Brodalumab

针对中重度斑块状银屑病的系统性治疗已从广谱免疫抑制剂发展到更选择性靶向细胞因子、细胞因子受体或细胞内信号转导的药物。目前的系统性治疗主要包括传统系统性药物、靶向肿瘤坏死因子（TNF）-α、白细胞介素（IL）-12/23p40、IL-17或IL-23p19的生物制剂，以及靶向口服药物。本综述总结了当前关于中重度斑块状银屑病成人患者系统性治疗的疗效、长期疾病控制、安全性、头对头比较以及实际选择方面的证据。较老的传统系统性药物，如环孢素、阿维A或甲氨蝶呤，在特定情况下仍有应用价值，特别是在治疗选择因成本或可及性受限、需要短期疾病控制或患者偏好这些治疗时。然而，这些传统药物需要仔细监测，并且与高效生物制剂相比，通常达到完全皮肤清除的比率较低。靶向TNF-α或抗IL-12/23p40的乌司奴单抗（ustekinumab）开启了生物制剂治疗时代，并仍具有临床相关性，尤其适用于伴有银屑病关节炎或优先考虑长期安全性的患者。靶向IL-17的生物制剂可提供快速且完全或几乎完全的皮肤清除；但需注意黏膜皮肤念珠菌病和炎症性肠病。靶向IL-23p19的生物制剂提供持久的治疗反应和更长的给药间隔。靶向口服治疗增加了偏好非注射治疗患者的选择；已确立或新兴的药物包括阿普米司特（apremilast）、德夸伐替尼（deucravacitinib）、伊科曲金（icotrokinra）、扎索西替尼（zasocitinib）、恩武德西替尼（envudeucitinib）和奥利司司特（orismilast）。新兴的IL-17靶向药物，包括sonelokimab和izokibep，可能进一步优化通路靶向。治疗选择应根据所达到的皮肤清除程度、反应速度和持续时间、对高影响部位的有效性、安全性、给药途径、监测要求、患者合并症以及所设定的治疗目标来决定。以下是对论文主体部分内容的学术性总结，保留原文小标题，并基于原文内容进行概括，去除引用文献标识和图示标识，专业术语以（英文缩写）备注，注意上下标格式。**1 引言**银屑病是一种慢性免疫介导的炎症性疾病，可累及皮肤，并可能伴有关节炎或全身性炎症共病。当局部治疗因皮疹严重程度、高影响部位受累、生活质量下降或严重关节炎而效果不足时，需要系统性治疗。由于多种药物在皮疹起效速度、清除程度、持久性、安全性、监测要求、给药途径以及与银屑病关节炎等共病状态的相关性方面存在差异，系统性治疗的选择变得更加复杂。当前治疗目标已更为严格，因为许多患者目前已可实现完全或几乎完全的皮肤清除。本综述讨论的银屑病主要免疫通路和系统性治疗靶点总结于图1。研究解释了银屑病面积和严重程度指数（PASI75、PASI90、PASI100）以及医生整体评估（PGA）的临床数据。本综述聚焦于中重度斑块状银屑病成人患者的系统性治疗。其具体贡献在于将关键随机试验、头对头比较、长期扩展数据和基于目标的治疗框架整合于一篇文献中，并纳入了关于新获批或研究性口服药物（包括伊科曲金（icotrokinra）、扎索西替尼（zasocitinib）、恩武德西替尼（envudeucitinib）和奥利司司特（orismilast））的最新证据，同时明确区分已确立药物与研究性药物。本综述旨在帮助临床医生根据每位患者的皮疹严重程度、共病、安全风险、治疗偏好和长期疾病控制需求来选择治疗，而非为所有患者确定一种最佳治疗方案。**2 方法**研究人员检索了PubMed从建库至2026年5月21日的文献。检索策略结合了银屑病与药物通用名、治疗靶点以及随机、头对头、活性对照、扩展和长期研究相关术语。还检索了关于高影响部位、治疗停药、给药间隔延长和生物类似药的研究。优先选择了与中重度斑块状银屑病成人患者相关的全文同行评审文章。未使用未被PubMed收录的会议摘要、新闻稿和公司材料作为疗效证据。每个药物的批准状态截至2026年5月21日单独核查。由于本文为叙述性综述，未进行正式的偏倚风险评估或Meta分析。**2.1 证据标准与治疗目标**系统性治疗的疗效已在多项随机安慰剂对照试验中得到研究，多项治疗还通过活性对照或长期扩展数据获得证据（表1-3）。关键疗效指标包括PASI75、PASI90、PASI100、静态医生整体评估（sPGA）或研究者整体评估（IGA）0/1、反应速度及维持情况。