG-IO则通过清除ROS、缓解氧化应激，保护黑质-纹状体通路及海马神经结构。 研究结果显示，IP@ALipo具有良好的理化性质和ROS清除能力，并可借助Angiopep-2修饰增强血脑屏障穿透和脑内富集。在MPTP诱导的帕金森病模型小鼠中，单次给药后，光纤记录结果显示IP@ALipo能够快速增强黑质多巴胺能神经元活动和纹状体多巴胺信号；同时，单次给药后脑内ROS水平尚未明显下降，提示其早期功能改善主要来源于普拉克索对多巴胺系统的快速调节作用。进一步在重复给药条件下，IP@ALipo明显降低黑质及海马区域ROS水平，增加黑质TH阳性神经元数量，提高纹状体DAT和TH荧光强度，提示其可缓解氧化应激并保护黑质-纹状体多巴胺能通路。与此同时，IP@ALipo还改善海马CA1区神经元排列和树突棘结构损伤，提示其具有海马神经保护作用。行为学实验显示，IP@ALipo可改善模型小鼠在转棒、旷场、情景恐惧记忆和新物体识别实验中的表现，说明该平台能够同步改善运动障碍和认知功能障碍，且未观察到明显系统毒性。 综上所述，该研究提出了一种脑靶向纳米酶增强临床药物的联合治疗策略。IP@ALipo通过共递送PPX和PEG-IO，兼顾了多巴胺能功能的快速恢复、氧化应激微环境的持续改善以及海马神经结构保护，最终改善了MPTP诱导的帕金森病模型小鼠运动及认知功能障碍。该研究为开发兼具症状控制和神经保护作用的帕金森病综合干预策略提供了新的思路。 图. IP@ALipo 的制备过程及其在帕金森病中的治疗机制。 7、补体C1q介导小胶质细胞异常吞噬导致突触丢失与小鼠术后神经认知障碍相关 【据《British Journal of Anaesthesia；IF: 10.3，JCR 1区》2026年6月报道】题：补体C1q介导小胶质细胞异常吞噬导致突触丢失与小鼠术后神经认知障碍相关（第一作者：吕静静、姚亮、汤黎黎；通讯作者：胡军、Mervyn Maze、刘学胜） 围术期神经认知障碍（PND）是外科术后常见的中枢神经系统并发症，以学习记忆减退和认知功能受损为核心特征，严重影响患者术后康复与远期生活质量。既往研究提示小胶质细胞激活与突触丢失在PND发病中发挥重要作用，但其具体的分子机制尚不明确。 安徽医科大学第一附属医院麻醉科刘学胜教授、疼痛科胡军副教授与美国加利福尼亚大学麻醉与围术期医学中心Mervyn Maze教授合作，研究团队构建了手术诱导的PND小鼠模型，围绕补体C1q、小胶质细胞吞噬及突触稳态调控开展机制探究，系统验证了C1q介导的小胶质细胞异常吞噬与术后认知损伤之间的内在关联。行为学测试显示，手术造模小鼠术后出现空间记忆和识别记忆功能下降，同时脑组织海马区突触结构大量丢失，提示突触损伤可能是PND的重要病理基础。同时，研究发现手术创伤应激可驱动中枢神经系统内C1q大量分泌，并与兴奋性及抑制性突触相关蛋白结合，作为“吞噬标签”招募活化的小胶质细胞，触发异常的突触清除过程，导致海马突触密度持续性降低，最终诱发认知功能缺损。而采用药理学干预（米诺环素或C1q中和抗体）及遗传学干预（特异性敲低小胶质细胞内C1q表达），发现抑制C1q可显著减轻小胶质细胞的过度吞噬行为，减少突触丢失，并有效逆转小鼠术后认知功能障碍表型。这一结果反向验证了“C1q–小胶质细胞吞噬–突触丢失”轴是PND的关键致病环节。进一步机制探讨表明，NF-κB信号通路的激活与术后C1q水平升高呈正相关。通过使用吡咯烷二硫代氨基甲酸铵（PDTC）选择性抑制NF-κB通路，可成功阻断术后C1q的异常升高，有效保护突触结构完整性，并显著改善小鼠术后认知行为表现。 综上，本研究明确了补体C1q介导小胶质细胞异常吞噬导致突触丢失是围术期神经认知障碍的重要病理机制之一，进一步完善了PND的补体-免疫调控理论体系。研究成果为临床靶向补体通路以防治围术期认知损伤提供了全新的分子靶点与实验依据。 图： C1q介导小胶质细胞异常吞噬导致突触丢失在术后神经认知障碍中作用的机制示意图 8、视前区GABA能神经元在右美托咪定镇静过程中差异性调控睡眠与可唤醒性的作用 【据《Anesthesiology；IF:9.3，JCR 1区》2026年5月报道】题：视前区GABA能神经元在右美托咪定镇静过程中差异性调控睡眠与可唤醒性作用。（第一作者：邱高林，王鹏；通讯作者：刘学胜）。 围术期麻醉管理及重症监护治疗过程中，右美托咪定因其独特的“可唤醒镇静”特性被广泛应用，且临床发现其对失眠有潜在治疗作用。然而，其镇静与可唤醒作用的神经环路基础尚不清晰。视前区（POA）GABA能神经元在自然睡眠调控中发挥核心作用，但以往研究因该群神经元效应异质性而得出相反结论（部分促进睡眠，部分促进觉醒），提示POA内可能存在功能相反的神经元亚群。本研究旨在阐明POAGABA能神经元的不同下游投射如何分别调控自然睡眠-觉醒周期及右美托咪定诱导的可唤醒镇静作用。 安徽医科大学第一附属医院刘学胜教授团队首先系统解析了POA来源的两类GABA能投射神经元—投射至腹侧被盖区（VTA）的POAGABA-VTA神经元和投射至外侧下丘脑（LH）的POAGABA-LH神经元—在自然睡眠和右美托咪定镇静中的相反效应。光纤记录显示，在自然觉醒状态下POAGABA-VTA神经元钙活动显著升高，而在NREM和REM睡眠时降低；相反，POAGABA-LH神经元在睡眠时活动升高，觉醒时降低。在右美托咪定（40 μg/kg）诱导的镇静过程中，两类神经元均被激活，但活动模式相反：POAGABA-VTA的激活程度与镇静深度呈负相关，而POAGABA-LH则与镇静深度正相关。化学遗传学激活POAGABA-VTA神经元显著增加自然觉醒时间，减少NREM和REM睡眠，同时减弱右美托咪定的镇静深度（降低δ波功率，增加α和β波功率）；而抑制该神经元则促进睡眠并加深镇静。相反，激活POAGABA-LH神经元促进自然睡眠并加深右美托咪定镇静（δ波功率升高），抑制该神经元则促进觉醒并削弱镇静。进一步病毒示踪显示POAGABA-VTA神经元主要支配VTA内的GABA能中间神经元，可能通过去抑制VTA多巴胺能神经元促进觉醒；而POAGABA-LH神经元主要投射至LH的食欲素（Orexin）神经元，通过抑制促觉醒的食欲素系统促进睡眠。最后逆向示踪显示这两类投射神经元在POA内的胞体重叠率不足30%，提示它们在解剖可上能是独立的两群细胞。 综上，该研究首次揭示POA内两群功能相反的GABA能投射神经元POAGABA-VTA（促觉醒、抗镇静）和POAGABA-LH（促睡眠、促镇静）共同构成了右美托咪定“可唤醒镇静”特性的神经基础，且这两条通路同时调控自然睡眠与药物镇静。 图：POA内两群功能相反的GABA能投射神经元POAGABA-VTA（促觉醒、抗镇静）和POAGABA-LH（促睡眠、促镇静），同时也介导了右美托咪定的可唤醒镇静作用 9、胡皂苷D通过STAT3/PINK1通路抑制线粒体自噬相关铁死亡减轻肝缺血再灌注损伤 【据《Phytotherapy Research；IF:8.1，JCR 1区》2026年6月报道】题：柴胡皂苷D通过STAT3/PINK1通路抑制线粒体自噬相关的铁死亡以减轻肝缺血再灌注损伤（第一作者：刘星赟，徐雅茹；通讯作者：都建，陈立建） 肝缺血再灌注损伤（LIRI）是肝脏手术和肝移植中导致术后肝功能不全或衰竭的主要原因，涉及肝细胞损伤及免疫细胞介导的炎症反应。线粒体自噬（mitophagy）作为一种重要的细胞质量控制机制，能够清除受损线粒体以减少活性氧（ROS）的产生；而铁死亡（ferroptosis）则是一种以铁过载和脂质过氧化为特征的细胞死亡形式，与LIRI的发生密切相关。 安徽医科大学第一附属医院麻醉科陈立建教授团队首先通过小鼠体内实验发现，预先给予不同剂量的SSD（5, 10, 20 mg/kg）灌胃能呈剂量依赖性地显著减轻肝脏组织病理学损伤，降低血清谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）水平。透射电镜（TEM）观察显示，SSD能明显改善缺血再灌注诱导的线粒体膜破裂、嵴减少等病理改变。 进一步的研究揭示了SSD通过调控线粒体自噬和铁死亡来保护肝脏的深层机制。在小鼠LIRI模型及肝细胞缺氧复氧（H/R）模型中，SSD显著下调了铁死亡正相关蛋白（TFR）的表达，上调了负相关蛋白（SLC7A11和GPX4）的水平，并有效减少了组织/细胞内的铁释放、丙二醛（MDA）含量、ROS产生及脂质过氧化（LPO），同时提升了GSH/GSSG比值。铁死亡诱导剂Erastin能够逆转SSD的上述保护效应。 SSD处理可上调线粒体自噬相关蛋白PINK1、PARKIN及LC3-II/LC3-I的表达，并加速线粒体基质蛋白HSP60和TIM23的清除。当使用线粒体分裂与自噬抑制剂Mdivi-1或通过siRNA干扰沉默Pink1基因后，SSD抑制铁死亡和减轻肝损伤的作用被显著削弱，表明其抗铁死亡效应依赖于线粒体自噬的激活。结合生物信息学预测与分子动力学模拟发现，信号转导及转录激活因子3（STAT3）是SSD作用的关键潜在靶点。体内实验证实SSD能抑制STAT3在Tyr705位点的磷酸化激活。而在AML12细胞中过表达STAT3会抑制PINK1/PARKIN介导的线粒体自噬，增加胞内ROS和铁离子蓄积，加剧脂质过氧化并促进铁死亡，从而逆转SSD的保护作用。这表明STAT3在SSD调控的自噬和铁死亡中充当了负调节因子的角色。  综上，本研究首次阐明了柴胡皂苷D（SSD）通过抑制STAT3的磷酸化激活，进而上调PINK1表达并促进PINK1/PARKIN介导的线粒体自噬，以此清除ROS、抑制铁死亡，最终缓解肝缺血再灌注损伤的神经与分子机制，为临床上减轻肝移植及肝切除术中的缺血再灌注损伤提供了具有前景的候选治疗药物和理论依据。 图.胡皂苷D通过STAT3/PINK1通路抑制线粒体自噬相关铁死亡减轻肝缺血再灌注损伤 10、Annexin A1 通过调节中性粒细胞的机能促进对乙酰氨基酚引起的肝损伤后的肝脏修复 【据《Free Radic Biol Med；IF:8，JCR 1区》2026年5月份报道】Annexin A1 通过调节中性粒细胞的机能促进对乙酰氨基酚引起的肝损伤后的肝脏修复（第一作者：查丽霞，刘邓，詹梦庭；通讯作者：陈立建，都建） 对乙酰氨基酚引发急性肝损伤是导致急性肝衰竭的重要原因，针对这种疾病的有效治疗方法仍然有限。由于其导致急性肝衰竭的机制尚未完全明了。作为一种抗炎因子，膜联蛋白 A1 与多种炎症性疾病有关，但其在对乙酰氨基酚引起的肝损伤中的作用尚不清楚。 针对这一问题，安徽医科大学第一附属医院麻醉科陈立建教授团队近期开展了一项基础研究。作者首先检测对乙酰氨基酚引起的急性肝损伤小鼠模型 ANXA1在急性肝损伤不同时间点的表达变化且确定了其主要细胞来源。接下来，作者分别通过两种基因型小鼠(野生型和髓系中性粒细胞ANXA1敲除型)构建急性肝损伤模型验证了 ANXA1在急性肝损伤中的重要作用，即膜联蛋白 A1 的缺乏会加剧肝脏损伤并阻碍组织修复，这是由于中性粒细胞外陷阱的形成以及中性粒细胞表型的改变所致。并使用中性粒细胞胞外陷阱 (NETs) 的抑制剂 DNase I 和 ANXA1的 N 末端活性肽 Ac2-26预处理小鼠后，再次验证了上述结果。 综上所述，ANXA1 通过抑制 NETs 的形成来重新调节中性粒细胞的机能，从而有助于肝脏的修复。这一发现为治疗药物引起的肝脏损伤提供了有希望的靶点。 图：ANXA1通过抑制 NETs 形成，使中性粒细胞向 N2型极化，从而促进 AILI 肝修复 11、下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素神经元驱动的新型神经环路介导术后记忆障碍 【据《Brain Behavior and Immunity；IF: 7.5，JCR 1区》2026年5月报道】题：下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素神经元驱动的新型神经环路介导术后记忆障碍。（第一作者：卿鑫，王鹏，李俊；通讯作者：邱高林，Mervyn Maze，刘学胜）。 围术期神经认知障碍（PND）是老年及重大手术患者常见并发症，可影响记忆、注意和执行功能，并与不良预后密切相关。既往研究多强调术后神经炎症、海马损伤和外周免疫激活，但“手术诱导的外周炎症如何通过特定神经环路导致认知障碍”仍缺乏清晰解释。 安徽医科大学第一附属医院麻醉科刘学胜教授、邱高林博士与美国加利福尼亚大学麻醉与围术期医学中心Mervyn Maze教授合作开展 PND 机制研究。多种行为学实验证实手术小鼠存在记忆衰退；研究锁定核心神经免疫通路：术后外周 IL-1β 升高激活臂旁核谷氨酸能PBN 神经元，逐级兴奋下丘脑 PVN 的 CRH 神经元，后者投射至海马下托谷氨酸能 Sub 神经元，通过 CRHR1 受体提升神经元兴奋性，最终引发认知损伤。顺、逆行病毒示踪证实完整 PBNGlu-PVNCRH-SubGlu 投射环路；化学遗传抑制整条通路、阻断CRHR 或中和 IL-1β 均可逆转记忆缺陷，单独激活该环路能复刻PND 表型。 综上，该研究完整构建“外周炎症因子→多级中枢应激环路→海马记忆损伤” 致病链条，阐明手术诱发围术期神经认知障碍的全新神经免疫机制，为术后认知损伤靶向干预提供特异性环路靶点。 图：外周炎症驱动PBNGlu-PVNCRH-SubGlu 环路介导术后记忆障碍机制图 12、弓形虫GRA35通过内质网应激和线粒体相关凋亡介导神经损伤 【据《Virulence；IF: 6.8，JCR 1区》2026年4月报道】题：弓形虫GRA35通过内质网应激和线粒体相关凋亡介导神经损伤（第一作者：王杰，陈滢，周南；通讯作者：陈立建，都建） 弓形虫是一种专性细胞内寄生虫，全球约三分之一的人口存在弓形虫感染。弓形虫感染在免疫功能正常人群中能够引发轻度疾病，但对免疫功能低下患者来说，它存在显著的风险和死亡率。主要原因是中枢神经系统感染的急性激活，导致弓形虫脑炎（TE）的发生。尽管研究显示特定效应分子与TE的发病机制相关，但其复杂性和当前临床治疗挑战强调了对其潜在机制进一步探索的必要性。 安徽医科大学第一附属医院麻醉科的陈立建教授和基础医学院都建教授课题组构建了GRA35基因敲除ME49株，并与野生型ME49株进行了比较。利用GST拉下实验探讨GRA35促进神经元细胞凋亡的机制。同时利用免疫荧光、流式细胞术和CCK8实验验证GRA35促进神经元细胞凋亡的途径。该研究显示，野生型ME49菌株在慢性感染激活后促进大脑神经元凋亡。相反，感染ME49Δgra35株会导致脑神经元的凋亡反应减弱。该研究证明GRA35与RTN1-c相互作用，从而促进神经元中线粒体途径介导的凋亡。此外，GRA35还能通过PERK信号通路触发宿主细胞内质网应激相关凋亡。该项目鉴定GRA35是TE发病机制中的关键毒力因子，为TE提供了潜在的新治疗靶点和理论见解。  图：弓形虫GRA35通过内质网应激和线粒体相关凋亡介导神经损伤的示意图 13、基于艾氯胺酮的无阿片麻醉与传统阿片麻醉在腹腔镜经腹腹膜前疝修补术患者术后恢复质量中的比较：一项随机非劣效试验 【据《Drug Design, Development and Therapy；IF:6.1，JCR 1区》2026年1月报道】题：基于艾氯胺酮的无阿片麻醉与传统阿片麻醉在腹腔镜经腹腹膜前疝修补术患者术后恢复质量中的比较：一项随机非劣效试验（第一作者：刘欢，通讯作者：陈立建）。 术后恢复质量（Quality of Recovery, QoR-15）是评价麻醉方案优劣的重要综合指标。阿片类药物虽为围术期镇痛核心手段，但常与术后恶心呕吐、瘙痒、呼吸抑制及恢复延迟等不良反应相关，因此无阿片麻醉（OFA）逐渐成为ERAS策略的重要方向。艾氯胺酮作为NMDA受体拮抗剂，兼具镇痛与抗中枢敏化作用，被认为可能改善围术期镇痛并减少阿片相关不良反应。 近期安徽医科大学第一附属医院麻醉科陈立建教授课题组完成一项单中心、前瞻性、随机、双盲、非劣效对照试验，旨在评估：在腹腔镜经腹腹膜前（TAPP）疝修补术中，基于艾氯胺酮的无阿片麻醉方案在术后恢复质量方面是否不劣于传统阿片麻醉。研究共纳入126例择期行TAPP手术患者，按1:1随机分为OFA组（n=63）与OBA组（n=63）。