A randomized phase II study comparing the antiemetic effects of Granisetron and Granisetron + ME2136 in the perioperative management of patients undergoing pulmonary resection with a moderate to high risk of developing PONV (RELIEVE)

开始日期2024-12-01

申办/合作机构-

NCT05570110

/ Recruiting临床1/2期IIT

Double-blind Randomized Placebo Controlled Study on the Effect of Enoxolone ( 11-beta Hydroxysteroid-dehydrogenase Type 2 Inhibitor) on the RAAS, Autonomic and Imaging Biomarkers and the Outcome of Depression

Many different forms of depression exist. It is difficult to predict to what treatment a given patient with depression responds. Studies demonstrate that biomarkers can help to distinguish different forms of depression. Simple markers, like aldosterone/cortisol in body fluids, blood pressure and inflammation markers , have been identified as predictors of therapy resistance in depression. Enoxolone is a molecule derived from the licorice plant and has demonstrated an effect on these biomarkers, which may imply an improved response. The current randomized placebo controlled study is assessing whether the presence of markers of therapy resistance can predict a preferential effect of enoxolone vs. placebo on clinical outcome. Secondarily, it is tested whether these markers change differentially in the treatment groups. Finally, the relationship between the change of the markers and clinical change will be assessed.

开始日期2022-09-23

申办/合作机构

Philipps University of Marburg

[+1]

JPRN-jRCTs031220306

/ Recruiting临床1期

Investigation of the safety and utility of topical treatment with glycyrrhetinic acid / CMC-Na ointment for oral lichen planus

开始日期2022-08-31

申办/合作机构-

100 项与甘草次酸相关的临床结果

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100 项与甘草次酸相关的转化医学

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100 项与甘草次酸相关的专利（医药）

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3,309

项与甘草次酸相关的文献（医药）

2026-12-31·CLINICAL AND EXPERIMENTAL HYPERTENSION

Glycyrrhetinic acid ameliorates chronic heart failure via the Nrf2 pathway

Article

作者: Li, Xueqi ; Chen, Pengli ; Li, Shiguang ; Xu, Enwen ; Zhang, Ruilei ; Zhang, Hou

OBJECTIVE:

To explore the mechanism by which glycyrrhetinic acid (GA) alleviates chronic heart failure (CHF), focusing on NR3C1-mediated regulation of Nrf2 and oxidative stress.

METHODS:

A CHF rat model was established via transverse aortic constriction and treated with GA or NR3C1 knockdown. Cardiac function, hypertrophy, fibrosis, and oxidative stress markers were evaluated. In vitro, H9c2 cells were treated with isoproterenol to mimic CHF and subjected to GA, Nrf2 inhibitor, or NR3C1 modulation. Gene/protein expression, ROS, GSH, MDA, and mitochondrial membrane potential were assessed. Regulatory interactions between NR3C1 and Nrf2 were examined using luciferase, ChIP-qPCR, and CHX assays.

RESULTS:

GA alleviated myocardial hypertrophy and fibrosis in CHF rat models. GA also suppressed oxidative stress in CHF cell models. GA upregulated Nrf2 and its downstream target HO-1 at the protein level. NR3C1 was identified as a key upstream regulator of Nrf2, promoting its protein stability. NR3C1 knockdown decreased Nrf2 and HO-1 protein expression, disrupted mitochondrial membrane potential, and weakened the protective effects of GA against oxidative stress and cardiac dysfunction both in vitro and in vivo.

CONCLUSION:

GA alleviates CHF by enhancing NR3C1-mediated stabilization of Nrf2 and reducing oxidative stress.

2026-11-01·JOURNAL OF ETHNOPHARMACOLOGY

Shuangpi formula treats neutrophilic asthma via circadian-mediated anti-inflammatory mechanisms

Article

作者: Ji, Siqi ; Li, Mingqian ; Qin, Xuemei ; Li, Baoxin ; Hao, Lixia ; Gong, Wenxia ; Yang, Zhao ; Kong, Shasha ; Li, Qi ; Dai, Yuntao ; Zhao, Sijun

ETHNOPHARMACOLOGICAL RELEVANCE:

Neutrophilic asthma (NA) is a severe treatment-resistant phenotype characterized by neutrophilic airway inflammation, for which effective therapeutic interventions are currently lacking. Shuangpi Formula (SP) is an optimized formula derived from Xiebaisan, a classical prescription first recorded in Xiao'er Yaozheng Zhijue (A.D. 1119, Song Dynasty). According to this canonical text, Xiebaisan is indicated for "lung heat with wheezing and cough" - symptoms that directly correspond to the clinical manifestations of NA. However, its efficacy on NA and the underlying mechanisms remain unexplored.