由于临床试验在评估时间点、对照和患者人群方面存在差异，反应率应在各自研究设计背景下解读，而非直接比较不同研究的结果。PASI75在TNF-α抑制剂和乌司奴单抗（ustekinumab）的较旧试验中常用作主要终点，在IL-17抑制剂、替瑞奇珠单抗（tildrakizumab）、阿普米司特（apremilast）及一些口服小分子药物的早期试验中也是如此。目前PASI90和PASI100更常用，因为IL-17和IL-23抑制剂通常提供更高疗效（表1和2）。长期扩展研究关注的是诱导试验不同的问题：即持续治疗期间反应是否维持，或是否出现新的安全性问题（表3）。**2.2 传统系统性治疗**甲氨蝶呤、环孢素和阿维A尽管有生物制剂和口服靶向药物，仍然具有临床相关性。甲氨蝶呤因其常见、廉价且可口服，长期以来用于银屑病和银屑病关节炎；但其皮肤清除疗效低于现代生物制剂，且需监测肝、血液学及其他毒性。在CHAMPION试验中，阿达木单抗（adalimumab）在第16周PASI75达到率高于甲氨蝶呤，这定义了传统系统性药物与生物制剂在中重度斑块状银屑病中的疗效差异。环孢素在需要快速短期控制时有用，但可引起肾毒性、高血压、药物相互作用，且使用时间有限。阿维A无免疫抑制作用，在特定情况下有用，尤其当不希望使用免疫抑制剂时；但受限于可能出现的黏膜皮肤不良事件、血脂异常和致畸性。这些药物被视为特定临床情况下的实用选择。**2.3 靶向TNF-α的生物制剂**TNF-α抑制剂是较早开发的银屑病生物制剂。关键试验确立了依那西普（etanercept）、英夫利西单抗（infliximab）、阿达木单抗（adalimumab）和赛妥珠单抗聚乙二醇（certolizumab pegol）优于安慰剂的疗效（表1）。安全性考虑包括严重感染风险，如结核病、病毒性肝炎，以及对特定神经或心脏疾病患者的谨慎。赛妥珠单抗聚乙二醇缺乏IgG抗体的Fc区，胎盘转移极低，可降低妊娠患者胎儿暴露风险，因此在对有妊娠计划的患者的风险-获益个体讨论后，可视为相对令人安心的选择。TNF-α抑制剂对于仅有皮肤症状患者的作用已因靶向IL-17和IL-23的新生物制剂通常提供更高皮肤疗效而减弱。但TNF-α抑制剂对于伴有银屑病关节炎或其他对TNF-α抑制剂有反应的炎症性共病（如葡萄膜炎）的患者仍有用。**2.4 靶向IL-12/23p40的生物制剂**PHOENIX 1和PHOENIX 2试验确立了乌司奴单抗（ustekinumab）的疗效，5年数据支持持久的疾病控制和良好的耐受性。直接比较显示，几种IL-17抑制剂对皮肤的清除深度优于乌司奴单抗。因此，乌司奴单抗的最佳定位是作为一种熟悉且持久的选项，而非皮肤清除方面最高效的生物制剂。**2.5 靶向IL-17的生物制剂**单克隆抗体司库奇尤单抗（secukinumab）和依奇珠单抗（ixekizumab）结合IL-17A，布罗达单抗（brodalumab）结合IL-17RA，比美奇珠单抗（bimekizumab）同时结合IL-17A和IL-17F。在关键试验和活性对照试验中，IL-17抑制剂一致产生快速且深度的皮肤清除，且几种药物在早期评估点优于较旧的生物制剂（表1和2）。IL-17抑制的主要临床优势是快速且几乎完全的皮肤清除，尤其当快速改善是重要治疗目标时。安全性问题通常可控，但临床医生在选择靶向IL-17的生物制剂时应考虑黏膜皮肤念珠菌病和炎症性肠病的恶化或新发风险。新兴的IL-17靶向药物可能进一步优化此类药物，包括sonelokimab（一种IL-17A/F纳米抗体，在银屑病2b期研究中）和izokibep（一种旨在抑制IL-17A的小蛋白）。**2.6 靶向IL-23p19的生物制剂**选择性IL-23p19抑制是当前银屑病治疗的核心，因为IL-23支持致病性Th17生物学及下游IL-17和IL-22反应。古塞奇尤单抗（guselkumab）、瑞莎珠单抗（risankizumab）和替瑞奇珠单抗（tildrakizumab）均结合IL-23p19，并在关键3期试验中优于安慰剂（表1和2）。IL-23p19抑制剂结合了高皮肤清除率、持久反应和相对不频繁的维持给药。直接比较试验提示，某些IL-17抑制剂可能更快达到完全皮肤清除，而IL-23p19抑制剂在某些试验的后期时间点可能达到更高的PASI90反应率。