OFA组采用艾氯胺酮诱导（0.5 mg·kg⁻¹）及维持输注（0.4–0.5 mg·kg⁻¹·h⁻¹），OBA组采用舒芬太尼诱导联合瑞芬太尼维持。主要结局为术后24小时QoR-15评分，非劣效界值设定为-8分。 结果显示，OFA组术后24小时QoR-15评分显著高于OBA组（129 vs 127，差值2分，95% CI 0–4，P=0.014），且术后72小时仍保持优势（142 vs 140，P<0.001），提示OFA相较OBA达到非劣效标准。次要结局方面，OFA组术后咳嗽痛及静息痛的整体AUC显著降低，术后早期疼痛控制更优；PACU停留时间较OBA组略延长（45 min vs 32 min）。安全性方面，OFA组血流动力学干预发生率更低（11.1% vs 35.0%），瘙痒发生率显著减少（3.2% vs 14.3%），而PONV等不良事件两组相当。 综上所述，在TAPP疝修补术患者中，基于艾氯胺酮的无阿片麻醉方案在术后恢复质量方面不劣于传统阿片麻醉，并在镇痛质量、血流动力学稳定性及阿片相关不良反应控制方面具有一定优势，提示其在ERAS围术期管理中具有进一步推广价值。 图: 研究可视化摘要 14、奥赛利定与舒芬太尼在全腹腔镜子宫切除术术后镇痛效果对比：1项RCT试验 【据《Drug Design, Development and Therapy；IF:6.1，JCR 1区》2026年2月报道】题：奥赛利定与舒芬太尼在全腹腔镜子宫切除术术后镇痛效果的对比，一项临床双盲对照试验（第一作者：段金娟, 刘宁；通讯作者：徐四七，陆姚）。 术后疼痛管理是促进患者快速康复的重要环节。阿片类药物仍是围术期镇痛的核心用药，但传统阿片类药物如舒芬太尼在发挥镇痛作用的同时，常伴随阿片相关不良反应。奥赛利定作为一种G蛋白偏向性μ阿片受体激动剂，理论上可优先激活G蛋白通路产生镇痛效应，同时减少β-arrestin相关不良反应。 安徽医科大学第一附属医院麻醉科陆姚教授课题组近期完成了一项单中心、前瞻性、随机、双盲、对照临床试验，研究共纳入80例择期接受全腹腔镜子宫切除术的成年女性患者。患者按1:1随机分配至奥赛利定组和舒芬太尼组，每组40例。奥赛利定组在标本取出后静脉给予奥赛利定负荷剂量0.05 mg/kg，术后PCIA配方为奥利塞定0.35 mg/kg稀释至100 mL；舒芬太尼组给予舒芬太尼负荷剂量0.2 μg/kg，PCIA配方为舒芬太尼2 μg/kg稀释至100 mL。两组PCIA背景输注速度均为2 mL/h，单次追加剂量均为0.5 mL。两组患者均接受标准化全身麻醉方案及围术期管理。主要结局指标为术后6小时的咳嗽数字评定量表（NRS）评分。 结果显示，奥赛利定组与舒芬太尼组在术后镇痛效果方面无显著差异。两组术后6小时咳嗽NRS评分，以及术后各时间点静息和咳嗽NRS评分、PCIA按压次数、补救镇痛比例和补救曲马多用量均相近，提示奥赛利定可提供与舒芬太尼相当的术后镇痛效果。在术后恢复方面，奥赛利定组首次肛门排气时间更短，首次下床活动时间更早，术后24小时QoR-15恢复质量评分更高。安全性方面，奥赛利定组术后48小时内总体不良事件发生率低于舒芬太尼组，其中苏醒期呼吸抑制和术后恶心呕吐发生率均明显降低。此外，奥赛利定组镇痛负荷剂量给药后心率和平均动脉压下降更平缓，提示其血流动力学稳定性可能优于舒芬太尼。 综上，奥赛利定在全腹腔镜子宫切除术后可获得与舒芬太尼相当的镇痛效果，同时具有不良反应更少、胃肠功能恢复更快、下床活动更早及术后恢复质量更高等优势。 表：两组患者的术后NRS数据 15、术中使用艾司氯胺酮-右美托咪定联合方案对剖宫产术后产后抑郁症状及神经精神事件的影响 【据《Drug Design, Development and Therapy；IF:6.1，JCR 1区》2026年3月报道】题：术中使用艾司氯胺酮-右美托咪定联合方案对剖宫产术后产后抑郁症状及神经精神事件的影响：一项随机对照试验（第一作者：李蒙蒙、魏庆凤；通讯作者：方攀攀、刘学胜）。 产后抑郁症（Postpartum depression, PPD）是围产期最常见的精神健康问题，严重影响母婴健康。艾司氯胺酮作为NMDA受体拮抗剂，具有快速抗抑郁作用，已在剖宫产术中证实可降低早期PPD风险，但其拟交感效应（高血压、心动过速）及高发的神经精神不良事件（解离、眩晕、头痛等）限制了临床应用。右美托咪定作为高选择性α₂-肾上腺素能受体激动剂，兼具镇静、镇痛、抗焦虑和交感抑制特性，且本身具有潜在抗抑郁作用。然而，两者联合使用对产后抑郁症状和神经精神事件影响尚未明确。 近期安徽医科大学第一附属医院麻醉科刘学胜教授课题组完成了一项RCT试验，旨在评估剖宫产患者术中艾司氯胺酮联合低剂量右美托咪定与单用艾司氯胺酮，对产后抑郁症状、神经精神不良事件及围术期舒适度的差异。研究共纳入134例拟在腰硬联合麻醉下行择期剖宫产的足月单胎孕妇（18～45岁），按1:1随机分配至联合组（DE组，n=67）和单药组（E组，n=67）。脐带钳夹后，DE组静脉输注右美托咪定0.5 μg/kg（10 min）继以艾司氯胺酮0.25 mg/kg静脉推注；E组给予等量生理盐水作为安慰剂，继以相同剂量艾司氯胺酮。两组均接受标准化腰硬联合麻醉及术后镇痛。主要共同结局为：（1）产后第7天爱丁堡产后抑郁量表（EPDS）评分；（2）术中神经精神不良事件（头晕、头痛、激越、幻觉等）发生率。次要结局包括产后第42天EPDS评分、其他不良事件、母亲满意度、术后疼痛等。 结果显示，产后第7天DE组EPDS评分中位数显著低于E组，但第42天两组差异无统计学意义。神经精神不良事件总发生率DE组显著低于E组，其中头晕和头痛减少尤为明显。次要结局中，DE组恶心和心动过速发生率更低，母亲满意度评分更高。两组术后疼痛评分、补救镇痛率、母乳喂养、首次排气及泌乳时间及住院天数均无显著差异，新生儿Apgar评分及不良事件无组间差异。 综上所述，在剖宫产术中，艾司氯胺酮联合低剂量右美托咪定较单用艾司氯胺酮，能短期改善产后早期抑郁症状（产后7天），显著降低神经精神不良事件（头晕、头痛）及心动过速、恶心发生率，并提高母亲满意度，但未能持续至产后42天且未显著降低PPD发病率。 表：两组EPDS评分及神经精神不良事件比较 16、术前艾司氯酮胺雾化吸入对手术患者拔管期咳嗽反射、镇静及术后咽喉痛的影响：一项前瞻性、随机、双盲对照试验 【据《Drug Design, Development and Therapy；IF:6.1，JCR 1区》2026年3月报道】题：术前艾司氯酮胺雾化吸入对手术患者拔管期咳嗽反射、镇静及术后咽喉痛的影响：一项前瞻性、随机、双盲对照试验（第一作者：张正琴、杨瑞；通讯作者：梅斌、胡少华）。 全麻拔管期间咳嗽反射发生率达40%~96%，可导致手术切口出血、气道梗阻、颅内压升高等严重并发症。既往采用利多卡因、右美托咪定、瑞芬太尼等药物或非药物措施，但各有利弊。艾司氯胺酮作为NMDA受体拮抗剂，兼具镇咳和气道平滑肌舒张作用，且右旋异构体较氯胺酮副作用更少。但艾司氯酮胺雾化吸入是否可以有效抑制拔管期咳嗽反射并降低相关并发症尚不清楚。 近期安徽医科大学第一附属医院麻醉科梅斌教授课题组联合护理部胡少华教授团队完成了一项单中心、前瞻性、随机、双盲对照试验，旨在验证术前经雾化途径给予艾司氯胺酮，是否可有效抑制拔管期咳嗽反射，同时改善术后镇静并降低咽喉痛发生率。研究共纳入84例拟行胸腰椎手术的患者（ASA I–III级），按1:1随机分为艾司氯胺酮组（K组，n=42）和生理盐水对照组（S组，n=42）。K组于麻醉诱导前经面罩雾化吸入含50 mg艾司氯胺酮（总量5 mL）溶液15 min，S组吸入等量生理盐水。主要结局为拔管后5 min内咳嗽反射的发生率；次要结局包括咳嗽强度（0~3级）、Riker镇静‑躁动评分、Ramsay镇静评分、术后咽喉痛（NRS 0~10分）的发生率和严重程度，评估时点为拔管后0、2、4、6、12、24 h，同时监测各时点平均动脉压和心率。 结果显示，K组咳嗽反射发生率显著低于S组（31.0% vs 71.4%，P<0.001），且咳嗽强度分级更轻（P<0.001）。拔管后Ramsay镇静评分K组高于S组（P=0.002），而Riker镇静‑躁动评分两组无差异。术后咽喉痛方面，K组在拔管后2、4、6、12、24 h的发生率均低于S组（均P<0.05），且各时点NRS评分亦显著降低（均P<0.05）。两组各时点平均动脉压和心率均无统计学差异，随访期间未观察到艾司氯胺酮相关的精神副作用（如幻觉、恶心呕吐等）。 研究认为，术前50 mg艾司氯胺酮雾化吸入可安全有效地降低全麻气管插管患者拔管期咳嗽反射的发生率和强度，增强术后早期镇静，并显著减少术后咽喉痛发生率。该雾化给药途径操作简便、起效快、局部作用直接，且不引起明显的血流动力学波动或精神不良反应，具有较好的临床推广价值。但本研究为单中心、仅测试单一剂量，未来需进一步探索最佳有效剂量，并开展多中心研究验证其普适性。 表：拔管期咳嗽反射发生率与强度分级  17、区域麻醉与肺切除术后肺部并发症的关联：一项基于医院的回顾性、队列研究 【据《Annals of Medicine；IF:4.9，JCR 1区》2026年7月报道】题：区域麻醉与肺切除术后肺部并发症的关联：一项基于医院的回顾性队列研究，旨在探讨在全身麻醉（GA）基础上联合区域麻醉（RA）是否与肺切除手术患者术后7天内肺部并发症（PPCs）发生率的降低相关（第一作者：孙晶晶；通讯作者：陆姚、杨万水）。 肺切除术是早期肺癌的标准治疗手段，术后肺部并发症发生率高（14%–59%），严重影响患者预后。尽管胸段硬膜外镇痛（TEA）被推荐为开胸手术的镇痛金标准，外周区域阻滞（PRA）亦广泛用于视频辅助胸腔镜手术（VATS），但RA能否降低PPCs的争议较大。 安徽医科大学第一附属医院麻醉科陆姚教授课题组联合安徽医科大学杨万水教授团队完成了一项单中心、回顾性队列研究，纳入2017年1月至2024年1月在安徽医科大学第一附属医院接受择期肺切除手术的成人患者9,208例。其中5,420例接受GA联合RA（含PRA 5,246例、EA 174例），3,788例接受单纯GA。采用倾向性评分匹配（1:1）控制混杂，主要结局为术后7天内PPCs（复合定义，含肺炎、肺不张、呼吸衰竭等），次要结局包括主要不良心脏事件（MACE）、疼痛、阿片用量、住院时间等。匹配后各组基线特征均衡（ASMD<0.1）。 结果显示，GA+RA组与GA组相比，PPCs发生率呈非显著性下降趋势。亚组分析显示，在手术时间≤2小时及接受VATS的患者中，GA+RA显著降低PPCs风险。在PRA亚型分析中，椎旁阻滞（PVB）和前锯肌平面阻滞（SAPB）与PPCs显著降低相关，而肋间神经阻滞及其他技术的效应未达统计学意义。在次要结局方面，GA+PRA组较GA组显著降低术后心力衰竭风险、疼痛发生率、阿片用量及术后住院时间；而GA+EA组则伴随更高的低血压发生率。 综上，在肺切除手术患者中，GA联合RA相较于单纯GA并未显著降低术后7天内PPCs的总体发生率，但在手术时间≤2小时及接受VATS的亚组中观察到显著获益，提示RA的效应可能受手术时长和术式影响。 图: 倾向性评分匹配队列中GA对比GA+RA的主要结局及亚组特异性关联 18、低剂量氟哌利多联合右美托咪定对成人腹腔镜手术患者术后恶心呕吐的增量效应：一项随机对照试验 【据《European Journal of Medical Research；IF: 4.8，JCR 2区》2026年4月报道】题：低剂量氟哌利多联合右美托咪定对成人腹腔镜手术患者术后恶心呕吐的增量效应：一项随机对照试验（第一作者：王小强，许艺；通讯作者：陆姚，袁浩）。 术后恶心呕吐（PONV）是全身麻醉后最为常见的不良事件之一，指南推荐对高危患者采用多机制药物联合预防。氟哌利多（DRO）作为多巴胺D₂受体拮抗剂，低剂量氟哌利多已被推荐用于高危患者PONV的预防。右美托咪定（DEX）作为高选择性α₂-肾上腺素能受体激动剂，近期研究提示其可能具有止吐效应。联合用药的临床价值尚未明确。 安徽医科大学第一附属医院麻醉科陆姚教授课题组完成一项RCT试验，旨在评估低剂量氟哌利多（0.625 mg）预防方案基础上，加用右美托咪定是否能够进一步降低成人腹腔镜手术患者术后24小时内的PONV发生率。研究共纳入116例拟行择期腹腔镜手术的成年患者，按1∶1随机分配至低剂量氟哌利多联合右美托咪定组（DRO+DEX组）与低剂量氟哌利多组（DRO组）。麻醉诱导前，DRO+DEX组予以右美托咪定负荷剂量0.5 µg/kg（静脉输注10分钟），继以0.4 µg/kg/h维持至手术结束；DRO组则给予等容量生理盐水。两组均于手术结束前5分钟给予氟哌利多0.625 mg。主要结局指标为术后24小时内PONV的累积发生率。 结果显示：DRO+DEX组术后24小时内PONV发生率显著低于DRO组。次要结局方面，DRO+DEX组在PACU至术后6小时期间的PONV发生率及恶心发生率均显著降低；严重恶心（NRS评分＞3）在DRO+DEX组中发生率更低。多因素logistic回归分析在校正Apfel风险评分、丙泊酚用量、手术类型及年龄后，证实加用右美托咪定仍是降低24小时PONV的独立保护因素。两组在补救性止吐药使用率、疼痛评分、不良事件方面差异均无统计学意义。 综上，在低剂量氟哌利多预防基础上，术中加用右美托咪定可进一步降低成人腹腔镜手术患者术后24小时内的PONV发生率，其效益主要体现在术后早期（PACU至术后6小时）对PONV及恶心的减少。 19、中脑星形胶质细胞源性神经营养因子通过抑制氧化应激与细胞焦亡缓解脓毒症相关性脑病 【据《Brain Research Bulletin；IF:4.5，JCR 2区》2026年2月报道】题：中脑星形胶质细胞源性神经营养因子通过抑制氧化应激与细胞焦亡缓解脓毒症相关性脑病（第一作者：高洁、周蕾迎；通讯作者：沈启英） 脓毒症相关性脑病（SAE）是脓毒症诱发的弥漫性脑功能损伤，约75%的脓毒症患者会罹患该病，也是ICU患者死亡的重要危险因素，小胶质细胞过度活化、氧化应激、炎症性焦亡是其核心病理机制。中脑星形胶质细胞源性神经营养因子（MANF）属于内质网应激蛋白，已有研究证实其具备抗炎、神经保护效果，但MANF在脓毒症脑病中的作用及分子通路尚不清晰，本研究以此为研究方向开展体内外验证实验。 本研究由安徽医科大学第一附属医院沈启英团队完成，同步开展临床样本检测、动物模型实验与细胞体外试验：采集健康人群与脓毒症患者外周血检测MANF表达；构建LPS诱导的脓毒症脑病野生小鼠、单核巨噬细胞MANF特异性敲除小鼠，给予重组人MANF干预，借助Y迷宫、旷场等行为学实验评估小鼠认知功能，采用蛋白免疫印迹、免疫荧光、ELISA检测小胶质活化、氧化应激、焦亡相关指标；体外利用BV2小胶质细胞、Raw264.7巨噬细胞重复验证通路。结果显示脓毒症可显著上调外周单核细胞、脑内小胶质细胞的MANF表达；巨噬细胞缺失MANF会加剧全身炎症与中枢神经损伤；外源性MANF干预能够改善小鼠谵妄、认知缺陷症状，抑制小胶质细胞向促炎M1型极化。 机制实验证实，MANF可降低脑组织ROS、一氧化氮含量，减轻氧化应激反应，同时阻断Caspase11-GSDMD信号通路介导的小胶质细胞焦亡，减少IL-1β、TNF-α等促炎因子释放，最终缓解脓毒症造成的脑损伤。该研究明确MANF是脓毒症脑病全新潜在治疗靶点，但存在实验仅选用雌性小鼠、暂未开展人体临床试验等局限性，为ICU及围术期脓毒症脑病的临床干预、靶向药物研发提供理论支撑。 图：中脑星形胶质细胞源性神经营养因子通过抑制氧化应激与细胞焦亡缓解脓毒症相关性脑病的机制示意图 20、床旁股四头肌超声作为老年人术后谵妄的预测指标：一项前瞻性队列研究 【据《European Geriatric Medicine；IF:3.9，JCR 1区》2026年3月报道】题：床旁股四头肌超声作为老年人术后谵妄的预测指标：一项前瞻性队列研究（第一作者：徐梓桓；通讯作者：刘学胜、方攀攀）。  术后谵妄（POD）是老年患者常见严重并发症（发生率20%~60%），衰弱是POD的独立危险因素，而肌肉减少症作为衰弱的核心表现，通过“脑肌轴”与认知功能密切相关。 