OBJECTIVE:

This study aimed to investigate the therapeutic effects of SP on NA and to explore the underlying mechanisms.

MATERIALS AND METHODS:

NA was induced in rats by lipopolysaccharide (LPS) and ovalbumin (OVA). SP was administered, and its effects were assessed by measuring asthmatic latency, leukocyte counts and inflammatory cytokine levels in bronchoalveolar lavage fluid (BALF), and myeloperoxidase (MPO) expression in lung tissues. Transcriptomic analysis identified differentially expressed genes, with nuclear receptor subfamily 1 group D member 1 (NR1D1) upregulation confirmed by quantitative reverse transcription PCR (qRT-PCR) and immunofluorescence. Molecular docking evaluated binding affinities between NR1D1 and the main systemically absorbed bioactive components of SP. In vitro, the role of NR1D1 in SP's anti-inflammatory effects was examined using a pharmacological inhibitor.

RESULTS:

SP treatment significantly prolonged asthmatic latency, reduced leukocyte counts and inflammatory cytokine levels in BALF, and decreased MPO expression in lung tissues. These effects were superior to those of dexamethasone, without the adverse effects observed with dexamethasone. Transcriptomic analysis revealed marked upregulation of NR1D1, validated by qRT-PCR and immunofluorescence. Molecular docking indicated strong binding affinities between NR1D1 and several SP components, including Liquiritin, Glycyrrhizic acid, Oxyresveratrol, Mulberroside A, Glycyrrhetinic acid, and Kukoamine B. Importantly, pharmacological inhibition of NR1D1 abolished SP's regulatory effects on chemokine (Chemokine (C-C motif) ligand 2) and inflammatory cytokines (interleukin-6, tumor necrosis factor-α) in vitro.

CONCLUSION:

SP inhibits neutrophilic inflammation in NA, with evidence implicating NR1D1 as a key regulator. Pharmacological modulation of NR1D1 may represent a potential therapeutic approach for NA, although further genetic validation is required.

2026-08-01·JOURNAL OF ETHNOPHARMACOLOGY

A preliminary exploratory clinical study of Xiao-Chai-Hu-Tang co-administered with irinotecan-based chemotherapy in advanced colorectal cancer

Article

作者: Zhou, Runze ; Rao, Jinsong ; Deng, Shenyuan ; Zhu, Yanjuan ; Zhang, Haibo ; Zhu, Lijun ; Yao, Ye ; Chen, Yadong ; Liu, Zhongqiu ; Li, Wentao ; Zhou, Jialin ; Cai, Yu

ETHNOPHARMACOLOGICAL RELEVANCE:

Xiao-Chai-Hu-Tang (XCHT) is a classical multi-herb formula widely used for gastrointestinal symptoms and peptic ulcers. Our previous preclinical studies have shown that XCHT attenuated irinotecan-induced severe delayed-onset diarrhea (SDOD). However, the clinical safety of XCHT combined with irinotecan remains unclear.

AIM OF THE STUDY:

To evaluate the clinical safety of concomitant XCHT administration with an irinotecan-based regimen (FOLFIRI) in patients with advanced colorectal cancer.

MATERIALS AND METHODS:

Six postmenopausal women with advanced colorectal cancer who had not previously been treated with irinotecan were enrolled. Patients received XCHT once daily for 5 consecutive days (9 g, p.o.). On day 4, irinotecan (180 mg/m², i.v.) and XCHT were administered simultaneously. The diarrhea severity was evaluated following standard criteria in National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events version 5.0 (NCI-CTC AE V5.0). Routine safety parameters (e.g. blood, hepatic and renal function tests) were performed before the next cycle of chemotherapy. The blood samples were collected on day 4. Then XCHT ingredients and its metabolites in plasma were identified by ultra-high performance liquid chromatography-electrospray ionization-quadrupole time-of-flight mass spectrometry (UHPLC-ESI-QTOF/MS) and the plasma contents of XCHT ingredients, irinotecan and its major metabolites, were determined by ultra-high performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry (UHPLC-MS/MS).

RESULTS:

During Cycle 1 safety monitoring, grade 1 diarrhea was observed in 5/6 patients and grade 2 diarrhea in 1/6 patient; no grade 3-4 diarrhea was observed. Pharmacokinetic (PK) results revealed that the systemic exposure of irinotecan, 7-ethyl-10-hydroxycamptothecin (SN-38), and SN-38 glucuronide (SN-38G) were similar to those in historical controls. Forty compounds were identified, mainly including flavonoids, saponins, phenols, alkaloids, gingerols and fatty acid related compounds. Twelve ingredients of XCHT, including baicalin, wogonoside, baicalein, wogonin, glycyrrhizic acid, glycyrrhetinic acid, formononetin, liquiritin, zingerone, ginsenoside Rb1, ginsenoside Rd and ginsenoside Rg3 have been detected in plasma.