在关键和长期研究中，古塞奇尤单抗、瑞莎珠单抗和替瑞奇珠单抗总体上耐受良好，未报告新的安全性信号。这种持久疗效、良好长期安全性特征和便捷给药的平衡可能使此类药物在持续疾病控制为主要目标时特别有用。**2.7 靶向口服药物**靶向口服药物在临床实践中很重要，因为一些患者偏好片剂而非注射剂，或对启动生物治疗犹豫不决。阿普米司特（apremilast）抑制4型磷酸二酯酶（PDE4），在第16周提供高于安慰剂的PASI75反应率；但其疗效上限低于大多数生物制剂。尽管如此，阿普米司特仍有用，因为它不需要生物制剂使用的感染筛查，且可每日口服。治疗前和治疗期间应监测个体患者的胃肠道症状、体重减轻、情绪症状和耐受性。德夸伐替尼（deucravacitinib）是一种口服的酪氨酸激酶2（TYK2）抑制剂，抑制IL-23、IL-12和I型干扰素下游的细胞内通路。对于许多偏好口服治疗的患者，德夸伐替尼的临床定位介于阿普米司特和生物治疗之间。口服治疗现在包括已确立药物和处于不同同行评审证据和区域批准阶段的新药。阿普米司特提供一种熟悉的皮肤疗效较低的口服选择，而德夸伐替尼提供优于阿普米司特的疗效。伊科曲金（icotrokinra）有3期同行评审证据，而扎索西替尼（zasocitinib）、恩武德西替尼（envudeucitinib）和奥利司司特（orismilast）在本综述中由2期或2b期证据支持。**2.8 头对头比较证据**头对头试验有助于阐明反应速度、深度和持久性的差异，但不应将不同研究的结果合并成一个单一治疗排名（表2）。在引用的试验中，IL-17和IL-23p19抑制剂通常达到比乌司奴单抗或TNF-α抑制剂更高的PASI90或PASI100反应率。IL-17与IL-23p19抑制剂之间的比较表明，这些差异可能随时间变化：IL-17抑制剂可能更快达到完全清除，而IL-23p19抑制剂在某些试验的后期时间点可能达到更高的PASI90反应率。比美奇珠单抗（bimekizumab）在第16周达到比司库奇尤单抗（secukinumab）更高的PASI100反应率，表明在该试验中早期完全清除更高。在靶向口服药物中，德夸伐替尼达到比阿普米司特更高的反应率，而伊科曲金在第16周达到比德夸伐替尼更高的完全清除率。在另一项活性对照试验中，瑞莎珠单抗在第16周达到比德夸伐替尼更高的PASI90和sPGA 0/1反应率。每次比较应在预设终点、评估时间、对照剂量和研究人群的背景下解读。**2.9 长期疗效与安全性**长期研究评估反应的持久性和累积安全性，而非初始疗效（表3）。在TNF-α、IL-12/23p40、IL-17和IL-23p19生物制剂中，许多继续治疗的患者维持了反应。在引用的长期分析中未发现新的安全性信号。德夸伐替尼维持反应至4年。伊科曲金和恩武德西替尼的扩展研究提供了52周数据。这些发现应谨慎解读：扩展研究通常包含对治疗有反应且耐受的患者，大多缺乏同期对照组，且处理缺失数据的方法在不同研究中各异。因此，长期反应率不应直接跨药物比较。在临床实践中，长期治疗选择应考虑反应持久性、已知的类特异性安全性问题、患者合并症、治疗负担以及上市后经验的范围。安全性监测应针对治疗类别和个体患者背景进行调整。对于传统系统性药物，应监测已知的器官特异性和生殖安全风险。对于生物制剂，基线筛查和随访应基于生物制剂的靶点或患者合并症、局部感染风险和系统性治疗史。对于口服靶向药物，安全性监测应遵循每位药物的处方信息和当地指南。**2.10 实用治疗选择**表4提供了一个实用治疗选择框架，将主要治疗目标和相关患者因素（包括合并症、禁忌症和妊娠计划）与治疗选项联系起来。治疗选择应从询问个体患者最重要的问题开始。主要治疗目标可能是快速改善、完全或几乎完全皮肤清除、长期控制、控制银屑病关节炎、控制高影响部位、减少实验室检查、偏好口服或生物治疗、妊娠计划或更长给药间隔。对于银屑病关节炎患者，当需要关节控制时，TNF-α或IL-17抑制剂仍然重要。IL-23抑制剂可在特定关节炎患者中考虑，但此选择应基于关节症状的类型和严重程度以及特定IL-23抑制剂的银屑病关节炎已发表数据，而非仅基于皮肤疗效。高影响部位（头皮、指甲、掌跖和生殖器区域）在选取系统性治疗时应予以考虑，即使体表面积很小。