近期安徽医科大学第一附属医院麻醉科刘学胜教授课题组完成了一项单中心、前瞻性观察性队列研究，旨在评估术前床旁超声测量股四头肌和股中间肌厚度对老年非心脏手术患者POD的预测价值。研究纳入236例年龄≥65岁、ASA I–IV级、拟行择期非心脏大手术的患者。术前采用床旁超声测量优势侧股四头肌厚度（QFMT）和股中间肌厚度（VIMT），并采用FRAIL量表和临床衰弱量表（CFS）评估衰弱状态。术后7 d内每日两次使用3DCAM或CAMICU评估谵妄。主要结局为POD发生率；次要结局包括术后第2天恢复质量（QoR40）、ICU入住率、住院时间、并发症及30 d认知功能（TICSm）。采用多因素logistic回归分析独立危险因素，ROC曲线评估预测效能。 结果显示，POD发生率为14.0%（33/236）。多因素回归分析表明，高龄、术前衰弱和较低的QFMT是POD的独立危险因素。ROC曲线显示，QFMT单独预测POD的AUC为0.843（95%CI: 0.773~0.913），联合年龄后AUC提升至0.916（95%CI:  0.868~0.964）；VIMT单独AUC为0.800，联合年龄为0.899。此外，QFMT和VIMT对术前衰弱（FRAIL和CFS）的预测AUC均在0.77~0.81之间，且与QoR40和TICSm评分显著相关。 研究认为，术前床旁超声测量的股四头肌厚度是预测老年非心脏手术患者术后谵妄的有效、客观指标，联合年龄可进一步提高预测准确性。 图：各预测因子及联合模型的ROC曲线 21、基于机器学习的老年脆弱患者术后谵妄预测模型的建立与验证：一项单中心、回顾性、队列研究 【据《European Geriatric Medicine；IF:3.9, Q1》2026年4月报道】题：基于机器学习的老年衰弱患者术后谵妄预测模型的建立与验证（第一作者：王秋锋；通讯作者：徐光红）。 术后谵妄（POD）是衰弱老年患者常见神经精神并发症。既往研究提示，POD的发生与多因素共同作用有关，包括年龄增长、基础认知功能下降、合并症负担增加及手术与麻醉相关因素等，但传统风险评估方法预测能力有限。 安徽医科大学第一附属医院麻醉科徐光红教授课题组近期完成了一项单中心、回顾性、队列研究，旨在基于多维临床数据，构建并验证一种机器学习预测模型，以实现对脆弱老年患者非心脏手术后术后谵妄的早期识别与风险分层。本研究共纳入2089例符合脆弱标准且接受非心脏手术全身麻醉的老年患者（65~89岁）。研究收集38项围术期变量，包括人口学特征、合并症情况、实验室指标、麻醉与手术相关信息及多种量表评分。通过多重插补处理缺失数据，并按7:3比例随机分为训练集与验证集。特征筛选采用Boruta算法与LASSO回归联合方法，最终筛选出15个关键预测变量，包括MMSE评分、Charlson合并症指数（CCI）、年龄、ASA分级、VAS疼痛评分、教育年限、麻醉方式、BMI、麻醉时间、术中失血量、CD-RISC评分、血红蛋白、PSQI评分、HADS评分及心理状态等。在模型构建方面，比较了逻辑回归、随机森林、支持向量机、XGBoost、神经网络等8种机器学习算法。 结果显示，XGBoost模型表现最佳，在验证集中AUC达到0.813，优于其他模型（0.664–0.802）。显示出较好的区分能力与稳定性。SHAP解释分析表明，MMSE评分、CCI指数及年龄是影响POD发生的最重要预测因素，其中低MMSE、高CCI及高龄显著增加POD风险。外部验证队列（311例患者，敏感性为0.813，特异性为0.793）进一步证实模型具有良好的泛化能力与临床适用性，决策曲线分析显示该模型在较宽风险阈值范围内均具有更高净获益。 综上所述，本研究构建的XGBoost机器学习模型可有效预测衰弱老年患者术后谵妄风险，具有较好的准确性、稳定性与临床解释性，可为围术期高危患者的早期干预与精准管理提供参考依据。 图: 各特征的SHAP值分布及特征重要性分析 22、弓形虫GRA3通过cGAS-STING途径激活干扰素刺激基因和STAT6，促进寄生虫增殖 【据《PLoS neglected tropical diseases；IF: 3.6，JCR 1区》2026年2月报道】题：弓形虫GRA3通过cGAS-STING途径激活干扰素刺激基因和STAT6，促进寄生虫增殖（第一作者：吴敏敏，王佩豪，王茹；通讯作者：陈立建，都建）。 弓形虫是一种重要的人畜共患细胞内寄生虫，几乎可以感染所有温血动物，包括人类。全球约30%的人口感染弓形虫并呈血清学阳性。健康个体感染弓形虫通常无症状。然而，在免疫功能低下的人群中，弓形虫感染可能导致严重弓形虫病，包括弓形体脑炎、肺炎、视网膜绒毛膜炎甚至死亡。在孕妇或发育中的胎儿中，弓形虫感染可能导致流产、死产以及婴儿的先天缺陷或畸形。根据其毒力，T. gondii 主要分为三个克隆谱系：高毒性的I型株（如RH和GT1）、较弱毒的II型株（如ME49和PLK）以及无效性III型株（如CEP）。II型病毒株易引发潜伏感染，且最常与人类感染相关。T. gondii利用多种效应蛋白操控宿主细胞过程，使其能够躲避免疫检测，并在宿主细胞内维持复制。然而，调控弓形虫增殖的关键效应因子尚不清楚。 安徽医科大学第一附属医院麻醉科的陈立建教授和基础医学院都建教授课题组发现GRA3在毒性较低的ME49菌株中表达较强。此外，该研究发现GRA3与STING相互作用，激活cGAS/STING通路。这种相互作用促进STING寡聚化和磷酸化IRF3的核内易位，进而增强IFN-β的产生。ME49速殖体中的GRA3促进IRF3介导的ISG56表达和STAT6磷酸化，从而增强这些低毒寄生虫的增殖。有趣的是，GRA3通过ISG56和STAT6介导的机制促进寄生虫增殖，而非IFN-β介导。本研究强调了低毒菌株如何调节宿主免疫，促进T. gondii的存活和复制，建立潜在感染，并最终在人类中实现广泛传播。 总体而言，该研究结果表明，感染期间由GRA3驱动的cGAS–STING通路激活，诱导ISG56、p-STAT6和IFN-β，从而在宿主防御与免疫耐受之间建立了调控平衡。这种平衡由STING-TBK1依赖的ISG56和p-STAT6表达介导，可能抑制过多的第一型IFN反应，从而维持更有利于其存活和复制的细胞内环境。通过这种方式，ISG56和STAT6作为分子开关，防止宿主免疫反应过度激活，同时无意中促进弓形锥虫的增殖。这在免疫激活与免疫逃避之间建立了动态平衡，促进寄生虫适度复制，并使得宿主内毒性较低的T. gondii菌株长期潜伏感染成为可能。总之，这些研究表明弓形虫GRA3可以与STING相互作用，激活TBK1和IRF3。这种相互作用促进了IRF3介导的ISG56转录以及STAT6的磷酸化，最终促进T. gondii的增殖。这种调控机制使寄生虫能够建立慢性感染，而不会被宿主免疫系统完全抑制。这些发现不仅凸显了GRA3作为免疫调节效应分子的关键作用，也为破坏寄生虫对宿主防御的操控提供了潜在的治疗靶点。 图：GRA3通过STING-TBK1途径促进弓形虫增殖的示意图 23、美托咪定改善剖宫产后产妇睡眠质量：一项随机对照试验 【据《Frontiers in Medicine；IF:3.6，JCR 1区》2026年4月报道】题：右美托咪定改善剖宫产后产妇睡眠质量：一项随机对照试验（第一作者：高洁、胡晨晨；通讯作者：高洁、杨瑞）。 产后睡眠障碍在剖宫产产妇中较为常见，睡眠质量下降不仅影响产妇体力恢复，也可能增加焦虑、抑郁及哺乳困难等风险。右美托咪定具有镇静、镇痛、抗焦虑、抑制交感兴奋及减少寒战等作用。既往研究提示其可改善普通外科患者围术期睡眠质量，但在剖宫产产妇中的应用证据仍有限。 近期安徽医科大学第一附属医院麻醉科高洁和杨瑞等完成一项单中心、前瞻性、随机、双盲、对照临床试验，旨在评估胎儿娩出后单次静脉输注右美托咪定，是否能够改善择期剖宫产产妇术后睡眠质量。研究共筛选92例拟行择期剖宫产的产妇，最终纳入并完成分析68例，按1:1随机分为右美托咪定组和对照组，每组34例。胎儿娩出后，右美托咪定组在15分钟内静脉输注右美托咪定0.5 μg/kg；对照组给予等容量生理盐水。主要结局为术后第一晚睡眠质量，采用Richard Campbell Sleep Questionnaire（RCSQ）评分评价；次要结局包括术后第2晚、第3晚及产后6周睡眠质量，术后24小时静息和活动痛评分，24小时PCEA用量，术后焦虑评分、产后抑郁评分、术中寒战发生率，以及新生儿Apgar评分和NBNA评分。 结果显示，右美托咪定组术后第一晚睡眠质量明显优于对照组。术后第一晚，对照组睡眠质量明显下降，而右美托咪定组下降幅度较小，RCSQ评分显著高于对照组〔44±2.6 vs 34±2.6，P<0.001〕。产后6周时，右美托咪定组RCSQ评分仍高于对照组〔56±3 vs 52±2.6，P=0.01〕。术后第2晚和第3晚两组睡眠质量评分无显著差异。总体来看，右美托咪定对剖宫产产妇术后即刻睡眠质量具有改善作用，并且这种睡眠获益可能延续至产后6周。次要指标方面，右美托咪定组降低术后24小时活动痛评分，减少PCEA用量，并显著降低术中寒战发生率。同时，该方案未增加低血压、呼吸抑制、恶心呕吐等不良事件，也未对新生儿Apgar评分和NBNA评分产生不利影响。 综上所述，胎儿娩出后单次静脉输注低剂量右美托咪定可能是剖宫产围术期管理中一种较有价值的辅助策略，尤其适用于需要兼顾术后睡眠质量、活动痛控制、寒战预防及母婴安全性的产妇。作者同时指出，本研究仍存在一定局限，包括仅采用0.5 μg/kg单一剂量、未检测母体血浆及乳汁中右美托咪定浓度、睡眠评估主要依赖主观RCSQ评分而缺乏多导睡眠监测等，后续仍需更大样本、多剂量及客观睡眠监测研究进一步验证。 图：两组在手术前和手术后六周内的 RCSQ 评分比较 24、地佐辛逆转舒芬太尼所致呼吸抑制及减轻不良反应的临床研究    【据《Drug and Alcohol Dependence；IF:3.5, Q1》2026年6月份报道】题：地佐辛逆转舒芬太尼所致呼吸抑制及减轻不良反应的临床研究（第一作者：桂永康，刘丽芳；通讯作者：徐光红）。 阿片类药物因其强效且独特的镇痛功效在临床实践中广泛使用。然而，它们的副作用也不容忽视：除了成瘾和滥用风险外，最危及生命的危害包括诱发呼吸抑制和增加致命性呼吸暂停的风险。呼吸抑制（RD）是阿片类药物过量和物质使用障碍病例中死亡的主要原因。在围手术期给药后的前24小时内，RD的风险显著增加，即使是治疗剂量的阿片类药物也可能使易感人群发生RD。此前的研究发现，部分阿片受体激动剂可以有效逆转阿片类药物诱导的RD。 近期安徽医科大学第一附属医院麻醉科徐光红教授课题组完成了一项单中心、随机、对照试验，旨在检验静脉注射地佐辛与舒芬太尼联合给药是否可以降低舒芬太尼诱导时呼吸抑制（RD）的中位有效剂量（ED50），从而扩大舒芬太尼的临床治疗窗口并为更安全的镇痛药物策略提供参考。研究共纳入了60名符合条件的患者（ASAⅠ-Ⅱ）采用随机数字表法将患者随机分配至地佐辛组（D组）或对照组（C组）。D组患者在10 s内给予舒芬太尼联合佐辛（0.1毫克/公斤）。C组给予舒芬太尼加等体积生理盐水。静脉给药期间，还以5 L/min的速度吸氧，两组均接受相同的标准全身麻醉方案及围术期管理。主要结果是各组舒芬太尼诱导时RD的ED 50和95%置信区间（CI）。次要结果是RD发生的时间、RD类型、OAA/S评分和血流动力学参数。 结果表明：D组的RD ED 50为0.486 μg/kg（95%CI：0.411-0.546 μg/kg），C组的RD ED 50为0.293 μg/kg（95%CI：0.252-0.336 μg/kg）。D组12有例患者发生RD而C组则为14例。两组的RD主要类型是呼吸频率的降低。给药后5分钟和10分钟内RD的发生率及类型均无明显差异（P > 0.05）。 本研究发现，地佐辛可部分逆转舒芬太尼诱导的呼吸抑制（RD），升高舒芬太尼诱导呼吸抑制的ED50，同时减少舒芬太尼诱发的咳嗽（SIC）。该结果明确了一种可降低阿片类药物诱发呼吸抑制风险的药物组合，提升了阿片类药物临床应用的安全性，同时为其他阿片类药物的联合使用提供了新的临床参考依据。 图：佐辛组（D组）或对照组（C组）的量效曲线。 25、术中噪声隔离与白噪声对输尿管软镜钬激光碎石术患者术后睡眠质量的影响：一项随机临床试验 【据《Nature and Science of Sleep；IF:3.4，JCR 2区》2026年1月报道】题：术中噪声隔离与白噪声对输尿管软镜钬激光碎石术患者术后睡眠质量的影响：一项随机临床试验（第一作者：戴伟、王新月；通讯作者：杨瑞）。 手术室噪声普遍超过85 dB，部分专科手术甚至可超过100 dB，可能通过术中残存的听觉皮层活动影响全麻患者的围术期应激反应及术后恢复。既往研究提示音乐、治疗性语言等术中听觉刺激可改善部分围术期结局，而白噪声因具有环境噪声掩蔽作用，也被广泛应用于改善睡眠。然而，目前尚缺乏噪声隔离与白噪声在全身麻醉患者中的直接比较研究。 近期安徽医科大学第一附属医院麻醉科杨瑞等完成一项单中心、随机、对照临床试验，旨在比较术中采用噪声隔离（耳塞）与白噪声（主动降噪耳机播放50 dB白噪声）两种不同听觉干预策略，对全身麻醉患者术后睡眠恢复的影响。研究共纳入90例拟接受输尿管软镜钬激光碎石术的患者（ASA I–III），按照1:1随机分配至噪声隔离组（n=45）和白噪声组（n=45）。噪声隔离组于麻醉诱导前佩戴降噪耳塞，白噪声组佩戴主动降噪耳机并持续播放50 dB白噪声，两组均接受相同的标准全身麻醉方案及围术期管理。主要结局为术后第一夜Richards-Campbell睡眠问卷（RCSQ）评分；次要结局包括丙泊酚和瑞芬太尼用量、术后24小时疼痛评分、PACU恢复情况及术后住院时间等。 结果显示，噪声隔离组术后第一夜RCSQ睡眠评分显著高于白噪声组，经协方差分析校正基线因素后差异仍具有统计学意义（P =0.044）。此外，噪声隔离组术中丙泊酚用量明显减少。两组在术后24小时静息及活动疼痛评分、瑞芬太尼用量、手术时间、麻醉时间、PACU停留时间及拔管时间等方面均无显著差异。 研究认为，在接受输尿管软镜钬激光碎石术的全麻患者中，术中简单佩戴耳塞进行噪声隔离较主动降噪耳机联合白噪声更有助于改善术后首夜睡眠质量，并可减少术中丙泊酚需求。 表：两组患者预后结局 26、瓣膜性心脏病患者丙泊酚敏感性升高及其特异性脑电图特征 【据《BMC Anesthesiology；IF:3.2，JCR 2区》2026年1月报道】题：瓣膜性心脏病患者丙泊酚敏感性升高及其特异性脑电图特征（第一作者：毛煜、石影、朱丽影；通讯作者：毛煜）。 瓣膜性心脏病患者常存在心脏压力或容量负荷异常、心室重构、心排量代偿改变及脑灌注异常等问题，这些心脑轴相关病理改变可能影响患者对全身麻醉药物的反应。临床上，此类患者既需要避免麻醉过浅导致术中知晓或应激反应，又需要避免麻醉过深导致循环抑制、苏醒延迟及术后神经认知并发症。因此，单纯依赖常规麻醉深度指标可能不足以精准反映瓣膜病患者的真实麻醉状态，寻找疾病特异性的脑电标志物具有重要临床意义。 近期安徽医科大学第一附属医院麻醉科毛煜教授课题组完成一项前瞻性观察性研究，旨在探讨瓣膜性心脏病患者在丙泊酚麻醉诱导过程中的药物敏感性变化，并进一步分析其额叶脑电图特征，以寻找适用于心脏瓣膜病患者的个体化麻醉深度监测指标。研究共纳入最终可分析患者40例，其中瓣膜性心脏病组20例，非心脏手术对照组20例。所有患者均接受基于Schnider模型的丙泊酚靶控输注，初始效应室靶浓度为1.0 μg/mL，随后每次增加0.3 μg/mL，直至患者达到意识消失。主要结局为意识消失时丙泊酚效应室浓度，即CeLOC；同时记录诱导及气管插管后的丙泊酚效应室浓度、血流动力学指标、PSI等麻醉深度参数，并采集额叶脑电信号，分析频谱功率、频谱功率比值、双相干性及爆发抑制等脑电指标。 结果显示，瓣膜性心脏病患者对丙泊酚的敏感性明显升高。与非心脏手术对照组相比，瓣膜病组意识消失时所需丙泊酚效应室浓度显著降低〔2.8 vs 4.25 μg/mL，P =0.0001〕，提示该类患者在较低丙泊酚浓度下即可达到意识消失状态。