CONCLUSION:

In this preliminary pilot study, co-administration of XCHT with FOLFIRI was well tolerated under the assessed conditions. The findings provide preliminary short-term safety and systemic pharmacokinetic information to inform the design of larger randomized controlled trials (RCTs).

项与甘草次酸相关的新闻（医药）

2026-07-24

·皮科Online

油腻型头皮脂溢性皮炎的药物治疗进展

油腻型头皮脂溢性皮炎是由头部皮脂溢出形成的慢性、复发性、炎症性皮肤病，为脂溢性皮炎的局部病变，临床以头发油腻多脂、瘙痒起白屑甚则脱发为特征表现。因此对于毛发油腻、瘙痒白屑等症状，可参照头皮脂溢性皮炎进行诊断治疗。近5年的相关文献显示，现阶段针对该病，除日常使用清洁控油类洗护产品进行养护外，临床常用抗菌剂、抗炎剂、免疫抑制剂以及物理疗法、中药汤药内服、中药煎汤外洗、中西医结合等药物及方法进行治疗。文章将对此进行总结论述。现代医学对油腻型头皮脂溢性皮炎的研究现代医学尚未明确以毛发油腻、瘙痒结痂为主症的头皮脂溢性皮炎的发病机制，现阶段认为其与头皮表面以马拉色菌为代表的真菌定植、免疫抑制、内分泌紊乱、表皮屏障破坏等因素有关。对于头皮脂溢性皮炎的治疗方法多样，现代医学以局部外用抗真菌药和抗炎药物最为常见，其次为免疫调节法、光疗法、煤焦油洗法等，也被广泛应用于临床。 01 抗菌及抗炎类药物（1）一线药物抗菌类药物中，酮康唑和二硫化硒是治疗头皮脂溢性皮炎的一线药物。 Massiot等将头皮脂溢性皮炎患者分为对照组和试验组，试验组使用酮康唑洗剂初步治疗1个月后再使用二硫化硒洗剂继续治疗1个月，对照组仅使用酮康唑洗剂治疗2个月。结果显示，酮康唑和二硫化硒均能明显减少头皮表面马拉色菌定植，且使用酮康唑后继续使用二硫化硒，抑菌效果更为显著。在临床试验中，酮康唑和二硫化硒既可单独使用作为对照组，以评估新药物或多药物联合使用的治疗效果；也可以联合其他药物使用治疗疾病。胡友红等分析酮康唑洗剂联合钙泊三醇倍他米松软膏治疗头皮脂溢性皮炎的效果，以单用酮康唑洗剂作为对照组，均治疗4周，结果联合治疗组有效率达87.5%，高于对照组的70.0%。其他临床常用抗菌药物包括硝酸咪康唑、伊曲康唑、特比萘芬等。研究表明，硝酸咪康唑治疗头皮脂溢性皮炎的效果接近酮康唑，可作为其替代药物。（2）抗炎药物临床常用的抗炎药物有糖皮质激素、吡咯酮醇胺、甘草次酸以及阿伐他汀等。 Sobhan等使用5%阿伐他汀洗剂治疗头皮脂溢性皮炎，并与使用倍他米松洗剂治疗作比较；结果显示，阿伐他汀能较好地改善疾病症状、降低油脂分泌，可作为本病的替代疗法。 02 免疫调节剂含有他克莫司或吡美莫司等成分的免疫抑制剂，可通过抑制钙调神经磷酸酶治疗脂溢性皮炎。临床试验表示，0.03%他克莫司乳膏的临床疗效与2%硝酸舍他康唑软膏等激素类药物疗效相近，能明显改善脂溢性皮炎所导致的红斑、瘙痒、油腻脱垢症状。 03 物理疗法目前临床所用物理疗法主要包括光动力疗法和臭氧水疗法。吴泳等以临床患者左侧头皮作为治疗组进行红光动力治疗，以右侧头皮为对照组不照光。治疗4周后，治疗组头皮油脂分泌数值下降效果优于对照组，证明该疗法有效抑制了头皮的油脂分泌。唐桦等予治疗组油腻型头皮脂溢性皮炎患者臭氧水疗，予对照组患者2%酮康唑洗剂外洗治疗。结果显示，臭氧水疗能迅速、高效地抑制皮脂分泌，且复发率相对较低，能更好地提高本病治疗效果。 04 小结与局限对于头皮脂溢性皮炎的治疗，现代医学疗法起效迅速，短期应用效果良好。单独使用抗菌剂易产生耐受性，且会刺激头皮形成慢性复发；外用抗炎药物多为糖皮质激素类药物，容易引起激素性皮炎和反跳现象；物理疗法相关研究较少，临床应用较为狭窄。故现阶段趋向于寻找不良反应更低的成分，以治疗此类疾病。相关研究表明，与传统药物对比，在洗剂中加入植物提取物，如大麻提取物或蔷薇花瓣提取物，对头皮脂溢性皮炎有更好的治疗效果且不良反应相对较少，更为安全。中医学对油腻型头皮脂溢性皮炎的研究头皮脂溢性皮炎归属于中医学“白屑风”“纽扣风”范畴，其主要病机为风热血燥、血热和湿热。