高影响部位银屑病可引起疼痛、瘙痒、功能损害、性困扰和可见皮损，这些不能完全由PASI或体表面积评分评估。不同药物在特定部位的疗效证据不同，但随机和事后研究为特定IL-17抑制剂在头皮、指甲、掌跖和生殖器银屑病，以及古塞奇尤单抗在头皮、掌跖和指甲银屑病提供了支持性证据。阿达木单抗有支持指甲银屑病的试验证据，阿普米司特有头皮和指甲银屑病的证据，这可能与偏好口服选项的患者相关。对于偏好口服治疗的患者，应向患者介绍现有和新兴口服药物的疗效、安全性和长期疾病控制，并与生物制剂进行比较。一旦确定合适的治疗选项，最终选择应通过与患者讨论做出。患者应了解预期的反应速度、皮肤清除或几乎清除的可能性、给药途径、实验室检查需求、感染筛查、给药间隔、可能的不良事件、妊娠计划、相关合并症、治疗可及性和费用。当费用和可及性影响治疗选择时，应考虑生物类似药。当既定治疗目标未达到、出现不良事件或合并症或患者目标改变时，应考虑换药。**2.11 银屑病的潜在无治疗缓解和给药间隔延长**无治疗缓解指在停用有效系统性治疗后银屑病仍保持控制一段时间。当前证据表明，部分患者停药后仍可维持疾病控制，但复发常见，表明停药不应被视为治愈或所有患者的常规目标。既往研究中，停药后中位复发时间从12周到约34周不等，一项单中心经验报告的中位复发时间为7.6个月；在停用IL-23抑制剂后复发的患者中，中位无药物缓解期为104天。尽管这些报告提示部分患者可能实现持久的疾病控制，但未显示哪些患者可以停药而不复发。在临床实践中，对于疾病活动度稳定低或完全皮肤清除的特定患者，在完全停药前可考虑延长给药间隔。延长生物治疗给药间隔的研究显示，部分患者能以更低频率给药维持疾病控制，而部分患者失去反应，这表明需要严格随访。停药后复发的可靠预测因素尚未确定。完全停药应更加谨慎，仅当患者稳定显示几乎或完全清除皮肤、复发风险低，并有明确的随访和再治疗计划时才考虑。

点击蓝字 关注我们 论文推荐 炎症性肠病是一组病因尚未阐明的慢性非特异性肠道炎症性疾病，全球发病率呈稳步上升趋势，给医疗系统和经济带来沉重负担。 目前无论是常规疗法还是靶向治疗，均存在一定限制和不良事件风险。白细胞介素-17家族是Th17细胞免疫应答的核心效应细胞因子，在IBD患者肠道黏膜和血清中异常高表达，并与疾病活动度及病变类型密切相关。学报最新综述《IL-17家族在炎症性肠病发病及治疗中的研究进展》系统梳理了IL-17家族各成员的生物学特征，重点阐述了其在IBD中促炎、促纤维化、与肠道菌群相互作用等多重致病机制，以及维持黏膜屏障的保护性作用；同时总结了IL-17抑制剂在非IBD适应证治疗中诱发或加重IBD的风险，以及在IBD靶向治疗中的潜在应用价值。该综述为深入理解IL-17家族在IBD中的复杂作用和探索新的治疗靶点提供了重要参考。 本期推荐 背景 炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）是一组病因尚未阐明的慢性非特异性肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis， UC）和克罗恩病（Crohn disease， CD）。流行病学调查显示，从1990年到2021年，全球IBD发病率呈稳步上升趋势，其中中国年龄标准化发病率增幅最大。IBD给全球医疗保健系统和经济带来沉重负担。目前无论是常规疗法还是靶向治疗，均存在一定限制和不良事件风险。 随着对IBD免疫研究的不断深入，多种针对细胞因子的生物制剂已在IBD中展开应用。IL‐17作为一种多功能细胞因子，在免疫应答和炎症反应中均发挥重要作用。IL‐17在IBD患者的肠道黏膜和血清中异常高表达并与活动性病变正相关。进一步研究发现，血清IL‐17水平可作为重症UC和穿透型CD的诊断标志物；在UC中与左侧及广泛型病变相关，在CD中则与穿透型病变显著相关。此外，全基因组关联研究（GWAS）还揭示了IL‐17信号通路与IBD易感性存在显著关联。一项针对763例CD病例的基因分型研究证实，IL‐17A和IL‐17受体D（IL17RD）中存在遗传风险单倍型，其中IL‐17A的H2型单倍型不仅直接增加CD易感性，还可协同调控IL‐23R进一步放大风险。本文就IL‐17家族在IBD中的多重作用及其作为IBD治疗靶点研究进展进行综述，为临床决策提供依据。 