脑电分析显示，瓣膜病组在麻醉诱导过程中具有不同于对照组的脑电特征，主要表现为β波和θ波功率升高、频谱功率比值增加，以及β和δ频段双相干性降低，提示其可能存在丘脑-皮层网络同步异常和脑功能调控改变。此外，瓣膜病组爆发抑制更加明显，爆发抑制比值升高、抑制持续时间延长、状态转换次数增加，说明其在丙泊酚麻醉下更容易进入较深的皮层抑制状态。 综上所述，瓣膜性心脏病患者存在较高的丙泊酚麻醉敏感性，并伴随特异性脑电改变，包括β波和θ波功率升高、SPR增加、β/δ频段双相干性受损以及更明显的爆发抑制。上述脑电特征可能为心脏瓣膜病患者个体化麻醉深度监测提供新的神经生理学依据。作者认为，在此类患者中，麻醉诱导和维持阶段应更加重视疾病特异性脑电监测，避免按普通非心脏手术患者的用药反应进行简单推断。 图：与病理差异相关的神经动力学的脑电图频谱特征分析 27、Sertad1通过抑制HIPK2加重脓毒症诱发心肌损伤中的心肌细胞铁死亡 【据《Molecular Biology Reports；IF:3.2，JCR 2区》2026年3月报道】题：Sertad1通过抑制HIPK2加重脓毒症诱发心肌损伤中的心肌细胞铁死亡（第一作者：胡长燕；通讯作者：陈立建） 脓毒症引起的心肌损伤会导致严重的结构性和功能性损伤。最新证据强调铁死亡是心肌损伤进展的关键驱动因素，但上游调控因子仍未明确界定。本研究系统性地探讨Sertad1在心肌损伤发病机制中的作用，重点关注其与应激激酶HIPK2在调控铁死亡作用中的相互作用。  安徽医科大学第一附属医院麻醉科的陈立建教授课题组发现，早期心肌损伤期间Sertad1存在时间依赖性上调。体外实验中，Sertad1敲低或HIPK2在H9c2和NRVMs细胞中过度表达减轻了LPS诱导的铁死亡，提高了细胞存活率，降低了ROS/MDA/铁水平，增加GSH，并保持了线粒体完整性。从机制上看，Sertad1通过下调HIPK2发挥了作用。体内，CLP诱导的脓毒性心肌损伤小鼠表现出病理性心脏损伤、收缩功能障碍、cTnI升高、炎症和激活铁死亡（铁升高，GSH/GSG比率降低，GPX4降低）。Sertad1敲低逆转了这些变化，恢复了心脏结构和功能，抑制了铁死亡，并下调了HIPK2水平，证实了HIPK2作为下游效应因子。 总的来说。该研究发现了一种新的Sertad1-HIPK2调控轴，该轴在脓毒性心肌损伤中通过抑制HIPK2促进铁死亡并加重心脏损伤。这些发现使Sertad1成为一个有前景的治疗靶点，并提出激活HIPK2作为缓解脓毒症诱发心脏功能障碍的潜在策略。 图：Sertad1敲低减轻了LPS诱导的铁死亡，降低了ROS铁水平，增加GSH，并保持了线粒体完整性 28、术前全血RNA测序发现与臂丛神经阻滞后反跳痛相关的红系细胞基因表达特征：一项前瞻性、观察性研究 【据《Journal of Pain Research；IF:3.1，JCR 2区》2026年6月报道】题：术前全血RNA测序发现与臂丛神经阻滞后反跳痛相关的红系细胞基因表达特征：一项前瞻性观察性研究（第一作者：周东旭；通讯作者：陈立建）。 反跳痛是外周神经阻滞后常见且影响患者恢复的重要并发症，通常表现为神经阻滞消退后疼痛迅速加重，可导致睡眠障碍、功能恢复延迟及阿片类药物使用增加。目前研究主要关注局麻药种类、阻滞持续时间及手术因素等围术期因素，但这些因素难以解释不同患者之间明显的个体差异。由于直接获取神经组织进行机制研究存在较大困难，研究者提出利用术前全血RNA测序反映机体整体生物学状态，从而寻找反跳痛发生的分子基础及预测标志物。 安徽医科大学第一附属医院麻醉科陈立建教授课题组完成一项单中心、前瞻性、观察性研究，旨在探索术前全血转录组特征是否与臂丛神经阻滞消退后的反跳痛（rebound pain，RP）发生相关，并筛选潜在的预测性生物标志物，为术前风险评估及个体化镇痛策略提供依据。研究共纳入47例接受超声引导臂丛神经阻滞下上肢骨折手术患者，其中28例发生反跳痛，19例未发生反跳痛。研究首先采用年龄、性别1:1倾向性评分匹配，建立RNA-seq发现队列（12对患者），比较两组术前全血转录组差异；随后进行差异表达分析、GO/GSEA富集分析、蛋白互作网络（PPI）、LASSO回归及随机森林分析筛选关键基因，并在另一独立验证队列（45例患者，经匹配后15对）中采用qRT-PCR进行验证。反跳痛定义为神经阻滞后48小时内疼痛由NRS≤3迅速升高至NRS≥7。 结果显示，共筛选出110个差异表达基因，其中108个上调、2个下调。GO富集分析提示差异基因主要集中于红细胞发育、红细胞分化、血红蛋白代谢、氧气/二氧化碳运输及铁离子稳态等生物学过程；GSEA进一步提示，反跳痛患者还存在核糖体生成、RNA加工等相关通路异常。PPI网络分析共筛选出13个核心基因，随后结合LASSO回归及随机森林分析，最终确定GYPB（Glycophorin B）为唯一共同筛选出的关键Hub基因。ROC分析显示GYPB预测反跳痛的AUC为0.792（95%CI: 0.585–0.999，P =0.013），具有一定预测能力；独立验证队列qRT-PCR进一步证实，反跳痛患者术前GYPB mRNA表达较非反跳痛患者升高3.39倍（P <0.05）。 综上所，本研究首次发现，术前全血红系细胞相关转录组特征，尤其是GYPB高表达，与臂丛神经阻滞后反跳痛发生密切相关。 图: RNA测序和qPCR实验中GYPB的表达谱。（A）RP组中GYPB的表达水平显著高于NRP组。（B）qPCR实验进一步证实，RP组中GYPB的相对mRNA丰度明显高于NRP组。 29、针对ASA I-II级患者无痛胃镜检查期间低氧血症建立基于舌部超声的预测模型 【据《Peer J；IF:2.9，JCR 1区》2026年1月报道】题：针对ASA I-II级患者无痛胃镜检查期间低氧血症建立基于舌部超声的预测模型（第一作者：吴昊；通讯作者：陈立建）。 无痛胃镜镇静相关低氧血症是临床常见风险。既往评估多依赖BMI、ASA分级和Mallampati分级，但Mallampati评分存在主观差异，单一传统指标对镇静相关低氧血症的预测能力有限。舌超声可客观显示舌体及相关气道解剖结构，超声测得的舌部指标是否能预测无痛胃镜低氧血症发生尚不清楚。 安徽医科大学第一附属医院麻醉科陈立建教授课题组完成了一项单中心、前瞻性观察性研究，旨在探讨术前舌超声指标是否可用于预测ASA I–II级患者无痛胃镜期间低氧血症，并建立结合传统气道评估与客观超声参数的列线图模型。研究共纳入304例拟接受无痛胃镜的18–80岁、ASA I–II级患者。术前评估包括Mallampati分级、BMI以及舌超声测量舌厚度（TT）和舌骨颏距（HMD）。麻醉采用丙泊酚诱导和维持，主要结局为低氧血症，定义为SpO₂ <90%且持续超过10秒；并记录咳嗽、体动、呃逆、中度低氧血症、咳嗽伴低氧血症和咬口器脱出等不良事件。研究采用相关分析、单因素及多因素Logistic回归筛选危险因素，并构建列线图，使用ROC曲线、校准曲线、Hosmer-Lemeshow检验、10折交叉验证和决策曲线分析评价模型表现。 结果显示：BMI、舌厚度和Mallampati分级与低氧血症呈显著正相关，而HMD未达到统计学显著性。多因素Logistic回归显示，丙泊酚总剂量、高Mallampati分级和舌厚度是低氧血症的独立危险因素。列线图模型纳入BMI、丙泊酚总剂量、高Mallampati分级和舌厚度四项指标。模型AUC为0.833（95%CI: 0.762–0.904），10折交叉验证平均AUC为0.801±0.03；Hosmer-Lemeshow检验提示校准良好（χ²=11.2，P =0.191）。决策曲线分析显示，在0%–50%的阈值风险范围内，应用该模型进行干预决策具有净获益。 研究认为，超声测量的舌厚度是ASA I–II级患者无痛胃镜期间低氧血症的独立危险因素。将舌厚度与BMI、Mallampati分级和丙泊酚剂量整合为列线图，有助于术前或围术期对低氧血症风险进行量化分层。 图：无痛胃镜期间低氧血症风险列线图. 模型纳入BMI、丙泊酚总剂量、高Mallampati分级和舌厚度（TT），总分越高提示低氧血症风险越高。 30、术后低氧血症研究 landscape 的图谱绘制：一项文献计量学分析     【据《Journal of PeriAnesthesia Nursing；IF:2.6，JCR 1区》2026年6月报道】题：术后低氧血症研究 landscape 的图谱绘制：一项文献计量学分析（1998年至2024年）（第一作者：王翠云；通讯作者：王翠云）。 术后低氧血症是手术后常见的严重并发症，近年来在围手术期研究领域受到越来越多的关注。术后低氧血症可导致患者住院时间延长、并发症风险增加及预后不良，但其研究现状、知识结构及演变趋势尚缺乏系统性的宏观梳理。 针对这一空白，安徽医科大学第一附属医院麻醉科王翠云等设计了一项文献计量学分析研究，旨在通过文献计量学方法，系统探讨1998年至2024年间术后低氧血症领域的全球发展趋势、研究热点及合作网络，为围术期临床实践与未来研究方向提供数据支撑。研究数据来源于Web of Science核心合集，检索1998年至2024年间术后低氧血症相关文献。采用VOSviewer（1.6.20版）、CiteSpace（6.3.R1版）及R包“bibliometrix”（4.3.3版）等工具，对发文趋势、共著网络及关键词共现模式进行文献计量与可视化分析。 研究共纳入248篇文献，年增长率为1.35%。核心期刊为《Anesthesia and Analgesia》与《British Journal of Anaesthesia》。美国在被引次数上居首位，中国和丹麦紧随其后；领先机构包括克利夫兰诊所基金会和哥本哈根大学。共有1380位作者参与发表，其中Jean-Michel Constantin、Samir Jaber和Daniel I. Sessler为突出贡献者。关键词分析显示，“surgery”为出现频率最高的术语，反映出研究的核心主题；关键词突现分析则揭示，早期研究重点集中于氧监测和肺不张，而近期趋势已转向精准通气策略和正压通气。 综上所述，本研究通过文献计量学方法揭示了术后低氧血症领域日益增长的全球关注度与科研合作趋势。无创通气与呼气末正压优化等新兴方向为未来围术期临床实践与研究提供了有价值的启示。该研究为相关领域学者把握研究脉络、识别前沿热点及开展国际合作提供了系统的数据参考。 图: 术后低氧血症全球研究成果概述。（A）所收集研究的汇总，包括总发表篇数、作者贡献以及国际合作统计数据。（B）1998年至2024年的年度发表趋势，突出了该领域研究兴趣的增长模式及关键转折点。

摘要 药物偶联物作为一种有前景的新型递送系统，旨在将高毒性有效载荷直接递送至靶向癌细胞，从而在最大化治疗效果的同时最小化毒性。其中，抗体-药物偶联物（ADCs）因其在癌症治疗中的巨大潜力而受到学术界和工业界的广泛关注。然而，与ADCs相比，肽-药物偶联物（PDCs）具有诸多优势，包括更易实现工业化合成、功能化方式多样、组织穿透性强以及清除迅速且免疫毒性低等。这些特点使PDCs成为未来癌症治疗中备受关注的候选药物。尽管潜力巨大，PDCs仍面临药代动力学性质差和生物活性低等挑战，阻碍了其临床开发进程。如何设计出满足临床需求的PDCs，是一个亟待解决的重大难题。本文首先从ADCs的成功经验出发，系统分析了PDCs设计中的关键考虑因素；随后总结了PDCs结构中各组分——即肽段、连接子和有效载荷——的基本功能。PDC中的肽类被分为三类：肿瘤靶向肽、细胞穿透肽和自组装肽。随后，我们分析了这些肽在药物递送方面的潜力，例如克服耐药性、控制药物释放以及在降低非特异性毒性的同时提高治疗效果。为了更好地理解PDC的成药潜力，我们探讨了PDC的药代动力学特性，并简要介绍了目前处于临床试验阶段的PDC。最后，我们讨论了成功开发肿瘤学PDC的未来展望。本综述旨在为今后临床应用中更有效地构建PDC提供有用的信息。 1 引言 化疗仍是多种恶性肿瘤的一线治疗手段。然而，其非特异性的毒性以及获得性耐药问题在临床应用中带来了重大挑战。为克服这些局限性，研究人员设计了药物偶联物，由靶向肿瘤的载体、连接子和细胞毒性有效载荷组成，旨在将有毒物质精准递送至肿瘤部位，从而提高治疗效果并降低副作用。作为最成功的药物偶联物类型，抗体药物偶联物（ADC）已被广泛应用于癌症治疗，展现出高疗效和良好的耐受性。自2000年首个ADC药物Mylotarg（吉妥珠单抗奥佐米星）被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于成人急性髓系白血病（AML）治疗以来，ADC在制药领域持续受到越来越多的关注。截至2024年10月，全球已有15种ADC药物获批用于血液系统恶性肿瘤和实体瘤。然而，高昂的成本、较低的细胞穿透能力、潜在的免疫毒性以及新出现的耐药性等问题，仍制约着ADC的发展。抗体偶联药物（ADC）的临床局限性促使人们探索多种新型药物形式，以提高疗效并降低毒性。纳米抗体是一种单域抗体，具有强抗原结合能力和良好的组织穿透性，可将治疗药物递送至靶组织，目前已在肿瘤诊断和治疗的不同阶段临床试验中得到评估。近年来，将纳米抗体与治疗药物、放射性核素和光学示踪剂等功能基团偶联，实现了对肿瘤的特异性靶向，增强了治疗效果，并减少了不良反应。因此，纳米抗体的出现可能成为一种克服ADC局限性的新药物形式。 与抗体药物偶联物（ADCs）类似，肽-药物偶联物（PDCs）是指通过特异性连接子将具有特定功能的肽与药物共价连接而成的化合物。PDCs可通过归巢肽到达靶标部位，并在靶细胞内通过连接子释放具有毒性的有效载荷。作为归巢肽，必须具备对肿瘤组织中过表达蛋白受体的特异性识别能力，并具有较强的结合亲和力。肽的二级结构在体内稳定性及靶向药物递送的亲和性方面起着关键作用。作为连接子，必须在血液循环中保持稳定，同时能在肿瘤微环境（如低pH、过表达酶等）条件下高效释放毒性药物，而正常细胞则不具备这些条件。此外，PDCs的偶联过程不应影响肽的结合亲和力以及有效载荷的毒性。深入理解PDCs的作用机制有助于研究人员设计出治疗效果更好且安全性更高的高效PDCs。目前认为，PDCs相比ADCs具有诸多优势：（1）可通过固相合成、液相合成或生物合成方法简便地制备；(2) 可通过多种化学修饰（如环化、N-甲基化、非天然氨基酸引入）实现便捷的功能化；(3) 组织穿透性强；(4) 免疫毒性低；(5) 通过改变小分子药物的细胞摄取机制，克服肿瘤细胞的耐药性。截至2020年，已有超过100种获批用于治疗或诊断的肽类药物，另有数百种肽类药物正在针对癌症、感染、糖尿病、疼痛治疗等疾病开展临床试验。随着肽类药物的成功应用，肽偶联药物（PDCs）在新药研发领域正受到越来越多的关注。然而，自1972年Freer等人首次报道以来，PDCs在临床应用方面进展缓慢，目前仅有少数放射性PDCs获批用于癌症的诊断和治疗，例如68Ga-DOTATOC、68Ga-DOTATATE和177Lu-DOTATATE。那么，PDCs在临床应用中可能面临哪些障碍与挑战？本文将首先借鉴抗体偶联药物（ADCs）的成功经验，总结PDC设计中的通用考虑因素，随后综述PDC结构中各组分的基本功能及其选择策略。下一部分将介绍PDC临床开发的现状。最后，将探讨并总结肿瘤学PDC成功开发的未来前景。本综述旨在为肽类药物偶联物的临床应用提供构建指导。 2 从ADC中借鉴PDC的总体考虑   随着ADC候选药物在临床应用中的快速发展，诸如非期望毒性及耐药性等主要挑战也引起了广泛关注。借鉴ADC构建过程中的经验，有助于规避其在应用中遇到的陷阱。在介绍PDC从ADC中获得的总体启示之前，我们首先比较了ADC与PDC的特性，以帮助更好地理解两者之间的差异，如表1所示。鉴于ADC存在诸多局限性，在接下来的部分中，我们将讨论传统ADC治疗中的一些问题，并重点阐述PDC如何克服这些挑战，相关结论见图1以及后续对PDC的介绍。 2.1 脱靶毒性   一项先前的研究显示，自2000年以来终止的79个ADC开发项目中，有32个因安全性问题而被中止。因此，有效管理毒性并提升安全性是成功开发ADC的关键因素。ADC的脱靶毒性可分为“靶向毒性”和“非靶向毒性”。