现代医家对本病的研究各有特色。2020年的《脂溢性皮炎中医治疗专家共识》将脂溢性皮炎分为三个证型，即血虚风燥证、血热风燥证、脾胃湿热证，其中以头发油腻结痂为主要临床特征的是脾胃湿热蕴结证。针对油腻型头皮脂溢性皮炎，中医学主要有内外两种治法。 01 中医外治法脾胃湿热蕴结型头皮脂溢性皮炎对于脾胃湿热蕴结型头皮脂溢性皮炎，中医以外治法为主，临床以洗剂最为常用，其次为散剂和酊剂。外治法局部用药可直达病所，具有起效迅速、不良作用低、安全有效的优势，且更具针对性和可行性，较内治法推广应用更广泛。唐磊自拟脂溢洗剂（藿香6g，白鲜皮10g，苦参10g，鱼腥草10g，艾叶、防风各6g，藁本6g，侧柏叶10g，菊花、薄荷、甘松、蔓荆子、荆芥各6g，当归10g，基质适量）治疗湿热型头皮脂溢性皮炎，对照组采用酮康唑洗剂治疗，每周1次，观察治疗4周。结果显示，自拟脂溢洗剂组患者头皮油腻、瘙痒等症状明显改善且起效时间短、复发率低，治疗总体有效率为86.20%，明显高于对照组的60.71%，临床效果更为显著。何涯含从《疡科心得集》中选取苦参汤（苦参30g，野菊花30g，金银花20g，黄柏15g，蛇床子30g，地肤子15g，白芷10g，石菖蒲10g）外洗治疗，并与单用酮康唑洗剂作为对照，观察4周。结果显示，苦参汤洗剂在改善瘙痒、鳞屑以及皮脂溢出方面优于酮康唑洗剂，总体有效率达85.72%，高于酮康唑洗剂治疗的79.41%，且复发率低。卢熙福予治疗组自制“控油一号方”（苦参10g，黄柏10g，地肤子10g，桑白皮10g，桑叶10g，侧柏叶20g，荆芥10g，艾叶20g，干姜20g，透骨草20g，香茅20g，山苍子60g）外用熏蒸或沐头治疗，予对照组单用酮康唑洗剂治疗，结果治疗组头油黏腻程度降低明显且总有效率达98.00%，明显高于对照组的70.00%。 02 中医内治法湿热蕴结证头皮脂溢性皮炎本病中医内治法以疾病病机为依据，从相应脏腑着手，通过较长周期服用汤药调理患者机体，从而改善其外在的头发油腻等症状。头皮脂溢性皮炎湿热蕴结证的临床治疗多从脾胃入手，将经典的清热祛湿方加减、联合以祛湿清热，从本质上着手改善、治疗。陈达灿教授以四君子汤为基础方，油腻明显者加白鲜皮、茵陈等药以利湿祛脂，临床疗效良好。陈彤云临床用参苓白术散和茵陈蒿汤加减，治疗皮脂分泌过多、头发油腻厚重的患者，可使其头皮油脂分泌恢复正常。朱仁康从风论治头皮脂溢性皮炎，认为头面部油腻渗出的脾胃湿热证型之病机应责于湿热内蕴兼外感风邪，治疗上将龙胆泻肝汤精简化裁，选取生地黄、黄芩、赤茯苓、泽泻、车前子、木通、六一散组成利湿清热方，油腻明显、湿热较甚者加茵陈以清利湿热，临床应用取得了良好效果。中西医结合治疗油腻型头皮脂溢性皮炎现代医家不局限于中医、西医，在脂溢性皮炎等疾病的治疗上有中西医结合的发展趋势。伊珍自拟中药抑脂汤（生地黄20g，丹参15g，蒲公英15g，桑椹12g，女贞子12g，墨旱莲12g，桑叶9g，白鲜皮9g，茯苓15g，白花蛇舌草15g，土茯苓20g，甘草6g）治疗头皮脂溢性皮炎，联合2%酮康唑洗剂外用，治疗3周，在改善患者头皮鳞屑、溢脂等方面效果良好，有效率为85.7%，明显高于单用酮康唑洗剂组的62.2%，且试验过程中仅1例患者出现轻度头皮灼烧感，未经处理自愈。孙瑞丽等将使用自制脱脂洗剂（皂角刺30g，透骨草30g，蒲公英30g，白鲜皮30g，苦参10g）外洗联合口服伊曲康唑胶囊作为治疗组，将单用伊曲康唑胶囊作为对照组，进行临床试验。经4周治疗后，治疗组抑制真菌效果更佳且治疗总有效率达91.86%，明显高于对照组的81.71%；同时复发率仅5.81%，不良反应轻微，安全性上明显优于对照组，临床应用安全高效。中西医结合治疗综合了中、西医之优点，比单用中医或西医治疗更为有效，且一定程度上降低单一方法的不良作用，更为安全高效，有较好的应用前景。日常清洁控油护理油性发质者及油腻型头皮脂溢性皮炎患者，在日常生活中多选用清洁控油类洗护产品，以改善油脂分泌过多造成的油腻外观。市场上的洗发产品多含有月桂硫酸钠、月桂基聚氧乙烯醚硫酸钠等化学成分，清洁能力强，能快速清洁头皮油脂，使用相对便捷，但长期使用容易刺激头皮。现代研究趋向于寻找更为安全高效的成分用于洗护。赵暕等治疗雄激素秃发临床试验中，在外用非那雄胺的前提下，对照组患者外用普通洗发水，试验组外用含吡硫翁锌、醣丁体等成分的洗发产品。结果显示，试验组患者头皮出油、瘙痒等症状改善程度优于对照组，临床耐受性良好。