1 IL‐17的生物学特点 IL‐17是通过基因筛选和DNA数据库分析检测得到，于1993年由ROUVIER等首次报道。IL‐17家族包含IL‐17A、IL‐17B、IL‐17C、IL‐17D、IL‐17E和IL‐17F共6个成员，主要表达于皮肤、肠道黏膜等屏障表面组织，以单体、同型二聚体或异二聚体形式分泌，与细胞膜表面不同受体亚基组成的异二聚体结合形成复合物。经过连接接头蛋白核因子κB激活剂1（NF‐κB Activator 1， Act1）激活下游信号通路发挥促炎和免疫调节等作用。IL‐17A是研究最深入的，各研究中提到的IL‐17通常是指IL‐17A，除上述功能外，其还在调控细胞死亡和黏蛋白沉积中发挥关键作用，并通过PI3K/AKT/mTOR通路抑制巨噬细胞自噬，从而调节慢性阻塞性肺疾病的气道重塑过程；IL‐17B可促进肠道炎症反应，并诱导中性粒细胞迁移，此外，还可通过AKT依赖性通路抑制肝细胞癌的癌细胞增殖；IL‐17C表达水平较低，仅在成人前列腺和胎儿肾脏中发现，除可诱导炎症反应外，IL‐17C还能通过与IL‐17RE结合，促进免疫介导的肾脏疾病进程；CD93被鉴定为IL‐17D的功能性受体，广泛参与自身免疫性疾病、感染及肿瘤等多种病理过程，在血管生成到炎性疾病中发挥关键作用；IL‐17D与CD93结合后还可抑制单核细胞向肺部的募集，并阻遏其向致病性肺泡巨噬细胞的转化；IL‐17E（也称IL‐25）是Th1/Th17介导的炎症过程的负调节因子，同时作为Ⅱ型免疫反应的关键调控因子，参与驱动过敏性哮喘等炎症性疾病的发生与发展；IL‐17F在结构和功能上与IL‐17A最相似，具有约58%的序列同一性，并与相同受体结合，但它们独立地对慢性组织炎症发挥作用，在某种程度上具有非冗余作用。 上述分子的主要作用总结见表1。 IL‐17R家族的各成员均为Ⅰ型单次跨膜蛋白，其结构包含胞外区、单次跨膜区和胞内区，它的胞内区有三个重要结构域：纤连蛋白1、纤连蛋白2和SEFIR，IL‐17RA的胞内片段还包含一个CCAAT/增强子结合蛋白‐β激活结构域（CBAD）。IL‐17R和Act1通过SEFIR‐SEFIR结构域相互作用形成功能性IL‐17R‐Act1复合物，以募集并泛素化肿瘤坏死因子受体相关因子6（TNF receptor‐associated factor 6， TRAF6），从而激活NF‐κB和丝裂原活化蛋白激酶，调控重要基因表达，产生大量炎性因子和趋化因子；IL‐17R‐Act1复合物还可募集TRAF2和TRAF5，以稳定促炎mRNA并促进其翻译，增强炎症反应相关靶基因表达。而CBAD则可通过与TRAF3和泛素编辑酶肿瘤坏死因子α诱导蛋白3结合，逆转TRAF6泛素化，抑制IL‐17R‐Act1‐TRAF6复合物形成，从而抑制IL‐17信号传导。该机制的工作流程见图1。 2 IL‐17在IBD发生发展中的作用 随着研究逐渐深入，IL‐17被发现在多种免疫介导的炎症性疾病（immune‐mediated inflammatory diseases， IMID）中均存在表达失调。不同于其他IMID中的致病作用，IL‐17家族在IBD中可能起到保护和致病的复杂双重作用，主要包括促炎、促肠纤维化、与肠道菌群相互作用，以及维持黏膜屏障功能等。 2.1　IL‐17在IBD中的促炎作用 IL‐17是IBD发病的关键细胞因子。免疫组化分析显示，早期IBD患者中IL‐17主要来源是αβ T细胞，尤其Th17细胞；晚期IBD患者体内，除αβ T细胞外，Vδ2 T细胞也被募集到肠道参与慢性炎症过程，其约占所有产生IL‐17的细胞的1/3，与IBD严重程度呈正相关。 IL‐17通过活化NF‐κB通路激活炎性转录因子诱导的基因表达，并激活MAPK家族中的关键通路——c‐JunN末端激酶、p38和细胞外信号调节激酶以参与肠道炎症反应。另外，IL‐17还可稳定促炎mRNA并增强趋化因子表达，以促进和延长促炎反应。上述三种途径最终导致IBD肠道黏膜的慢性持续性炎症。靶向IL‐17A可显著降低葡聚糖硫酸钠（dextran sulfate sodium， DSS）诱导的小鼠疾病活动指数（disease activity index， DAI）和组织学评分，减少炎症细胞浸润。