靶向毒性是指ADC介导的靶向摄取影响了表达相同靶点的正常组织；而非靶向毒性则由药物在循环系统中的提前释放以及有效载荷的非特异性摄取所引起。解决“靶向毒性”问题的关键在于探索那些仅在肿瘤细胞中表达或主要在肿瘤细胞中表达、而在正常组织中极少或低表达的新靶点。针对选定靶点对靶向单元进行优化，对于成功构建药物偶联物也至关重要。肽类配体可来源于天然植物、动物、化学合成，或通过从头发现的方法获得。肽类筛选技术的快速发展加速了具有高受体亲和力的特异性肽配体的发现，包括噬菌体展示、一珠一化合物（OBOC）法、mRNA展示、分裂内肽环化连接肽与蛋白（SICLOPPS）等。与单克隆抗体相比，肽类分子量更低，有助于克服渗透性差以及在体内快速清除的缺点。为提高其生理稳定性和药代动力学特性，已广泛开发出多种肽类稳定策略，例如肽链 stapling 和非碱性氨基酸取代。 因此，凭借这一先进技术，药物靶点的快速识别将极大推动高效、低毒药物偶联物的研发及其临床转化。 2.2 有效载荷选择有限   除了靶向毒性外，旁观者效应还源于正常细胞中非靶向介导的细胞摄取和降解过程，导致细胞毒性载荷及其代谢产物的释放。这种脱靶毒性在与载荷相关的平台毒性中尤为明显：使用相同连接子-载荷组合的抗体偶联药物（ADC），无论其靶抗原如何，均表现出相似的安全性特征。近期研究显示，仅有1%至2%的ADC载荷能够到达细胞内靶点。因此，载荷必须具有足够高的活性，才能在低浓度下杀灭肿瘤细胞。然而，高活性的载荷可能引发严重副作用，尤其是在关键正常细胞上表达较高水平抗原的情况下。与ADC相比，蛋白偶联药物（PDC）拥有更丰富的载荷选择。除放射性核素和化疗药物外，还可设计毒性蛋白、细胞因子、PROTACs以及寡核苷酸，用于下一代治疗性PDC。 2.3 耐药性   药物耐药的机制较为复杂，涉及药物外排增强、异物代谢加快、信号通路代偿、靶点改变、细胞死亡抑制等。针对抗体偶联药物（ADC），克服耐药性的策略包括：（1）选择不易被外排的载荷，例如德曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan），其采用新型DNA拓扑异构酶I抑制剂，可克服HER2阳性胃癌中因ATP结合盒（ABC）转运蛋白异常表达所致的T-DM1耐药；（2）通过修饰连接子提高亲水性，因为多药耐药蛋白1（MDR1）对疏水性化合物的转运效率高于亲水性化合物；（3）开发双特异性/双靶向ADC。这些策略也可用于肽偶联药物（PDC）的构建。此外，细胞穿透肽可改变化疗药物的细胞摄取机制，成为克服耐药性的另一种方法。同时，由于肽类易于修饰，可将两种不同药物与肽偶联，实现联合治疗并避免耐药性的产生。 总之，ADC的快速发展在广泛临床应用方面仍面临一些局限性或挑战。PDC的研究进展尚处于早期阶段，但因其在靶向药物递送方面具有独特优势，展现出良好的前景。更深入地理解ADC的设计以及PDC的组成成分，将有助于未来PDC的构建。 3 PDCs的关键组成部分   PDCs是一类新兴的前药，通过可裂解连接子将特定肽序列共价连接至药物而形成。肽类结构的多样性和易于构建的特点，使得PDCs能够引入多种功能，例如增强化疗药物对肿瘤的靶向性、克服多重耐药性、诱导自组装以实现药物递送等。除了肽序列的多样性外，连接子的结构在调控PDCs生物学作用方面也起着关键作用。例如，可裂解连接子可通过肿瘤特异性微环境（如pH值、三肽谷胱甘肽GSH或酶）触发，从而实现肿瘤靶向治疗；而非裂解连接子则可在血液循环中保持稳定，避免有效载荷在血液中释放，从而减少抗癌效果的降低。有效载荷的选择对于PDCs的构建和应用同样至关重要。本部分将系统介绍各组分的作用，并探讨如何通过不同策略改善这一新兴疗法目前存在的局限性。 3.1 PDC中的肽类   与抗体类似，肽由通过肽键连接的氨基酸组成。然而，肽的分子量较低，通常不具备抗体中存在的复杂三级结构。由于肽在生物系统中广泛存在，并参与调控多种生理过程，因此为开发PDC提供了另一种途径。肽对PDC的疗效、药代动力学/药效学特征以及治疗指数具有显著影响，主要体现在其对肿瘤靶向性、体内稳定性及细胞穿透能力的作用上。与单克隆抗体不同，肽可作为肿瘤靶向的归巢肽，也可用作促进细胞穿透的增强剂，将小分子药物输送至细胞内。根据其细胞功能，PDC中的肽可分为肿瘤靶向肽、脑部穿透肽、细胞穿透肽和自组装肽（图2），本部分将对此进行讨论。 3.2 肿瘤靶向肽   肿瘤靶向肽已成为将治疗性和诊断性药物靶向递送至肿瘤组织的日益重要的工具。用于PDCs的理想肽应具有强的靶标结合亲和力、对肿瘤细胞的高度选择性以及良好的体内稳定性。本文重点探讨了多种可用于PDCs的潜在肿瘤靶向肽，并分析了它们在将化疗药物递送至肿瘤组织过程中的行为，从而有助于筛选出适合临床应用的合适归巢肽。为使内容全面，我们根据功能将靶点分类，包括靶向免疫检查点、靶向肿瘤血管、靶向激素相关受体、靶向肿瘤微环境、靶向血脑屏障（BBB）以及其他靶点（表2）。 3.3 抗血管生成靶点   3.3.1 整合素 αvβ3   20世纪80年代在纤连蛋白中发现的三肽序列精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD）可特异性结合整合素αvβ3和αvβ5，常被用作靶向癌症治疗的肽类载体。环状RGD肽cyclo(RGDfK)具有良好的稳定性和靶向亲和力，因此在多种药物偶联中受到广泛关注。多种放射性核素标记的RGD偶联物已作为正电子发射断层扫描（PET）示踪剂进入临床研究，包括[18F]氟氯他滨、[18F]RGD-K5、68Ga-NOTA-蛙皮素(BBN)-RGD等。然而，尽管RGD基序具有诸多优势，但西仑吉肽于2014年停止开发，且[18F]氟氯他滨的三项II期临床试验也已被终止。2023年，将成纤维细胞活化蛋白（FAP）抑制剂（FAPIs）与RGD偶联形成的68Ga-FAPI-RGD已在FAP和整合素αvβ3阳性肿瘤患者中进行了评估。临床结果显示，该示踪剂在病灶检出率和肿瘤轮廓勾画方面优于18F-FDG PET/CT，尤其在淋巴结转移（99% vs. 91%）和骨转移（100% vs. 80%）的诊断中表现更优（NCT37142301）。研究还表明，RGD肽能够高效地将化疗药物递送至肿瘤组织，显著增强药物在肿瘤部位的富集和抗癌效果，包括阿霉素（DOX）、喜树碱、紫杉醇（PTX）和铂类（Pt）。尽管RGD基序具有诸多优势，但细胞生物学研究表明，RGD与RGD阳性细胞结合会诱导细胞变形，从而促进这些细胞的黏附、铺展和迁移。因此，当RGD作为整合素特异性结合配体使用时，必须充分考虑其可能诱发肿瘤细胞扩散的风险。 3.3.2 哺乳动物氨基肽酶N（APN）（又称CD13）   Asn-Gly-Arg（NGR）基序可通过与肿瘤新生血管上表达的氨基肽酶N（CD13）相互作用，实现对血管系统的靶向归巢。已有多种基于NGR的偶联物被报道用于癌症治疗或成像，例如99mTc标记的NGR-氯氨布西尔偶联物、99mTc-HYNIC-CLB-c(NGR)、环状NGR肽-柔红霉素偶联物以及RGD-NGR-NSAID（非甾体抗炎药）偶联物。大多数NGR-药物偶联物对CD13阳性癌细胞的选择性较为有限。目前，仅有两种与归巢肽偶联的融合蛋白进入临床试验：NGR-人肿瘤坏死因子（hTNF）和截短组织因子（tTF）-NGR。NGR-hTNF已获得欧盟和美国针对恶性胸膜间皮瘤及肝细胞癌的“孤儿药”资格，目前正在开展针对实体瘤或淋巴瘤患者的I期临床试验。而tTF-NGR通过将组织因子靶向至肿瘤血管，可诱导肿瘤梗死，并据报道能抑制小鼠体内实体瘤的生长。目前，tTF-NGR也正在针对实体瘤或淋巴瘤患者进行I期临床试验。 3.3.3 CD133 CD133是一种在多种实体瘤中高表达的跨膜糖蛋白，不仅是目前最显著的癌症干细胞（CSC）标志物，还在体内参与新生血管形成。Sun等人利用噬菌体展示技术发现了一种靶向CD133的线性肽LS-7（LQNAPRS），该肽具有良好的靶向亲和力和选择性。基于此项研究，Tao等人设计了一种新型肽偶联药物（PDC），通过琥珀酰基连接子将喜树碱（CPT）与肽LS-7偶联。该PDC克服了CPT溶解度差、全身毒性高的局限性，在体内表现出更优的生物分布、良好的治疗活性以及更佳的安全性。这一发现为将有毒性的CPT靶向递送至肿瘤组织以治疗癌干细胞样细胞提供了新策略。 3.3.4 VEGFR   血管内皮生长因子（VEGF）是一种特征明确的促血管生成因子，通过与受体VEGFR结合，在肿瘤相关血管生成、肿瘤复发和转移中发挥重要作用。Wang等人通过计算设计发现了一种靶向VEGFR3的肽CP7（CIQPFYP），该肽表现出较高的VEGFR3靶向亲和力和肿瘤归巢效率。随后，他们将这种归巢肽与PEG-b-PLL聚合物偶联，以增强阿霉素（DOX）在肿瘤部位的富集及其化疗效果。由于线性肽配体易被降解，Ying等人通过计算机辅助肽设计及头尾环化技术发现了一种环状A7R肽（cA7R）。该环状肽配体可提高载有阿霉素（DOX）的脂质体向肿瘤组织的递送效率。除了偶联纳米颗粒外，我们还通过将VEGFR靶向肽VEGF125−136（QKRKRKKSRYKS）与溶瘤肽偶联，开发出一种VEGFR靶向的PDC。该PDC在肝细胞癌治疗的TACE模型中，既能抑制肿瘤血管生成，又能抑制肿瘤增殖。 3.3.5 前列腺特异性膜抗原（PSMA）   前列腺特异性膜抗原（PSMA）是一种在前列腺癌细胞及肿瘤血管内皮中高表达的蛋白酶，而在正常组织中的表达则显著较低。PSMA可加工其特异性肽类底物（Asp-γ-Glu-γ-Glu-γ-GluGluOH），将其转化为一种能够穿透细胞膜、具有细胞毒性的类似物，并在前列腺癌细胞周围富集于胞外环境。G202由靶向PSMA的肽类底物与细胞毒性物质噻吩并二萜（thapsigargin）组成，理论上可通过PSMA的胞外酶活性被高效且特异地裂解，从而将细胞毒性成分精准递送至肿瘤部位。目前，G202已进入多项II期临床试验，包括前列腺癌、肾细胞癌、肝细胞癌和胶质母细胞瘤等适应症，但相关临床结果尚未公布。 3.4 免疫检查点靶点   3.4.1 PD-L1   通过针对程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）、程序性死亡配体1（PD-L1）或细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）的单克隆抗体，免疫检查点阻断（ICB）已在多种癌症类型中实现了显著的临床进展。PD-L1在癌细胞中过度表达，在抑制T细胞活化方面发挥着重要作用。鉴于PD-L1在肿瘤进展中的潜在作用，许多PD-1/PD-L1肽类拮抗剂已被迅速开发，并作为靶向药物递送的“弹头”加以应用。针对PD-L1的肽偶联药物（PDCs）也被设计并用于癌症免疫治疗。例如，Kim等人开发了一种肽-寡核苷酸共轭物（Pep-21），该物质由结合PD-L1的肽段（NYSKPTDRQYHF）通过点击化学与抗miR-21抑制剂共价连接而成，可优先被癌细胞和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）内吞。该共轭物表现出抑制肿瘤细胞迁移、延缓肿瘤进展的作用。此外，用于构建PDC的较短PD-L1肽段（CVRARTR）也显示出显著的抗癌效果。该共轭物由抗PD-L1肽、特异性被组织蛋白酶B切割的肽段（FRRG）和阿霉素（DOX）组成，可通过分子间相互作用自组装成纳米颗粒。该药物递送系统可实现抗PD-L1肽和DOX的靶向肿瘤递送，并有效抑制肿瘤进展，且副作用极小。Zeng等人设计了一种新型PD-L1降解剂，通过二硫键连接将PMT降解剂与抗PD-L1肽偶联，该共轭物通过外部PD-L1阻断和内部PD-L1降解实现了协同免疫治疗效果。 3.4.2 CD47   CD47在多种癌症类型中过度表达，通过CD47-SIRPα轴发出“不要吞噬我”等信号，从而诱导免疫逃逸。因此，CD47已成为癌症免疫治疗中的一个有吸引力的靶点。近年来，已开发出针对CD47的肽类分子以抑制CD47-SIRPα轴，例如RS17（RRYKQDGGWSHWSPWSS）。在PDC设计方面，Pan等人将CD47阻断肽VK17与促凋亡肽VK30偶联，构建了一种CD47靶向PDC。该PDC可诱导肺癌细胞凋亡和巨噬细胞吞噬，并抑制小鼠体内肺癌细胞的生长。此外，还发现了一种靶向CD47的肽（CkRFYVVMWKk，其中k为赖氨酸的D型类似物），可高效递送吉西他滨至高表达CD47的膀胱癌（BC）细胞，并实现高度肿瘤富集。因此，利用肽或PDC抑制CD47-SIRPα相互作用，是癌症免疫治疗的一种潜在策略。 3.5 激素相关靶点   3.5.1 SST2受体   基于肽类激素的靶向治疗已得到广泛研究。作为生长抑素受体的一种亚型，SST2受体在多种肿瘤细胞及原发性肿瘤组织中高表达，已成为生长抑素受体介导的抗癌治疗中的理想靶点。奥曲肽是一种对SST2受体具有高亲和力的生长抑素类似物。基于奥曲肽的递送策略已在临床前或临床环境中被提出并用于肿瘤靶向治疗或诊断。奥曲肽衍生的放射性偶联物已应用于临床，用于检测小的神经内分泌肿瘤病灶，例如具有高肾清除率且肠道蓄积较少的111In-DTPA-奥曲肽、用于神经内分泌肿瘤诊断的99mTc-HYNIC/EDDA-3Tyr-奥曲肽，以及用于胃肠胰神经内分泌肿瘤的68Ga-DOTATOC和68Ga-DOTATATE等。同时，还设计了奥曲肽与小分子药物的偶联物，如阿霉素、紫杉醇和喜树碱等。 3.5.2 促性腺激素释放激素受体   促性腺激素释放激素受体（GnRH受体），又称黄体生成素释放激素（LH-RH）受体，在多种内分泌肿瘤中表达，包括乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌和前列腺癌。佐他瑞林多柔比星（AN-152，AEZS-108，Zoptrex™）是一种肽-药物偶联物，由GnRH类似物（[D-Lys(6)]-GnRH）与多柔比星组成。该偶联物在GnRH受体阳性的癌细胞系以及多个异种移植小鼠肿瘤模型中，抑制细胞增殖的效果优于单独使用多柔比星。此外，这种肽-药物偶联物已成功进入多项临床试验，我们将在下文进行讨论。除了化疗药物外，抗血管生成化合物（舒尼替尼）也可与靶向肽[D-Lys(6)]-GnRH偶联，形成SAN1GSC，在去势抵抗性前列腺癌动物模型中，其抑瘤效果显著优于等摩尔剂量的单用舒尼替尼，表现出明显的肿瘤生长延迟作用。 3.6 肿瘤微环境靶点   3.6.1 基质金属蛋白酶（MT1-MMP）   膜型-1基质金属蛋白酶（MT1-MMP）的过度表达与乳腺癌、肺癌、卵巢癌和结肠癌等多种恶性肿瘤密切相关。BT1718是一种新型双环肽-药物偶联物，可靶向MT1-MMP并释放其毒性载荷DM1。该双环肽通过噬菌体展示技术筛选获得，被鉴定为具有肿瘤靶向性的肽段。此外，该双环肽还具备其他固有特性，有助于降低药物毒性，例如短的系统半衰期、快速穿透肿瘤组织、低全身暴露以及经肾脏快速清除。 3.7 血脑屏障靶点   3.7.1 低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）   据报道，LRP1在血脑屏障（BBB）上表达，并负责多种配体穿越血脑屏障的运输。ANG1005是靶向LRP1的最具代表性的肽偶联药物（PDC），临床试验显示其可将紫杉醇递送至血脑屏障内，用于治疗转移性乳腺癌，在所有接受治疗的患者中均表现出显著的中枢神经系统和全身治疗效果。为治疗原发性和继发性脑癌，两种名为ANG1007和ANG1009的PDC被开发出来，它们由三个阿霉素分子与Angiopep-2偶联组成，其穿越血脑屏障的速率常数显著高于未偶联的阿霉素，显示出在脑癌治疗中的巨大潜力。 3.8 其他靶点   3.8.1 肝细胞受体A2（EphA2）   促红细胞生成素产生型肝细胞受体A2（EphA2）是酪氨酸激酶受体家族的一员，可调控细胞间的相互作用，如分化、黏附、迁移和凋亡。EphA2在多种实体瘤中过度表达，并与癌症患者的不良预后相关。BT5528是一种双环肽药物偶联物，由作为高效EphA2配体的双环肽与毒性成分奥沙利铂E组成。