胡杏林等采用前后对照法，外用水杨酸洗发露治疗头皮脂溢性皮炎患者，结果显示该洗护产品能减少头皮油脂分泌、缓解瘙痒等症状，且使用过程中无明显刺激。此外，含植物成分的洗护产品研究也逐渐受到重视。卢伊娜等将蔓荆子、龙胆、何首乌三味天然中药提取物制成洗发水，发现其具有良好的抗炎、抗菌作用，能有效改善皮脂溢出症状，可推广应用于头皮清洁产品的研发。总结和展望中、西医治疗以及日常清洁洗护产品在一定程度上都能改善本病的相关症状，但各有其优缺点。现代医学治疗中，日常洗护短期效果良好、见效迅速，但因成分多为化学物质，长期使用易刺激头皮；药物治疗，尤其是激素类药物，则易引起其他疾病和反跳现象；物理疗法临床效果较好但目前研究较少；中医学治疗所用药剂成分天然，对头皮、头发刺激相对较低，临床不良反应较少，但治疗周期较长，而中药汤剂外洗操作较为复杂，患者依从性差，坚持完成足疗程治疗较为困难。因此将中医治疗安全性高、不良作用相对较低的优势，与现代医学治疗成效快的优点相结合，是必然趋势。中西医结合治疗与开发加入中药成分的日常洗护产品以增加效果的研究，理应被重视。除此之外，多学科融合是疗法创新、进步的重要因素。结合现代科学技术，在后续药物开发中融入中医药精华，研发新剂型药物，也是新的研究方向和思路。同时，对于疾病带来的心理影响也应进行相应干预，贯彻落实生物-心理-社会医学模式。参考文献： [1]熊杏,杜雨君,孔婧妍.近5年油腻型头皮脂溢性皮炎的研究进展[J].中国中医药现代远程教育,2025,23(1):181-183. [2]张学军，郑捷.皮肤性病学[M].9版.北京：人民卫生出版社，2018:169-170. [3]李天浩，邹大涛，张蕾，等.头皮脂溢性皮炎中医外治进展[J].云南中医中药杂志，2019,40(2):81-83. [4] BORDA L J,PERPER M,KERI J E.Treatment of seborrheic dermatitis:a comprehensive review[J]. J Dermatolog Treat,2019,30(2):158-169. [5] MASSIOT P,CLAVAUD C,THOMAS M,et al. Continuous clinical improvement of mild-to-moderate seborrheic dermatitis and rebalancing of the scalp microbiome using a selenium disulfide-based shampoo after an initial treatment with ketoconazole[J].J Cosmet Dermatol,2022,21(5):2215-2225. [6]胡友红，涂雪松，张爱华，等.钙泊三醇倍他米松软膏联合酮康唑洗剂治疗头皮脂溢性皮炎疗效分析[J].中国美容医学，2016,25(5):76-78. [7] SOBHAN M,GHOLAMPOOR G,FIROZIAN F,et al.Comparison of efficacy and safety of atorvastatin 5%lotion and betamethasone 0.1%lotion in the treatment of scalp seborrheic dermatitis[J].Clin Cosmet Investig Dermatol,2019,12:267-275. [8]吴泳，蔡良奇.光动力治疗对脂溢性皮炎患者头皮油脂分泌的影响[J].中国卫生标准管理，2018,9(15):44-46. [9]唐桦，徐晓芃，廖阳英，等.头皮脂溢性皮炎臭氧水疗的临床观察[J].中国现代医学杂志，2018,28(28):85-88. [10]伊珍.中药联合酮康唑洗剂治疗头皮脂溢性皮炎的临床疗效观察[J].实用中西医结合临床，2018,18(8):108-109. [11]其他略. 推荐阅读盘点汗疱疹的诊疗进展实用清单！痤疮常用药大盘点化脓性汗腺炎生物制剂及分子靶向治疗研究进展声明：皮科在线原创内容版权均属皮科在线所有。转载文章或“皮科在线”自媒体发布的文章，仅系出于传递更多信息之目的，本站仅负责审核内容合规，其内容不代表本站立场。授权转载时须注明来源。如果存在侵权、或不希望被转载的媒体或个人可与我们联系进行删除处理。