IL‐17F敲除（IL‐17F-/-）小鼠也对DSS诱导的结肠炎表现出抵抗性。M1型巨噬细胞肠道浸润增加在UC结肠黏膜损伤中起关键作用。IL‐17可促进M1巨噬细胞极化，且IL‐17A表达增加与M1巨噬细胞诱导的黏膜炎症严重程度正相关。此外，WEN等研究表明，IL‐17C不仅可加重中性粒细胞和Th17型为主的炎症，也可促进巨噬细胞的M1型极化。综上，IL‐17致病因子以IL‐17A/C/F为主，主要通过转录激活促炎通路和稳定促炎mRNA来参与IBD中肠道炎症的发生发展。 2.2　IL‐17在IBD中的促纤维化作用 生理组织修复过程由急性炎症所触发，但在慢性炎症中可成为一个独立的进行性过程，最终因失调导致纤维化。在IBD中，约40%的CD患者和5%的UC患者出现肠道纤维化。近年来，IL‐17已被整合到纤维化的发病机制中。纤维化的特征是细胞外基质（extracellular matrix，ECM）蛋白（主要是胶原蛋白）的局部过度积累。IL‐17可诱导基质金属蛋白（matrix metalloproteinase，MMP）表达，尤其MMP1和MMP9，它们在ECM破坏和组织损伤中起关键作用。此外，IL‐17可扭曲成纤维细胞合成胶原蛋白的平衡，促进无功能、无序胶原纤维产生，进一步加剧IBD的愈合挑战。LI等在2，4，6‐三硝基苯磺酸（2，4，6‐trinitrobenzenesulfonic acid，TNBS）小鼠中发现抗IL‐17治疗后TNBS小鼠的结肠炎和纤维化均得到改善，结直肠中胶原蛋白3、IL‐17、TNF‐α、金属蛋白酶组织抑制剂‐1（TIMP‐1）等均表达降低。这些结果与ZHANG等报道结果一致，抗IL‐17A治疗通过减少上皮‐间充质转化，缓解了TNBS小鼠的肠道纤维化。IL‐17A还在狭窄的CD组织中显著过表达，并通过上调MMP3、MMP12、TIMP1和肌成纤维细胞产生的胶原蛋白促进纤维化进展。但目前尚不清楚抗IL‐17治疗是否决定了特异性和直接的抗纤维化作用，或IL‐17的促纤维化作用与已建立的促纤维化分子有关。 2.3　IL‐17与肠道菌群的相互作用 IBD患者的肠道微生态与正常人不同，用转基因等方法造成免疫缺陷的IBD动物模型必须在肠道微生物存在的前提下才发生炎症反应。IBD患者中肠道菌群产生的代谢物可通过不同路径抑制IL‐17产生。短链脂肪酸是小肠中少量存在的免疫调节性物质，由厚壁菌门和拟杆菌门在盲肠和结肠中发酵膳食纤维而来，其以组蛋白脱乙酰酶依赖性方式直接作用于盲肠γδ T细胞抑制IL‐17产生。厚壁菌门和拟杆菌门也是肠道胆汁酸代谢物的主要生产者。其产物次级胆汁酸如异石胆酸与3‐氧代石胆酸，直接结合视黄酸相关孤儿受体γt （retinoic acid receptor‐related orphan receptor γt， RORγt）并抑制其转录活性以抑制Th17分化，从而减少IL‐17产生；12‐酮基石胆酸则可减少结肠第3型固有淋巴细胞（ILC3）中的IL‐17A分泌，并在IBD中表现出强抗炎作用。鼠李糖乳杆菌GG通过调节肠系膜淋巴结中的Th17/调节性T细胞（regulatory T cell， Treg）平衡抑制IL‐17表达，这可能与其增加了肠道拟杆菌门的相对丰度有关。 IL‐17同样对肠道微生物平衡存在影响。其主要通过影响肠道微环境主要调节因子抗菌肽（antimicrobial peptides， AMP），从而调节肠道菌群组成。AMP仅由肠道潘氏细胞（Paneth cells， PC）分泌，IL‐17可直接刺激PC促进AMP产生，以缓解微生物群失调，尤其增加分段丝状细菌的定植，进而改善回肠炎。PC中IL‐17R的靶向消融会破坏PC抗菌功能并降低回肠PC的频率。肠道菌群与IL‐17信号通路间的因果关系及其分子机制目前尚未完全阐明，仍需开展深入系统的研究。 2.4　IL‐17在IBD中的保护作用 虽然IL‐17在IBD发病机制中发挥重要作用，但研究表明IL‐17配体及IL‐17R同时参与维持肠道上皮稳态和黏膜屏障功能，在IBD中展现出保护性作用。IL‐17C通过结合IL‐17RA‐RE促进结肠上皮细胞表达紧密连接蛋白Occludin、Claudin‐1和Claudin‐4，并减少肠道产IL‐17的γδ T细胞和CD4+ T细胞数量，以在结肠炎中促进宿主先天防御、调节肠道炎症和维持屏障功能。