BT5528可在肿瘤组织中富集，而血浆浓度极低，从而提高了对肿瘤细胞的选择性杀伤效果，同时降低全身毒性。YSA（YSAYPDSVPMMS）是另一种通过噬菌体展示技术鉴定出的靶向EphA2的肽，能有效将抗癌药物递送至肿瘤部位。例如，YSA-紫杉醇偶联物可在体内靶向EphA2高表达的前列腺癌细胞，在前列腺癌异种移植模型中比单独使用紫杉醇更有效地抑制肿瘤生长。 除了上述介绍的靶点外，还有多种其他肽类受体被研究作为抗癌药物递送的潜在靶点。这些靶点包括表皮生长因子受体（EGFR）、人Y1受体（hY1R）等，它们在特定肿瘤细胞表面过度表达，详细信息总结于表2中。 3.8.2 细胞穿透肽（CPP）   细胞膜构成了一道屏障，限制了大分子、蛋白质、核酸和药物的运输，阻碍其进入细胞。因此，开发能够穿越癌细胞膜的药物对于实现细胞内破坏至关重要。CPP由5至30个氨基酸残基组成，富含精氨酸和赖氨酸，在生理环境中带有正电荷并具有两亲性。这些特性使CPP能有效将原本无法穿过细胞膜的化合物或药物递送入细胞。目前公认的CPP穿透细胞膜的机制可分为两类：内吞作用和直接跨膜转运，而具体的渗透机制可能受到肽类化学结构的影响。在PDCs中应用CPP可实现以下目的：（1）提高小分子药物的溶解性和毒性；（2）改变药物的细胞渗透机制以克服耐药性；（3）降低小分子药物的非特异性毒性。 3.9 增强抗癌效果   陈等人构建了三种PDC（NTD、d-NTD和q-NTD），其中TAT肽分别共价连接一个、两个或四个阿霉素分子。研究表明，q-NTD的抗癌效果最强，且药物释放效率最慢，表明细胞内累积效率和游离药物释放速率是预测PDC体外疗效的关键因素。此外，已设计出可通过静脉注射靶向淋巴转移的CPPs。例如，经CPP修饰的纳米颗粒在肺癌中实现了63.3%的淋巴转移抑制率，并使肿瘤生长速度降低1.4倍。 3.10 克服药物耐药性   精心设计的PDCs还能在很大程度上帮助克服肿瘤中多药耐药性（MDR）的出现。例如，一种常见的耐药机制是膜蛋白表达增加，这些蛋白介导药物外排，如P-糖蛋白（Pgp）。而富含胍基的PDCs可通过避免依赖被动扩散穿过细胞膜的方式进入细胞，从而绕过这些外排蛋白。例如，Wender等人将紫杉醇（PTX）与八精氨酸肽转运体偶联，显著提高了对单独使用PTX时产生耐药性的恶性细胞的活性。 3.11 降低非特异性毒性   我们设计了一种可激活的PDC，该PDC结合了细胞穿透肽和阿霉素（DOX-CR8G3PK6-DMA），旨在实现肿瘤靶向药物递送，并降低小分子药物的非特异性毒性。在肿瘤细胞外pH值为6.8的环境中，DMA发生水解，使R8的细胞穿透功能得以恢复，从而增强阿霉素的细胞摄取，同时降低全身毒性。除了减少化疗药物的非特异性毒性外，我们最近还设计了一种环状PDC，将其与泛组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂SAHA偶联，如图3所示。该环状肽源自HDAC1特异性底物H3K56。这种PDC对HDAC1敏感的细胞系表现出选择性毒性，而对正常癌细胞则毒性较弱。此外，我们还开发了通过硫鎓键连接的溶瘤肽与SAHA偶联，展现出选择性的抗癌效果。尽管用于PDC的细胞穿透肽具有广泛的应用潜力，且这些偶联物有望成为癌症治疗中的重要工具，但其高度带电的特性限制了其广泛应用及临床转化。 3.12 自组装肽   亲水性肽与小分子疏水性药物结合后可表现出整体的两亲性，从而在水环境中具有自发聚集的趋势。这类自组装肽-药物复合物（PDCs）能够诱导形成水凝胶或超分子纳米结构，目前在药物递送领域正受到越来越多的关注。 3.13 控制药物释放   这些自组装材料的一个重要应用是实现药物的持续释放。Stupp 研究团队开发了一系列基于肽两亲分子（PA）的水凝胶，用于生物医学领域。例如，他们通过腙键将抗炎药物萘丁美酮与肽两亲分子连接，形成的共轭物可在肿瘤低pH环境中形成凝胶并释放萘丁美酮。这种自组装的PDCs可用于由肿瘤微环境激活的靶向肿瘤药物释放。例如，Xu研究团队采用酶指导的自组装策略（EISA），利用磷酸化的萘-苯丙氨酸-苯丙氨酸-赖氨酸-酪氨酸前体与紫杉醇偶联，形成纳米纤维网络。当在肿瘤环境中过表达的碱性磷酸酶（ALP）作用下，磷酸基团被水解，从而自发形成透明水凝胶，并表现出与游离紫杉醇相当的抗癌活性。为进一步提高生物稳定性，Xu团队开发了基于D-氨基酸的水凝胶，可实现游离紫杉醇长达一个月的持续释放，显著抑制肿瘤生长。 3.14 提高药物负载量和疗效   精心设计的肽-药物偶联物（PDCs）还可形成纳米结构，实现靶向药物递送与释放。Cui 等人设计了一类新型 PDCs，通过可降解连接子将一种或多种抗癌药物共价偶联至合理设计的肽段上，从而形成纳米结构，具有高药物负载量和良好的稳定性。同时，带正电荷的肽-药物偶联物还能与带负电荷的核酸（如 DNA 或 siRNA）自组装。我们此前曾通过将阳离子穿透肽（CPP）与组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）偶联，开发出靶向 HDAC 的 PDC，并利用其与抗癌 DNA 适配体 AS1411 的相互作用诱导其自组装。该纳米颗粒通过多条信号通路发挥协同抗肿瘤效应，且非特异性毒性较低（图 4）。 3.15 提高药物生物利用度   肽类聚合物是一类可生物降解的聚合物，易于合成，并广泛用于药物偶联递送。Chen 等人系统介绍了用于抗癌治疗的多肽-药物偶联物。例如，已开发出多肽-化疗药物偶联物，以提高药物的生物利用度、增强治疗效果并降低化疗药物的全身毒性。Kataoka 等人首次将阿霉素（DOX）通过酸敏感的腙键（Hyd）连接到聚乙二醇-嵌段-聚天冬氨酸（PEG-b-PAsp）的侧链上，该键可在内溶酶体中 pH 值为 5–6 的酸性环境下断裂，从而实现细胞内酸性环境触发的 DOX 释放，表现出肿瘤浸润渗透性和显著的抗癌活性，同时具有极低的毒性。 尽管自组装PDCs在靶向药物递送方面展现出良好的潜力，但在进入临床应用前仍面临诸多挑战，例如自组装过程中可能存在的结构不稳定性、药物释放行为的不可预测性，以及对正常细胞可能产生的非特异性毒性。解决这些问题的关键在于准确理解所观察到的结构是如何形成的。为研究其形成过程，Cai等人对一种棒状-线团型嵌段共聚物/刚性均聚物二元体系进行了布朗动力学（BD）模拟，从而有助于控制自组装的有序结构。为应对自组装体系药物释放行为的挑战，Buxton及其同事开发了一种新的模拟方法，用于模拟纳米颗粒的药物释放性能，并发现肿瘤附近药物释放速率有所增加。这些模拟研究从分子层面揭示了药物递送行为的机制，极大地促进了理想药物递送系统的设计。近年来，Matthew 等人研究了药物及其连接子在PDC自组装过程中的具体作用，为更精确地调控PDC纳米材料作为治疗性药物载体的设计提供了原理依据。总之，随着对自组装形成机制以及肽、连接子和药物分子在其中作用的深入理解，将有望获得适合临床应用的理想候选药物。 3.16 连接子   在肽-药物偶联物（PDC）中，连接子将肽与药物连接起来，在防止药物非靶向或外周释放以及提高PDC疗效方面起着关键作用。设计良好的连接子应在递送过程中降低药物活性，以减少脱靶毒性，并在到达靶细胞时完全释放出具有活性的药物。此外，肽与连接子之间的键合不应影响肽与其受体的亲和力。根据其在细胞摄取后或体内条件下的行为，这些连接子大致可分为四类：酶可裂解型、酸可裂解型、可还原二硫键型和不可裂解型（图5和表3）。Kaur等人对PDC设计中所用连接子的各个方面进行了详细综述（图6）。 3.17 酶可裂解连接子   酶可裂解连接子是抗体药物偶联物（ADC）和蛋白药物偶联物（PDC）的常用选择，因为它们可被肿瘤微环境或溶酶体中过表达的酶（如基质金属蛋白酶MMP、组织蛋白酶B等）特异性裂解。研究表明，某些酶在细胞外通常因环境pH值而处于非活性状态，这有利于其在血液循环中的稳定性。MMP2和MMP9作为MMP家族成员，在转移性肿瘤细胞中起关键作用，促进肿瘤发展和血管生成。You等人开发了一种独特的靶向人表皮生长因子受体2（HER2）的PDC，通过一种对MMP-2敏感的连接子（PVGLIG）将曲妥珠单抗衍生肽与阿霉素（DOX）偶联。该PDC不仅在体内表现出更强的抗癌效果，而且相比游离DOX具有更长的半衰期（17.6小时 vs 7.7小时）和更慢的清除速率。为进一步促进PDC中活性药物的释放，已采用特定的二肽或三肽序列。二肽（Val-Cit 或 VC）可被组织蛋白酶 B 特异性裂解，并用于连接 cRGD 和 DOX，与另一种含有二硫键连接子的 PDC 相比，在体内对过表达整合素 αvβ3 的 B16 细胞表现出更优的细胞摄取和细胞毒性。另一种三肽序列是 Ala-Ala-Asn（AAN），可被肿瘤细胞及微环境中高表达的酶 legumain 裂解。该三肽多用于前药设计而非 PDC，能显著降低此类前药的非特异性毒性。然而，这类短肽连接子的不稳定性可能导致药物在临床前体内研究中提前释放。 细胞内区室（如癌细胞的内体和溶酶体）中富含的其他酶包括酯酶和酰胺酶。Karampelas 等人设计了一种利用酯键和酰胺键连接吉西他滨与靶向促性腺激素释放激素受体（GnRH-R）的肽配体的前药缀合物（PDC）。正如预期，与吉西他滨相比，该PDC在GnRH-R阳性的前列腺癌异种移植动物模型中表现出显著的抗癌效果。然而，药代动力学研究显示，小鼠体内给药后检测到较高水平的游离吉西他滨，表明该缀合物在酯键位点被迅速裂解，导致药物从肽连接子部分释放出来。 氨基甲酸酯连接子是一种用于构建PDC的稳定连接子。Sayyad等人研究了在PDC设计中使用氨基甲酸酯连接子的效果，发现与酯键连接的PDC相比，氨基甲酸酯连接子在体内更稳定，药物释放更缓慢，从而对癌细胞的毒性更低。然而，目前尚不清楚哪种连接子化学结构能带来更好的肿瘤抑制效果。根据多项研究，体内连接子稳定性从高到低的顺序为：酰胺 > 氨基甲酸酯 > 酯 > 碳酸酯。 最近，Kim 等人通过将阿霉素与结合白蛋白的基团上的 KGDEVD 肽连接，构建了一种可被 caspase-3 酶切的白蛋白结合肽-药物偶联物。增加的白蛋白代谢可诱导癌细胞凋亡，而 caspase-3 的上调则能切割 DEVE 肽段，释放出 DOX，从而发挥强效的抗癌作用。这一发现为治疗泛 KRAS 突变型癌细胞提供了一种有前景的方法。随后，他们设计了另一种含有该 caspase-3 可裂解连接子的白蛋白结合肽-多西他赛偶联平台（MPD3）。该肽-药物偶联物在小鼠局部及肝转移性胰腺导管腺癌（PDAC）肿瘤模型中表现出良好的肿瘤蓄积能力以及显著的抗肿瘤活性。这些结果证实了 caspase-3 可裂解连接子在肽-药物偶联物构建中的有效性。 3.18 酸敏感连接子   酸不稳定键通常在血液循环中（pH 7.4）保持稳定，但在肿瘤微环境的酸性区域（pH 6.5–6.9）或细胞内的酸性区域（如内体 pH 5.5–6.2、溶酶体 pH 4.5–5.0）中可被裂解，常见的包括缩醛、亚胺、肼以及多种金属有机框架（MOFs）。其中，腙键是一种常用的酸敏感连接子，广泛用于实现药物的可控释放。该连接子已被成功应用于美国FDA批准的抗体偶联药物吉妥珠单抗奥佐米星（Mylotarg），并广泛用于蛋白-药物偶联物（PDCs）的研究中。大多数研究采用该连接子将阿霉素（DOX）与靶向肽偶联。例如，一种杂合的24个氨基酸组成的肽通过腙键与DOX连接，该杂合肽包含ERK肽抑制剂和一种靶向肿瘤细胞高表达的转铁蛋白受体（TfR）的配体肽。与游离DOX处理的小鼠相比，这种PDC在体内表现出更显著的抗癌效果，并在小鼠肿瘤组织中实现了更高的分布。然而，另一种含有靶向三阴性乳腺癌（TNBC）细胞肽段和通过腙键连接的阿霉素（DOX）的PDC，在培养基和人血清中不稳定，半衰期仅为6小时，但相较于正常细胞表现出对TNBC的选择性毒性。为了改善这些偶联物的体内应用，Yousef Pour等人利用阿霉素类似物阿糖胞苷和一种白蛋白结合肽合成了PDC（20或ABD-Dox）。该肽配体通过非共价键与白蛋白强烈相互作用，有助于肽段在肿瘤部位更易解离并释放药物。这种PDC在血浆中的消除时间更长，半衰期达29.4±0.8小时，而游离DOX的半衰期仅数分钟。同时，与游离DOX组相比，接受PDC治疗的小鼠肿瘤内DOX浓度高出约120倍。然而，考虑到体内稳定性及游离药物的提前释放问题，酸可裂解连接子的应用远不如酶可裂解连接子广泛。 琥珀酸（SA）是另一种可被pH裂解的连接基团，已成功用于构建PDC。该PDC通过琥珀酸酯键将亲水性细胞穿透肽（CPP = c[RGDKLAK]）与紫杉醇偶联而制得。该PDC在水中表现出优异的溶解性、良好的药物释放性能，并在体内显示出显著的抑制肿瘤生长效果。本研究为胶质母细胞瘤的治疗提供了新途径。 3.19 可还原的二硫键连接子   肿瘤微环境中的谷胱甘肽（GSH）浓度比正常细胞高出四倍，这一特性有利于实现药物的有效控释。Liang 等人设计了一种在阿霉素（Dox）与环状 RGD 肽之间通过二硫键连接的 PDC，并研究了其药物释放特性。结果表明，PDC 中的阿霉素在 48 小时内缓慢释放，释放量达 39.2%，但在存在 DTT（50 mM）的情况下，释放速率显著加快，在 48 小时内几乎完全释放（约 100%），显示出在还原环境中具有选择性药物释放的特点。英国剑桥的 BicycleTx 公司筛选并证实，一种含有 EphA2 肽配体、二硫键连接子和细胞毒性药物美坦新（DM1）的双环 PDC 在体内具有强效抗癌作用，肾脏排泄迅速，且在肝脏中积累较少，展现出良好的临床癌症治疗潜力。然而，二硫键连接子有时可能影响游离药物的细胞毒性。Li 等人设计了一种还原响应型 PDC，其中将肽类 BP9a 类似物（CAHLHNRS）通过二硫键与阿霉素连接。该PDC对高表达转铁蛋白受体（TfR）的HepG2肝癌细胞表现出细胞选择性毒性，但其药效相比游离多柔比星较低。为提高药物疗效，可考虑与其他连接子联用，例如二硫键连接子与腙键的组合，这种策略已在两种获FDA批准的ADC中成功应用。 3.20 不可裂解连接子   不可裂解连接子不会通过外部刺激被激活，因此在循环中具有更高的稳定性，例如琥珀酰亚胺基硫醚、肟和三唑。PDCs的裂解始于最易水解的基团，通常为代谢中的肽段，从而产生不同形式的药物，包括游离药物、带有部分连接子的药物，或带有连接子及氨基酸的药物。Gabor Mezo等人设计并筛选了一种通过肟键连接的柔红霉素（Dau）-GnRH-III偶联物，并在靶向肽中引入了非天然和D型氨基酸。这些PDCs对GnRH受体表现出高结合亲和力，在90%人血清中至少24小时保持优异的稳定性。该肟连接子对化学或酶促降解高度稳定，偶联物在肿瘤细胞内于肽段处被裂解并释放药物。同时，该PDC对MCF-7和HT-29细胞具有良好的选择性肿瘤细胞穿透能力及显著的抗肿瘤效果。Randelovic 等人继续了这项研究，发现与游离药物相比，该偶联物在结直肠癌或乳腺癌小鼠模型中具有显著的肿瘤体积缩小和抑制转移的效果，且毒性副作用更小。然而，并非总能幸运地构建出稳定性好、细胞选择性强且高效力的PDCs。Feni 等人利用肟键将细胞毒性药物柔红霉素连接到细胞穿透肽上，并采用三唑和酰胺等其他化学方法在该PDC上引入RGD基团。该PDC对高表达整合素αvβ3的细胞（U87）无明显选择性，但毒性远低于游离柔红霉素。用于PDC设计的合适肽配体或化学修饰方式，极大地影响了其疗效和细胞选择性。 炔烃-叠氮反应形成的不可裂解三唑可增强PDC结构的稳定性，而连接区内的其他化学键可能有助于药物在细胞摄取后从PDC中释放。郑等人针对癌症光动力治疗（PDT）筛选并研究了多种PDC，发现酞菁与肽链之间的距离显著影响这些PDC的光毒性。他们发现其中一种偶联物对HT29细胞具有选择性毒性，而对MCF-7细胞则无明显作用。体内实验表明，该PDC可在肿瘤部位选择性富集，并使肿瘤生长减少约75%。该案例说明，连接子的稳定性和长度均可能影响药物的行为。 3.21 有效载荷   尽管毒素类药物具有强大的肿瘤杀伤能力，但通常难以满足临床需求，例如药代动力学性质较差以及靶组织选择性不足。将药物与肽类结合可实现特异性靶向治疗，从而提升多种性能，包括扩大治疗窗口和提高用药安全性。