2026-07-23

·生物通

综述：MHC I类分子胞质区作为分子开关：基于短线性基序与固有无序区的视角

糖尿病尤其是2型糖尿病（T2DM）是全球重大公共卫生挑战，其患病率随肥胖及久坐生活方式的流行持续升高。T2DM以胰岛素抵抗及进行性β细胞功能障碍为核心病理特征，可导致慢性高血糖及多种并发症。在已探索的治疗靶点中，蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）是胰岛素信号通路的关键负调控因子，通过催化胰岛素受体及其下游底物的去磷酸化削弱胰岛素作用，参与代谢功能紊乱。除调控糖稳态外，PTP1B还参与肥胖、糖尿病并发症、神经退行性疾病及肿瘤的发生发展，是多疾病领域的潜在多功能治疗靶点。然而，PTP1B催化位点高度保守且极性较强，导致选择性及细胞膜通透性难以兼顾，抑制剂开发长期受限。近期研究聚焦于变构调控及多位点抑制等策略以突破上述瓶颈。本综述系统梳理了2019–2025年报道的合成类PTP1B抑制剂及天然来源抑制剂，重点涵盖2022年以后发现的天然产物，同时纳入代表性早期研究以提供历史背景并阐明典型结构类型与抑制机制。尽管PTP1B仍是极具吸引力的治疗靶点，其在糖尿病治疗中的临床转化尚未实现，但药物化学及变构调控领域的持续进展有望克服当前转化壁垒。1.引言糖尿病是全球范围内患病率持续攀升的慢性代谢性疾病，据国际糖尿病联盟（IDF）2024年第11版糖尿病地图统计，全球20–79岁成年人糖尿病患者已达约5.887亿，占该年龄段总人口的11.1%，其中近半数患者未被确诊，预计2050年患病人数将增至8.525亿。T2DM占糖尿病病例的90%以上，与肥胖、缺乏体力活动及不健康饮食模式密切相关，其核心病理生理机制为胰岛素抵抗合并β细胞功能进行性衰退。除已获批的临床靶点如二肽基肽酶-4（DPP-4）、游离脂肪酸受体1（FFAR1）、α-葡萄糖苷酶、过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）、钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体外，PTP1B因其在胰岛素信号转导中的关键作用成为抗糖尿病药物研发的重点靶标。PTP1B定位于内质网（ER），通过去磷酸化胰岛素受体及胰岛素受体底物（IRS）家族成员负向调控胰岛素信号，其过表达可诱导胰岛素抵抗，而基因敲除则增强胰岛素敏感性、改善糖耐量并对抗饮食诱导的肥胖。此外，PTP1B还通过调控Janus激酶2（JAK2）的去磷酸化抑制瘦素信号通路，参与能量平衡及肥胖发生，并进一步通过调控胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）影响细胞生长与存活，在阿尔茨海默病及肿瘤等多种疾病中发挥重要作用。鉴于其多通路调控特征，PTP1B已成为连接糖代谢、能量平衡及细胞增殖的核心分子节点，也是“代谢综合征”“3型糖尿病”等概念的重要分子基础。本综述聚焦天然及合成来源PTP1B抑制剂的最新进展，重点总结2022年以后发现的天然产物，辅以经典研究案例，为糖尿病及相关疾病的靶向干预提供理论依据。 2.PTP1B：结构、亚型、催化机制及调控 PTP1B又称非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶1（PTPN1），由435个氨基酸组成，其中N端1–278位残基构成高度保守的催化结构域，C端延伸区包含35个氨基酸左右的疏水靶向序列，介导其锚定于内质网膜胞质侧。