IL‐17E（IL‐25）是TNBS诱导的结肠炎中重要的抗炎细胞因子，它可通过抑制Th1/Th17信号传导改善TNBS和恶唑酮诱导的肠道炎症反应。IL‐17R也对结肠炎具有一定保护作用。肠道IL‐17RA和（或）IL‐17RC可控制结肠中多聚免疫球蛋白受体和肿瘤坏死因子配体超家族成员13表达，以促进抗原特异性二聚体IgA产生来发挥抗菌作用。 IL‐17家族在IBD中的多种作用见表2。 3 IL‐17抑制：非IBD治疗的风险与IBD治疗新途径 3.1　非IBD适应证中IL‐17抑制剂治疗与IBD发病风险 根据国内外多项病例报告和文献回顾表明，目前上市的IL‐17抑制剂治疗可能与IBD的恶化和新发有关。最著名的抗IL‐17单抗是苏金单抗（Secukinumab， SEC）、依奇珠单抗（Ixekizumab， IXE）和布罗利尤单抗（Brodalumab， BRO）。由于给药后的矛盾效应（治愈性治疗后症状加重），它们在IBD中尚未获得批准应用。DENG等使用FDA不良事件报告系统数据库评估SEC、IXE、BRO相关IBD的发作或恶化情况，在接受SEC和IXE治疗的患者中观察到的IBD事件具有统计学意义，其中SEC治疗后新发IBD病例数是IXE的10倍。这与2021年通过VigiBase进行的研究结果一致。且报告停药后结局的IBD患者中，约2/3病例检测到症状完全或持续恢复。但也有不少研究持相反结论，认为接受IL‐17抑制剂治疗的患者发生IBD的风险升高并无统计学意义。这些相关性和差异可能是由于用药人群和IL‐17抑制剂的药理学和靶分子不同造成。另外，IL‐17抑制剂目前主要应用于强直性脊柱炎和银屑病患者，这些患者与IBD人群存在相当大重叠。针对非IBD适应证使用IL‐17抑制剂可能增加新发IBD的风险（表3）。 3.2　IL‐17抑制剂在IBD中的潜在靶向治疗作用 目前现有药物的局限性和手术的缺点凸显了探索IBD新疗法的迫切需要，靶向致病细胞因子已成为IBD极具希望的潜在治疗方式。IL‐17或是IBD靶向治疗的有力选择之一，其不仅能抑制肠道炎症反应、修复受损肠黏膜、恢复肠道菌群，还可有效减少肠纤维化的发生。IL‐17抑制剂治疗IBD的新型机制涉及IL‐17信号通路的三个调控层面：上游抑制IL‐17的合成与分泌，中游直接调节IL‐17配体活性，下游调节IL‐17R及其介导的信号转导途径。针对IL‐17通路治疗IBD的相关药物的最新临床研究进展及动物实验证据见表4。 3.2.1　抑制IL‐17的合成与分泌 目前，针对IBD中IL‐17合成与分泌的靶向抑制研究相对较少，但部分实验性药物已显示出潜在治疗价值。RORγt对Th17的分化及IL‐17的产生起关键作用，二氢乳清酸脱氢酶（dihydroorotate dehydrogenase， DHODH）是定位于线粒体内膜的黄素依赖酶，抑制DHODH可减少IL‐17产生并诱导细胞凋亡。新型RORγt/DHODH双靶点抑制剂在DSS小鼠体内外展现出良好的抗IBD活性，显著降低DAI，并改善体质量、结肠长度及组织损伤。然而，其临床转化仍需进一步验证，并优化安全性和疗效。 3.2.2　调节IL‐17配体的活性 近年来，靶向IL‐17配体的实验性治疗在IBD模型中显示出改善肠道炎症和调控肠道免疫稳态的潜力。抑制IL‐17A可逆转M1型巨噬细胞极化，恢复肠道屏障功能；阻断IL‐17F不仅能缓解DSS诱导的结肠炎，还可降低相关结直肠癌风险。抑制IL‐17通过减少IL‐6、IL‐1β和TNF‐α等炎症因子表达，改善肠道炎症细胞浸润和肌肉层广泛水肿，并促进结肠上皮细胞恢复。靶向IL‐1β和IL‐17A的双特异性抗体FL‐BsAb1/17在DSS小鼠中疗效优于单靶点抑制剂（依那西普），其显著降低DAI、改善纤维化和抑制IL‐17A、IL‐1β和TNF‐α等促炎因子表达。IL‐17E是TNBS诱导的结肠炎中重要的抗炎细胞因子，miR‐31通过与其信使RNA 3'‐非翻译区结合直接抑制IL‐25表达。动物实验表明通过结肠内给药miR‐31抑制剂可恢复结肠IL‐25表达并阻断Th1/Th17反应，进而改善结肠炎症状。这些研究提示，精准干预IL‐17家族成员（如IL‐17A/F）或其协同因子（如IL‐1β）可能是IBD治疗的新策略，但需进一步验证其临床适用性。 