用于肽-药物偶联物（PDCs）的细胞毒性药物需满足若干条件，如作用机制明确、分子量小、细胞毒性高，并且在与肽类化学偶联后仍能保持抗肿瘤活性。将传统细胞毒性药物与肽类偶联的优势在于能够调控其化学特性，包括溶解度、选择性和半衰期，从而增强传统疗法的疗效。除化疗药物和放射性示踪剂外，还可设计其他类型的药物与肽类偶联以改善其治疗性能，例如小分子靶向药物、抗癌肽、蛋白类药物、核酸药物以及气体分子等。这些不同类型的载荷丰富了肽类治疗药物的应用，并推动了其临床转化的可能性。 化疗药物一直是癌症患者的一线治疗药物，例如阿霉素（DOX）、紫杉醇（PTX）、喜树碱（CPT）和顺铂（Pt），这些是临床上最常用的化疗药物。然而，这些药物通常存在溶解度差、体内循环半衰期短、易产生耐药性以及严重副作用等问题，显著降低了其治疗效果，并限制了其临床应用。聚合物药物载体（PDCs）在靶向治疗中具有巨大潜力，已成功将阿霉素、紫杉醇、喜树碱和顺铂等毒性药物与PDCs偶联，以提升其临床应用价值。 除了化疗药物外，放射性核素也可用作治疗或成像剂。目前，已有多种不同的放射性核素被用作PDCs中的有效载荷，用于癌症的诊断或治疗，包括镓-68（68Ga）、铜-64（64Cu）、氟-18（18F）、123I、99mTc等。例如，111In-DTPA-奥曲肽（Octreoscan）已被批准用于神经内分泌肿瘤的诊断，而177Lu-多塔特在延长癌症患者的无进展生存期方面表现出显著效果，具有更大的治疗潜力。 气体疗法，包括一氧化氮（NO）、硫化氢（H2S）、氧气（O2）、一氧化碳（CO）和二氧化硫（SO2），因其无耐药性、副作用小且无副产物而受到广泛关注，在癌症治疗中展现出巨大的应用潜力。然而，由于缺乏可控释放气体的生成装置，其进一步应用受到限制。多肽-气体偶联物可实现气体的可控释放，并克服多药耐药性（MDR）和肿瘤复发问题。 与化疗药物相比，小分子靶向抗癌药物在肿瘤选择性方面表现更优，但在临床应用中仍存在耐药性、副作用、疗效低等局限。肽类也可作为载体递送此类药物，从而实现高效抗癌且非特异性毒性较低的效果，例如我们课题组开发的肽-HDACi偶联物。未来，肽靶向药物偶联技术有望成为克服临床应用挑战的一种可行方案。 抗癌肽也可作为PDC构建的负载物，例如最常用的溶瘤肽或促凋亡肽KLA。与化疗药物类似，该肽可与肿瘤靶向肽配体偶联以降低非特异性毒性，或与细胞穿透肽偶联以增强其抗癌效果。我们此前开发了一种靶向VEGFR的肽偶联物（QR-KLU），在VX2兔肿瘤模型中通过TACE途径显示出优于传统药物DOX的良好体内抗肿瘤效果，并能有效抑制肿瘤组织中的血管生成，且安全性良好，如图5所示。这项工作拓展了PDC的应用范围，可能为临床HCC治疗提供一种结合TACE的替代方案。 蛋白质药物或核酸药物等生物大分子是治疗多种难治性疾病的新颖且具有前景的候选药物。这类药物面临的主要挑战是细胞穿透能力差以及靶向肿瘤的能力不足。例如，NGR-人肿瘤坏死因子（TNF）的设计旨在提高对肿瘤的靶向性并降低其非特异性毒性。由于可广泛作用于多种与癌症相关的基因，小干扰RNA（siRNA）被视为癌症治疗中极具潜力的工具。肽-RNA偶联物能够高效地将RNA药物递送至癌细胞，诱导细胞凋亡。然而，由于肽和RNA本身药理性质较差，此类偶联物尚不适合临床应用。目前，肽和RNA均被包裹进各种纳米颗粒中，用于实现靶向癌症治疗。 4 PDCs的药代动力学   若小分子符合Lipinski五规则（Ro5），则被认为具有“药物样”特征并具备口服生物利用度。该规则对分子量、氢键供体、氢键受体以及log P值设定了特定标准。尽管肽类化合物通常不符合这些标准，但大量已上市及处于临床阶段的肽类药物表明，Ro5并非药物开发的绝对障碍。了解肽类的ADME（吸收、分布、代谢、排泄）特性，对于设计用于癌症治疗的有效PDC至关重要。肽类在体内的行为显著影响PDC的药代动力学（PK），进而影响其治疗效果。然而，ADME过程的复杂性仍是持续研究的课题。本节将基于当前科学知识，简要概述肽类的给药方式、生物分布、代谢与清除过程，旨在为临床应用中更有效PDC药物的设计提供参考。 4.1 吸收   与ADC类似，PDC通常需要通过注射给药才能达到最佳的生物利用度和治疗效果。然而，注射可能引起疼痛，并可能导致过敏反应或严重副作用。口服给药是最方便且首选的药物递送途径。但肽类药物由于在肠道中易被酶降解且膜通透性有限，导致其肠道吸收能力较差，这为PDC的口服递送带来了重大挑战。 用于肽类药物口服给药的策略可为PDC的口服递送提供有价值的参考。表面活性剂、胆汁酸、脂肪酸、EDTA和水杨酸钠等吸收促进剂已被研究用于改善胰岛素等肽类药物的肠道吸收。肽类药物吸收不完全通常归因于膜通透性差以及在吸收部位发生代谢降解的共同作用。 肽类药物口服生物利用度的一个主要障碍是其在胃肠道中被消化酶大量水解。蛋白酶抑制剂（如抑肽酶、胰蛋白酶、杆菌肽、嘌呤霉素和贝斯塔汀）可减少吸收部位的肽降解，为改善肽类药物递送提供了一种潜在策略。化学修饰也可增强肽的口服吸收，包括脂肪酸偶联、聚乙二醇化、环化以及引入非天然氨基酸等方法。 细胞穿透肽（CPPs）可促进细胞摄取或膜转位，有望提高多肽的口服生物利用度。纳米颗粒和水凝胶等药物载体系统能够延长胃内滞留时间，并增加与肠上皮层的紧密接触，从而改善药物吸收和口服生物利用度。然而，尽管已有这些策略，将口服多肽药物递送应用于临床仍面临重大挑战。 4.2 生物分布   与肽类药物类似，PDCs的生物分布受分子量、电荷、蛋白质结合能力、结构以及是否依赖主动转运等因素的影响。与不同分子的偶联可改变PDCs的半衰期、选择性组织分布或两者兼有。能够增强口服吸收的化学修饰也可能影响其生物分布。 Parisa 等人研究了一种 ABD-Dox 偶联物的生物分布和肿瘤靶向性，其中 ABD 是一种白蛋白结合肽。该 PDC 在肿瘤中的累积量分别比游离多柔比星（Dox）和前药 AlDox 高约 4 倍和 2 倍。相反，在给药后 2 小时，ABD-Dox 在肝脏、脾脏、肾脏和肌肉中的浓度均低于游离 Dox 或 AlDox。这些结果表明，ABD-Dox 可能具有较低的心脏毒性、肝毒性和肾毒性，而这些正是游离 Dox 常见的副作用。然而，PDC 生物分布的机制较为复杂。提高肽类的酶解稳定性和化学稳定性，是增强靶向分布的一种有前景的策略。 4.3 代谢   PDCs由肽类和小分子组成，易被多种蛋白酶降解，包括外肽酶（如氨基肽酶、羧基肽酶和二肽酶）和内肽酶（如胃蛋白酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶和弹性蛋白酶）。这些蛋白水解酶在血液和细胞中发挥着关键作用，通过激活或失活蛋白质来调控肽类信号传导。PDCs中小分子药物的代谢过程较为复杂，不同分子会经由多种酶（包括细胞色素P450家族）催化的不同代谢途径进行转化。尽管显著改变小分子的代谢稳定性具有挑战性，但稳定肽组分可大幅影响PDCs在体内的稳定性和疗效。 4.4 肾清除   尽管肽类药物通常比小分子更稳定，但仍可能受到快速的肾脏清除影响。肽类和肽偶联药物（PDCs）在体内的清除受多种因素影响，包括分子量、电荷、疏水性和对映异构纯度等。研究发现，带净负电荷的肽类通常比带净正电荷的肽具有更长的半衰期。肾小球膜的阴离子特性会限制带负电荷分子被滤入尿液，但负电荷也可能阻碍细胞摄取，从而影响肽的功能。另一种延长肽类半衰期的策略是将其与较大分子（>450 kDa）偶联，例如聚乙二醇化（PEGylation）。这可提高其脂溶性，并增强与血浆蛋白（如白蛋白）的结合，从而改善药代动力学和药效学特性。例如，对靶向RGD的HM-3肽进行PEG化处理后，在大鼠体内显著延长了其半衰期。当该肽与连接在N端的PEG连接子偶联后，在雄性大鼠实验中，新修饰的肽类半衰期相比未修饰的HM-3肽延长了5.86倍。成功延长肽类体内半衰期的实例包括胰岛素或GLP-1类似物的改造。2009年，利拉鲁肽（Liraglutide）作为一种接近人GLP-1的类似物，通过在其主肽骨架上连接一个带间隔臂的脂肪酸链，使其能够结合白蛋白。利拉鲁肽显著改善了GLP-1的性质，静脉注射后的半衰期延长至8–10小时，并实现了每日一次给药。 5 PDCs在临床应用中的最新进展   PDCs涵盖多种类型的肽偶联物，包括具有强靶向亲和力或细胞穿透能力的线性肽、通过噬菌体展示筛选出的具有更高稳定性和亲和力的环状或双环肽，以及具有良好递送特性的肽类树形大分子或自组装肽。这三类PDC均已进入临床试验阶段，显示出巨大的临床应用潜力（表4）。 5.1 临床试验中的放射性示踪肽类药物偶联物   多种放射性标记的肽类药物偶联物（PDC）已获批准用于疾病诊断或治疗。2013年，99mTc-EDDA/HYNIC-3Tyr-奥曲肽在波兰获批，用于治疗支气管和胸腺来源的神经内分泌肿瘤。2018年在美国获批的Lu-DOTATATE（Lutathera）是首个通过肌肉注射治疗生长抑素受体阳性胃肠胰神经内分泌肿瘤的肽类药物偶联物。68Ga-DOTATOC（2016–2019年间在欧盟和美国获批）以及68Ga-DOTATATE（2016年由FDA批准）均被批准用于神经内分泌肿瘤的诊断。例如，68Ga-DOTATOC可在30分钟内实现80%的肿瘤蓄积，针对中枢神经系统病灶时，其靶组织与非靶组织的比值可达100:1（相对于正常脑组织）。这些获批PDC中所用的肿瘤靶向肽为奥曲肽（序列：D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr(ol)，即fCFwKTCT-ol；第2–7位含二硫键）及其衍生物，它们对SST2受体亚型具有良好的亲和力。目前还有许多其他放射性标记的肽-药物偶联物正在进行临床试验，但本文不再进一步讨论。 5.2 AEZS-108（佐托瑞林多柔比星） AEZS-108（佐托瑞林多柔比星）是一种细胞毒性杂合分子，由多柔比星通过共价键连接至一种LHRH类似物构成。该设计可将多柔比星选择性地靶向表达LHRH受体的肿瘤细胞。AEZS-108已在一项II期临床试验中对接受紫杉醇类化疗后病情进展的转移性去势抵抗性前列腺癌男性患者进行了评估。此外，目前正针对铂类/紫杉醇类化疗耐药的子宫内膜癌女性患者开展III期临床试验。在转移性去势抵抗性前列腺癌男性的II期试验中，初步数据显示该药物在具有挑战性的患者群体中表现出疗效，并具备良好的安全性。然而，在一项针对晚期子宫内膜癌的大型III期试验中，尽管此前在去势抵抗性前列腺癌的II期研究中结果令人鼓舞，但AEZS-108未能相比标准多柔比星治疗显著改善中位总生存期或无进展生存期。 5.3 ANG1005（Angiopep-2）   ANG1005是一种新型的PDC，由三个紫杉醇分子通过共价键与Angiopep-2连接而成。该设计有助于药物经由LRP1转运系统穿越血脑屏障和血脑脊液屏障，并渗透至恶性细胞。一项首次在人体中开展的研究评估了ANG1005在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学及疗效。结果显示，其药代动力学呈剂量线性关系，平均终末相消除半衰期为3.6小时。重复给药后未观察到蓄积现象，也未检测到抗ANG1005抗体。主要的剂量限制性毒性为骨髓抑制。总体而言，ANG1005在经过多重治疗的晚期实体瘤患者中表现出良好的耐受性和令人鼓舞的活性，包括脑转移或既往接受过紫杉类药物治疗失败的患者。随后的一项开放标签II期研究（NCT02048059）针对复发性乳腺癌伴脑转移的成人患者，未能达到独立放射学机构（IRF）评估的颅内客观缓解率（iORR）这一主要终点。然而，所有患者均观察到显著的中枢神经系统（CNS）和全身治疗效果，包括症状改善以及相比历史对照组更长的总生存期，尤其是在伴有软脑膜癌病的亚组患者中（n = 28）。其他已注册的临床试验包括在美国开展的针对复发性高级别胶质瘤患者的ANG1005研究（NCT01967810），以及在美国开展的针对脑转移乳腺癌患者的ANG1005单药或联合曲妥珠单抗治疗研究（NCT01480583）。但目前在ClinicalTrials.gov上尚未公布相关结果。 5.4 CBX-12   CBX-12 是一种临床开发的pH敏感性肽-依托泊苷偶联物（肽序列：ADDQNPWRAYLDLLFPDTLLLDLLW），可利用肿瘤微环境的酸性特征选择性靶向癌细胞。体外实验中，血浆稳定性检测显示，在小鼠、大鼠、犬和人血浆样本中，连接子在24小时内保持高度稳定，且释放的活性部分极少。CBX-12 能有效将高剂量依托泊苷直接递送至肿瘤部位，在多种异种移植模型（包括 HCT116、MDA-MB-231、JIMT-1 和 MKN45）中表现出显著的抗肿瘤活性，同时对骨髓及胃肠道产生极低或无致命性毒性。 CBX-12的结构显示，其氨基酸序列与变体3完全相同。在小鼠、大鼠、犬和人类中进行的体外血浆稳定性测试表明，CBX-12具有优异的稳定性。8小时内未检测到毒素释放，24小时仅检测到极微量的毒素释放，证实了其在血液循环中的稳定性。此外，在异种移植动物模型中，CBX-12再次表现出良好的血液循环稳定性和对肿瘤细胞的选择性。 值得注意的是，与单用的Exatecan（DX-8951，Iritotecan）相比，肽偶联的CBX-12在多种肿瘤模型中表现出显著更强的抑瘤效果。使用未偶联Exatecan治疗时，实验动物持续出现明显的体重下降或波动；而CBX-12对体重影响极小，显示出其良好的耐受性优势。此外，未偶联的Exatecan导致动物多个器官受损，显微镜下可见明显的胃肠道（GI）毒性；相比之下，接受CBX-12治疗的动物未检测到任何胃肠道毒性。 一项针对晚期或转移性难治性实体瘤患者的首例人体、I/II期开放标签、多中心剂量递增研究（NCT04902872）目前正在招募受试者，以评估CBX-12的安全性、药代动力学及生物标志物特征。我们预计该临床试验将展现出良好的治疗效果。 5.5 TH1902 TH1902是一种多西他赛-肽偶联物，旨在选择性靶向高表达sortilin（SORT1）受体的癌细胞。SORT1又称神经紧张素受体3，属于VPS10P受体家族的膜结合受体，在多种配体（包括神经紧张素、粒蛋白前体和载脂蛋白E）的细胞内转运与分选过程中发挥重要作用。值得注意的是，SORT1在多种人类癌症中呈现上调表达，如乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、黑色素瘤和垂体腺瘤。尤其在三阴性乳腺癌（TNBC）中，SORT1的表达率高达59%，使其成为TNBC潜在的治疗靶点。体外实验表明，TH1902对源自TNBC的MDA-MB-231细胞具有显著的抗增殖和抗迁移活性，诱导的细胞凋亡速度更快、效果更强，优于游离的多西他赛。体内研究采用MDA-MB-231和HCC-70小鼠异种移植模型，结果显示，无论是腹腔注射还是静脉给药，TH1902均能比多西他赛更有效地促进肿瘤退缩，且未引起中性粒细胞减少。这些结果凸显了TH1902在体内的高效性和安全性。此外，研究显示，每周一次给药的TH1902相比等效剂量的多西他赛耐受性更好，并能有效抑制卵巢癌和子宫内膜癌异种移植模型中的肿瘤生长。作为单药，TH1902在针对SORT1阳性卵巢癌和子宫内膜癌时，其体内疗效优于未偶联的紫杉类药物和卡铂。目前，一项关于TH1902用于实体瘤的开放标签、首次人体研究正在进行中，但暂未招募患者（NCT04706962）。2021年初，美国FDA授予TH1902快速通道资格，用于治疗对标准疗法耐药的sortilin阳性复发性晚期实体瘤的单药治疗。 在TH1902中，肽分子可特异性靶向多种癌症中表达的SORT1蛋白。一种可裂解的连接子将该肽与毒性载荷多西他赛相连，从而实现靶向治疗。从作用机制来看，TH1902通过竞争性结合靶标SORT1，将“锁钥理论”应用于偶联药物。 PDCs与ADCs的另一个相似之处在于它们能够实现精确的载荷释放，从而最大限度地减少对正常组织的暴露，提高耐受性和疗效。从某种意义上说，偶联药物可作为一种药物递送技术，而TH1902的临床前数据支持这一特性。 TH1902 由多西他赛与通过连接子（琥珀酸）相连的肽分子按 2:1 的比例构成。