生化研究中常用的截短体（1–321位残基）缺失膜定位区但保留完整催化活性。其催化机制依赖活性中心亲核残基Cys215，通过两步反应完成磷酸酪氨酸（pTyr）的去磷酸化：首先Cys215硫醇基攻击底物磷原子形成磷酸半胱氨酸中间体，随后经水解再生活性酶。催化口袋可分为四个结合区域：主催化口袋（A位点）高度保守，是底物识别的核心区域；B位点为较浅的疏水口袋，包含Tyr20、Arg24等残基，适合设计双齿配体以提高亲和力与选择性；C位点为溶剂暴露的平坦区域，可容纳带负电取代基；D位点为半封闭口袋，包含Tyr46、Glu115等残基，对抑制剂效力及选择性贡献显著。除结构特征外，PTP1B活性还受氧化、磷酸化及SUMO化等翻译后修饰调控，其中活性中心Cys215的可逆氧化是其生理调控胰岛素信号的重要机制，也为间接调控提供了潜在靶点。 3.PTP1B抑制策略及与低分子量蛋白酪氨酸磷酸酶（LMW-PTP）的比较传统仅靶向A位点的抑制剂因依赖强酸性pTyr模拟基团，常面临选择性差及细胞膜通透性低的缺陷。多位点结合策略通过同时占据A位点及邻近非催化区域，可在降低对带电基团依赖的同时提高亲和力与选择性，目前已鉴定出AC型、AB型、ABC型及ADC型等多类结合模式。变构调控是另一重要方向，已发现两个主要变构口袋：其一位于催化位点约20 ?处，通过稳定WPD环（Trp179-Pro180-Asp181）的开放失活构象抑制酶活性；其二位于Leu71-Lys73 β折叠与Leu204-Pro210环之间的疏水口袋，可通过远程构象传递调控催化功能。由于PTP1B与T细胞蛋白酪氨酸磷酸酶（TCPTP）催化域序列相似性高达86%，单一催化位点抑制易产生脱靶效应，而双靶点抑制虽可避免代偿性信号激活，但需警惕TCPTP在造血及免疫调节中的生理功能相关毒性。LMW-PTP属于II类蛋白酪氨酸磷酸酶，由酸性磷酸酶1（ACP1）基因编码，存在IF1及IF2两种剪接异构体，其中IF1与胰岛素抵抗密切相关。其催化核心由Cys12、Arg18及Asp129组成，同样依赖Cys12的可逆氧化调控活性，但分子体积较小、辅助结合口袋有限，抑制剂设计难度更高。尽管PTP1B研究更为深入，LMW-PTP仍是有潜力的互补靶点，两者结构、机制及功能的差异解析将为磷酸酶靶向药物研发提供新思路。 4.LMW-PTP抑制剂：SPAA衍生物及构效关系目前已报道的LMW-PTP抑制剂普遍存在效力及选择性不足的问题。早期研究发现磺酸及膦酸衍生物可作为竞争性抑制剂，其中膦酸类活性更优。头孢磺啶作为第三代β-内酰胺类抗生素，被发现具有PTP1B抑制活性，其含有的磺酰苯乙酰胺（SPAA）片段被证实为新型pTyr模拟药效团，为LMW-PTP选择性抑制提供了结构基础。高通量筛选SPAA类库获得了化合物28，其对LMW-PTP的选择性超过24种其他磷酸酶50倍以上。值得注意的是，SPAA骨架的细微结构修饰可显著改变异构体选择性，部分衍生物对PTP1B抑制活性更强，凸显构效关系的敏感性。He等人对SPAA-1的系统结构优化明确了关键药效特征：磺酸基团为必需药效团，其生物电子等排替换仅膦酸可被接受；苯环并非活性必需，移除后活性略有提升；苄噻唑环的取代修饰耐受性较好，但非亲和力主要决定因素；而将亚甲基连接臂替换为NH形成的脲基衍生物SPAA-52可通过与Asp129形成双齿氢键，使IC50降至0.004 μM，对24种磷酸酶的选择性超过8000倍，Ki值达1.2 nM。除高选择性抑制剂外，虚拟筛选还发现了海因骨架的双靶点抑制剂H3及S6，其对PTP1B及ACP1均表现出中等抑制活性，为双磷酸酶调控提供了候选分子。 