3.2.3　调节IL‐17R及其介导的信号转导途径 IL‐17R信号通路在IBD中具有复杂作用：一方面介导促炎反应，另一方面可通过维持肠道屏障功能发挥保护作用。靶向IL‐17RA可抑制UC的炎症并恢复肠道屏障功能，已成为潜在治疗策略。姜烯酮A（GA）通过特异性结合IL‐17RA，显著降低DSS小鼠结肠炎的炎症积分，并呈剂量依赖性改善腹泻、血便及病理损伤。值得注意的是，GA还可抑制结肠炎相关结直肠癌的发生发展。 Act‐1是唯一已知的具有SEFIR结构域的蛋白质，它对几乎所有IL‐17信号通路都至关重要，IL‐17家族的多种信号级联反应均通过Act‐1被激活。因此通过调控其表达可靶向调控IL‐17的信号转导。已有研究发现，黄酮类化合物可通过抑制Act‐1及其下游NF‐κB蛋白修复肠道受损组织。动物实验也表明，连翘脂素通过抑制TNBS小鼠结肠黏膜组织中IL‐17、IL‐17RA以及Act1的表达水平，改善肠炎临床症状、修复结肠组织学损伤并抑制肠黏膜炎症介质水平。另外，SAVIANO等最新项研究探索鉴定出了IL‐17A和IL‐17F中负责生物活性的必需氨基酸序列，或者说最具生物活性序列，即一种由20个氨基酸组成的IL‐17A/F衍生肽（nIL‐17）。nIL‐17可模拟全长蛋白的促炎作用，并进一步放大Act‐1和NF‑κB表达，还显著增加M1型巨噬细胞释放的IL‐6和TNF‐α。这可能为IBD的靶向治疗提供更详细方向和治疗思路。 结语与展望 IL‐17作为一种多功能细胞因子，与IBD发生、发展、转归过程存在密切的关系，其在IBD的发生发展中起到促炎、促纤维化、调节肠道菌群等多种致病作用，为IBD的治疗提供了新思路。现有研究在抗IL‐17治疗IBD中存在部分矛盾结论，这可能是由于试验所用的IL‐17抑制剂的药理学和靶分子并不同，如单抗药物SEC和IXE通过抑制IL‐17A同源二聚体和IL‐17A/F异二聚体起作用，而BRO阻断IL‐17受体；研究人群之间也存在差异，包括不同的疾病持续时间、表型、活动、不同药物的使用和伴随疾病等。 未来可在以下方向探索：①建立人源化动物模型；②开展Ⅰ期安全性试验；③优化给药途径（如结肠靶向）；④探索IL‐17家族在IBD中作用转变的条件。药物研发也可在靶标上进一步细化，如结合IL‐17家族致病成员具体促炎功能序列；或恢复IL‐17家族成员保护因子活性；还可阻断IL‐17信号通路中的关键酶接头蛋白Act1等。本综述纳入的研究也存在一定局限，动物模型不能完全模拟人类IBD异质性，缺乏长期安全性数据，物种差异也可能导致疗效预测偏差。但相信随着研究方法和技术的不断更新，IL‐17在IBD中的多重作用机制会得到更深入了解，从而为IBD患者提供新的安全有效的个体化治疗方案。 引用： 张瑶,王珣.IL‐17家族在炎症性肠病发病及治疗中的研究进展[J].企业订阅用户学报（医学版）,2026,47(07):979-987. DOI： 10.14188/j.1671-8852.2025.0166                                                                                                                               . 扫码查看全文 2026.07 2026年第7期目录 《企业订阅用户学报(医学版)》创刊于1958年，是综合性医学学术期刊，主要刊登基础医学和临床医学及相关学科的原创性科研论文，面向广大医学及相关学科的科研、临床工作者。本刊为月刊，由教育部主管，企业订阅用户主办，主编为黄从新教授。 本刊是中国科技论文统计源期刊，中国生物医学核心期刊、中国科技核心期刊(遴选)数据库收录期刊，是中国高校优秀科技期刊、湖北省优秀期刊、湖北省医学精品期刊。收录本刊的主要外文数据库有:爱思唯尔(Elsevier) Scopus、科睿唯安(Clarivate Analytics) Biological Abstracts和Biosis Previews、美国《化学文摘》(CA)等。 ←微信公众号（长按识别） 编辑、排版：王敬怡、袁靓 审核：张峻、沈建国 mjwhu@whu.edu.cn