它通过依赖于 sortilin 的机制进入细胞，有效绕过 P-gp 排出泵（MDR1），从而提高细胞内药物浓度，显著增强对肿瘤迁移的抑制和生长的抑制作用。 5.6 EP-100   EP-100 是一种新型抗癌肽类药物，由天然的促黄体生成素释放激素（LHRH）配体与阳离子膜破坏肽连接而成。EP-100 能与带负电荷的肿瘤细胞膜相互作用，通过快速破坏细胞膜导致细胞死亡。临床前研究显示，EP-100 对多种高表达GnRH-R的人类癌细胞系具有抗肿瘤活性，无论是单独使用还是与紫杉醇联用均表现出疗效。一项I期临床试验（NCT00949559）评估了EP-100在患有多种实体瘤患者中的安全性，包括乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌以及非霍奇金淋巴瘤。结果显示该药物安全且耐受性良好。2021年，一项多中心、开放标签、随机II期临床试验（NCT01485848）比较了紫杉醇联合EP-100与单用紫杉醇治疗难治性或复发性卵巢癌患者的疗效。尽管两组的整体应答率相似，但部分伴有肝转移的患者似乎从联合治疗中获益。重要的是，添加EP-100并未显著增加紫杉醇的不良事件发生率，且耐受性良好。 5.7 G-202   Mipsagargin（G-202）是一种基于毒芹碱的新型靶向前药，后者是肌浆网/内质网钙ATP酶（SERCA）泵的强效抑制剂。Mipsagargin的设计原理是通过前列腺特异性膜抗原（PSMA）介导的惰性掩蔽肽裂解而被激活，从而在肿瘤细胞和肿瘤血管内释放出活性毒芹碱。尽管毒芹碱本身水溶性差且缺乏治疗指数，但通过与肽段偶联可显著改善其水溶性，实现全身给药并在表达PSMA的肿瘤中选择性释放。一项I期临床试验（NCT01056029）显示，该药物在实体瘤患者中具有可接受的耐受性和良好的药代动力学特征。随后开展的II期研究（NCT01777594）评估了Mipsagargin在经索拉非尼治疗进展或无法耐受的晚期肝细胞癌患者中的疗效。结果显示该药物耐受性良好，并在该患者群体中表现出令人鼓舞的疾病稳定效果。然而，由于公司重组，进一步评估Mipsagargin在晚期肝细胞癌中活性的更大规模临床试验遗憾地被取消。 此外，一项评估Mipsagargin在复发或进展性胶质母细胞瘤患者中疗效、安全性和中枢神经系统暴露情况的II期研究（NCT02067156）已于2017年完成，但结果尚未公开。另一项评估Mipsagargin对前列腺灌注和体积影响的II期研究（NCT02381236）也已完成，但结果仍未公布。 5.8 双环肽类药物偶联物   双环毒素肽（BTPs）是一类有前景的肽类药物偶联物（PDCs），由9至20个氨基酸组成，含有三个半胱氨酸残基，可形成二硫键，从而构建出刚性的环状结构。这些二硫键将肽与小分子毒素连接，提高了药物的稳定性和靶向特异性。2021年，Bicycle Therapeutics公司宣布启动三项进入II/III期临床试验的候选BTP（BTC）：（1）BT1718，靶向膜型I基质金属蛋白酶（MT1-MMP），释放细胞毒性载荷DM1；（2）BT5528，靶向EphA2，一种在多种癌症（包括乳腺癌、结肠癌、尿路上皮癌、肺癌、宫颈癌和卵巢癌）中过度表达的跨膜酪氨酸激酶受体；（3）BT8009，靶向nectin-4，一种在多种肿瘤（如尿路上皮癌、乳腺癌、胰腺癌和三阴性乳腺癌）中高表达的I型膜蛋白。针对晚期实体瘤患者的BT1718 I/IIa期临床试验（NCT03486730）已启动，旨在研究其药代动力学特征，确定BT1718的最大耐受剂量及其潜在副作用。研究结果表明，BT1718耐受性良好，其药代动力学特征与预期的肿瘤靶向毒素递送机制一致。针对表达EphA2的晚期恶性肿瘤患者开展的BT5528 I/II期临床试验（NCT04180371）旨在评估药物的安全性、药代动力学及初步临床活性。结果显示，BT5528耐受性良好，副作用可控，并显示出良好的初步抗肿瘤活性，尤其在尿路上皮癌中表现突出。其药代动力学呈剂量成比例关系，半衰期较短（0.4–0.7小时）。这些结果支持BT5528作为单药治疗，或联合纳武利尤单抗以及潜在其他药物，在特定瘤种中进一步开发。目前，针对局部晚期或转移性尿路上皮癌患者（NCT06225596）和表达Nectin-4的晚期恶性肿瘤患者（NCT04561362）已启动两项BT8009的临床研究。这两项试验将评估BT8009单独使用或联合帕博利珠单抗在特定晚期实体瘤患者中的安全性和耐受性。然而，这些结果尚未发表。总体而言，临床前和早期临床研究中表现出的有前景的抗肿瘤活性凸显了BTPs的潜力。 如上所述，PDC在某些临床试验中已取得一定进展。然而，大多数仍处于I/II期临床研究阶段，其临床疗效和安全性尚未得到充分验证。其中最具前景的PDC是放射性核素-肽偶联物，这类药物表现出良好的肿瘤靶向性和治疗效果，例如获批用于治疗生长抑素受体（SSTR）阳性胃肠胰神经内分泌肿瘤的Lutathera，以及获批用于治疗成年前列腺特异性膜抗原（PSMA）阳性转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的177Lu-PSMA-617（Pluvicto）。这两款获批PDC的成功推动了放射性核素-肽偶联物在多种恶性肿瘤治疗中的研发进程。Pepaxto（Melflufen）是另一款获批用于治疗经多重预处理后复发或难治性多发性骨髓瘤的PDC，但该药物因III期临床试验中临床结果不理想而被撤市。对于其他在临床试验中测试的PDCs，其安全性已得到广泛证实，但疗效尚不足以获得批准。在这些PDCs中，ANG1005（Angiopep-2）因在II期临床试验中展现出良好的临床结果而对癌症患者具有潜在价值：所有接受ANG1005治疗的患者均观察到显著的中枢神经系统（CNS）和全身治疗效果，包括症状改善以及总生存期延长，且在既往接受过多种治疗、患有脑转移或此前紫杉醇治疗失败的晚期实体瘤患者中表现出良好的耐受性。尽管ANG1005在III期临床试验中的结果尚未公布，但这类药物模式为难治性转移性肿瘤提供了新的治疗思路和方向。双环肽类药物偶联物也因其可控的副作用、良好的药代动力学特性和治疗活性，在癌症治疗中展现出巨大潜力。 6 PDCs的当前挑战与未来发展方向   6.1 PDCs的当前挑战   为了充分发挥其治疗潜力，PDC药物必须克服在血清中的酶解降解，并有效穿透靶组织以释放其所携带的有效成分。为提高稳定性和细胞渗透性，可采用两种主要策略：活性制剂和共价修饰。活性制剂，如多肽、纳米颗粒、脂质体、聚合物、树枝状大分子、量子点和聚合物胶束等，已显著拓展了PDCs的临床应用。例如，美国FDA批准的Sandostatin LAR将奥曲肽包裹于葡萄糖-聚（乳酸-羟基乙酸）（Glu-PLGA）聚合物中，延长了其释放时间。聚乙二醇化聚天冬氨酸（PAsp）和聚乙二醇化聚L-谷氨酸（PLG）等多肽载体可延长药物在血液中的循环时间，提高治疗效果，并降低阿霉素（DOX）的全身毒性。Opaxio（CT-2103）是一种PLG-阿霉素偶联物，表现出更佳的稳定性，疗效与游离阿霉素相当，且不良反应更少。将亲水性短肽与疏水性药物结合，可诱导其自组装形成超分子纳米结构，例如纳米纤维水凝胶。这些结构能显著提高药物的递送效率和疗效。 共价修饰，包括肽环化、非天然氨基酸的引入或N-甲基化，以及与大分子的偶联，可提高PDC的稳定性和功能。环化所施加的构象限制，使环状肽相较于线性肽更不易被内源性蛋白酶降解。目前已探索了多种环化方法，如二硫键、内酰胺桥和“钉合”（stapling）。例如，N端交联天冬氨酸（TD）钉合法为稳定肽类并提高其选择性提供了一种简便且经济有效的方法。除了增强肽的结合亲和力和细胞摄取能力外，肽环化还能改善其组织穿透能力。Pentelute等人证明，利用全氟烷基半胱氨酸的SNAr化学反应可构建具有更强血脑屏障穿透能力的巨环肽。这些巨环肽在小鼠静脉注射后表现出更高的脑实质渗透性，表明PDC和肽类药物在脑部相关疾病治疗中具有潜在应用前景。自行车策略是另一种方法，通过将三个半胱氨酸残基与三功能连接子交联，形成刚性的环状结构。这种方法可提高肽类药物的稳定性、选择性和活性。现代生物活性环肽筛选技术加速了针对高亲和力和高特异性靶标的优化候选药物的开发，例如噬菌体展示、一珠一化合物（OBOC）法、mRNA展示、分裂型内肽酶介导的肽与蛋白质环化连接（SICLOPPS）等。 D-氨基酸可降低肽类对蛋白水解酶的敏感性，从而提高肽的稳定性。奥曲肽是一种含有两个D-氨基酸的肽类激素，其半衰期显著长于未修饰的肽类生长抑素（仅几分钟）。N-甲基化可通过增加空间位阻和改变肽的构象来增强肽的稳定性。环孢素是一种七位N-甲基化的环状十一肽，是高度稳定且口服生物利用度高的肽类药物的典型代表。聚乙二醇化（PEGylation）是改善肽类药代动力学性质的常用策略，它能增加分子量、减少肾脏清除率并延长循环时间。例如，对HM-3肽进行聚乙二醇化显著延长了其半衰期。脂质偶联是另一种提升肽类稳定性和药代动力学特性的方法。司美格鲁肽是一种GLP-1类似物，通过与脂肪酸链偶联，使其半衰期显著延长，从而实现每周一次给药。因此，肽类的化学修饰不仅能改善PDC的药代动力学和药效学特性以促进吸收，还能显著影响细胞膜通透性和靶标亲和力，从而作用于细胞内靶点。 除了肽的稳定性外，有效的药物释放对于治疗效果至关重要，而这种释放依赖于连接子在特定环境（如温度、pH值、酶、氧化还原状态等）下断裂。尽管已设计出多种类型的连接子，但某些毒性药物有时无法像原型药物那样被释放，甚至无法在靶组织中释放，导致其疗效弱于原型药物。Alas等人综述了用于癌症治疗的肽-药物偶联物（PDCs）中肽与连接子之间以及药物与连接子之间的不同连接子类型。理想的连接子应不影响靶向肽与其受体的结合亲和力，同时连接在药物上的连接子应在靶点处被裂解，从而释放出未修饰的原药。因此，连接子化学在PDC的成功及其疗效提升中起着关键作用。 总之，用于PDC设计与开发的肽和连接子的化学结构在其临床应用中起着关键作用。 6.2 PDCs的未来发展方向   6.2.1 双环肽毒素偶联物（BTCs）   尽管人们普遍认为环状肽比线性肽更稳定，但它们在体内仍可能迅速降解。双环肽由于具有额外的环状结构约束，表现出更强的蛋白酶稳定性。近年来，BTCs作为一种有前景的药物递送系统崭露头角（图7）。这类偶联物通常由一个9至20个氨基酸组成的双环肽与小分子毒素连接而成。肽的刚性环状结构可确保毒素构象保持完整，从而优化其活性。与抗体偶联药物（ADCs）相比，BTCs具有多项优势，包括更深的肿瘤渗透能力、更快的血管外渗以及更慢的肾脏清除率。Bicycle Therapeutics公司在BTCs的研发领域处于领先地位，目前已有多种化合物（如BT1718、BT5528和BT8009）进入临床试验阶段。这些BTCs靶向特定的肿瘤标志物，并展现出良好的抗肿瘤活性。 先进的筛选技术，如噬菌体展示、mRNA展示、分裂intein肽环化连接以及计算机模拟筛选，已彻底改变了环状肽药物的发现。这些技术能够快速生成并筛选多样化的环状肽文库，从而有助于鉴定出具有强效活性的候选药物。基于结构的药物设计是开发双环肽的另一种强大方法。通过理解靶蛋白与肽配体之间的分子相互作用，研究人员可设计出具有高亲和力和特异性的双环肽。例如，Grossmann等人设计了一类针对β-catenin（Wnt信号通路中的关键蛋白）的双环β-折叠模拟物文库。这些肽可作为开发高效BTCs的重要构建模块。 6.2.2 肽类树状大分子药物偶联物   树状大分子具有高度分支、多层结构的特征，由核心、多代分支以及功能化的外壳组成（图7）。与线性肽和聚合物不同，树状大分子具有独特的性质，包括热稳定性、黏度以及包封能力。肽类树状大分子可分为两大类：共价型和非共价型。共价型肽类树状大分子由天然或非天然氨基酸构建而成，而非共价型则依赖非共价相互作用形成其结构。肽类树状大分子已成为极具前景的药物递送载体，可通过共价偶联或非共价包封方式实现药物输送。例如，Gu及其同事成功利用肽类树状大分子将阿霉素选择性地递送至癌细胞。在树状大分子纳米颗粒中引入聚乙二醇（PEG）可进一步提高生物相容性，降低毒性，并提升药物递送效率。 6.2.3 自组装肽类药物偶联物   基于自组装肽的纳米结构具有显著优势，包括持续释药、精准靶向、克服耐药性以及降低脱靶毒性（图7）。如本综述第3.1.3节“自组装肽”中所述，多种肽类药物偶联物（PDCs）可自组装形成纳米结构，从而增强药物递送效果。为应对临床转化中的挑战，研究人员正在开发创新方法，以优化自组装肽基药物递送系统的设计与制剂。例如，CXCR4拮抗肽-多西他赛偶联物可通过自组装形成纳米颗粒，靶向CXCR4高表达的转移性肿瘤细胞，并提高多西他赛的疗效。该自组装策略在抑制三阴性乳腺癌的骨特异性转移和肺转移方面展现出良好的治疗效果。这些进展有望彻底改变多种疾病的治疗方式。 7 结论与讨论 PDCs作为新一代靶向治疗药物具有巨大潜力，在合成、免疫原性和效力方面相较于ADCs更具优势。然而，其临床转化仍面临稳定性差、生物利用度低以及开发周期长等挑战。PDCs与ADCs在本质上具有诸多相似之处，ADCs的临床成功经验可为PDCs的研发提供借鉴。ADC开发中的关键挑战，如靶向毒性、连接子不稳定、免疫相关毒性、受体介导毒性及耐药性等问题，可指导PDC设计的优化。为尽量减少脱靶毒性，理想的PDC靶点应在肿瘤细胞上特异性表达。近年来基因测序和抗原发现技术的进步，使得新抗原和肿瘤特异性生物标志物的识别成为可能。此外，针对在多种肿瘤类型中均表达共同标志物的基质细胞，也为广谱癌症治疗提供了有前景的策略。基于机器学习的生物学分析还可进一步加速新型治疗靶点的发现。 除了靶向肿瘤特异性蛋白以提高肿瘤选择性毒性外，还可采用多种策略来增强肽类的稳定性并延长其在体内的循环时间：（1）肽环化：可提高稳定性并增强对蛋白水解降解的抵抗能力；（2）引入非天然氨基酸：可提升稳定性并改变肽的性质；（3）大分子偶联：增加分子量，降低肾脏清除率，从而延长循环时间（例如聚乙二醇化）。载荷和连接子的选择对PDC的疗效与安全性至关重要。可将强效细胞毒剂（如小分子药物和毒素）与肽偶联。此外，PROTACs和寡核苷酸等新兴技术也为PDC的发展提供了广阔前景。PDC的设计可针对耐药机制，例如药物外排增加、靶点表达改变以及下游信号通路激活等。例如，靶向参与多种耐药通路的HSP90α蛋白，可使肿瘤细胞对治疗更敏感。 目前，PDCs 仅限于静脉给药，无法口服，这对无法定期复诊的患者构成了重大挑战。近期研究报道了一种利用阴离子纳米颗粒实现生物活性肽口服递送的新方法。尽管使用纳米颗粒是解决口服生物利用度低和稳定性差问题的一种有吸引力的策略，但仍需进一步测试以评估该方法在今后临床试验中的可行性。此外，还提出了其他替代策略，如耐酸涂层、肠道酶抑制剂和黏液穿透肽，以提高 PDCs 的口服生物利用度。这些进展有望扩大 PDC 治疗的可及性和给药便利性。 与此同时，抗体偶联药物（ADC）在生产成本和质量控制方面的工业化挑战也推动了肽偶联药物（PDC）的发展。ADC的生产成本高、耗时长，且需要专用设施。在保持产品一致性的同时扩大ADC的生产规模既困难又昂贵。相比之下，PDC的生产成本较低，因为肽类可通过化学合成制备，其工艺相较于抗体生产更为经济。此外，肽类、连接子和有效载荷之间的偶联过程比ADC的偶联更简单且更具成本效益。由于药物-抗体比（DAR）、偶联位点以及抗体糖基化模式存在差异，ADC本质上具有异质性，因此需要极为严格的质量控制（QC）。而PDC由于肽分子较小、更容易表征，因而比ADC更具均一性，其质量控制要求相对宽松，可依赖高效液相色谱（HPLC）和质谱等较简单的技术进行检测。 总之，尽管PDC开发领域仍处于早期阶段，但已取得了显著进展。通过解决稳定性、递送和疗效方面的挑战，PDC有望彻底改变癌症治疗。随着我们对癌症生物学和药物递送机制认识的不断深入，未来将出现更加先进的PDC设计，从而带来更优的治疗效果。 参考文献：doi.org/10.1186/s12951-025-03277-2 免责声明：文献版权归英文原版作者所有，如有侵权，可联系删除 扫码联系我们 电话：18455186404 微信：salepeptide 定制多肽，肽库生物