5.天然来源PTP1B抑制剂天然产物是PTP1B抑制剂的重要来源，涵盖脂肪酸、酚类衍生物、萜类、甾体及生物碱等结构类型，其结构多样性及适中的亲脂性使其更易结合外周位点，改善选择性及膜通透性。从Orthosiphon stamineus中分离的松香烷型二萜类化合物对PTP1B表现出混合竞争、非竞争及反竞争等多种抑制模式，其中化合物6的IC50达0.33 μM。绞股蓝来源的达玛烷型三萜类化合物7–10的IC50为4.26–8.59 μM，其中7、8为竞争性抑制剂，9、10为混合型抑制剂。Aglaia perviridis中的同类三萜8–10可同时抑制PTP1B及α-葡萄糖苷酶，具有多靶点抗糖尿病潜力。蛇足石杉中的锯齿烷型三萜1、3、5、6为竞争性抑制剂，IC50为4.65–23.60 μM，其中C-3位的二氢对香豆酰取代及C-21位羟基的立体构型显著影响活性。甘草次酸本身为弱抑制剂，但其A环融合吲哚或N-苯基吡唑的衍生物4f及5f为非竞争性抑制剂，效力分别提升25倍及14倍。胆酸及石胆酸等甾体类衍生物经半合成优化后，化合物6h表现出可逆混合型抑制特征及7倍于TCPTP的选择性。黄酮类及酚类化合物亦是重要来源：蔊菜中的碳糖苷黄酮夏佛托苷IC50为6.40 μM；发酵小米中的牡荆素及牡荆素2″-O-鼠李糖苷、印度红糙米中的没食子酸、葡萄籽油中的松脂醇及槲皮素均表现出抑制活性。绿茶中的表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）为混合型非竞争性抑制剂，Ki值达26 nM，其多羟基结构支持多位点结合，但高极性及代谢不稳定性限制了成药性。阿米大戟中的香豆素衍生物佛手柑内酯及欧前胡素为非竞争性抑制剂，IC50分别为6.64 μM及9.94 μM，其平面芳香结构利于结合疏水性变构口袋，是变构抑制剂开发的优选骨架。天然产物的多靶点特征虽可能带来协同效应，但也增加了机制解析的复杂性。 6.合成及多靶点PTP1B抑制剂 6.1 合成PTP1B抑制剂噻唑烷二酮（TZD）类PPAR-γ激动剂洛贝格列酮可非竞争性抑制PTP1B，IC50为42.8 μM，体现了老药新用的潜力。其等排体咪唑烷二酮（IZD）骨架经亚胺化修饰后，Z型双键构型对双齿抑制至关重要。在TZD及IZD骨架上引入红藻溴酚片段得到的杂合分子，部分二苄基取代衍生物IC50低至0.86 μM，溴酚基团可通过疏水及卤键作用增强外周位点结合。变构咪唑烷酮衍生物靶向第二个变构口袋，其中化合物7f的IC50达2.7 μM，通过非竞争性机制发挥抑制作用。黄酮类母核色原酮与TZD通过酰胺连接构建的杂合分子9对PTP1B的IC50为1.40 μM，对TCPTP的选择性达19倍，对位甲基及甲氧基取代、间位硝基取代可显著提升活性。TZD与1,3,4-噻二唑连接的杂合分子M17为非竞争性抑制剂，IC50为0.41 μM，对位取代衍生物活性最优。计算机辅助药物设计（CADD）亦取得进展：基于CDOCKER虚拟筛选获得的先导化合物经结构优化后得到IZD衍生物10，IC50为2.07 μM；针对1.08亿级化合物库的虚拟筛选获得了PubChem-10906421等三个候选分子，但尚未经酶学验证。呋喃香豆素类衍生物中，羧基可与催化位点Gln266及Arg221形成氢键及离子相互作用，疏水性母核结合外周口袋，多数衍生物对PTP1B具有优于TCPTP的选择性。 6.2 多靶点PTP1B抑制剂多靶点策略旨在同时调控糖稳态相关互补通路，但平衡各靶点活性仍是难点。双重PTP1B/α-葡萄糖苷酶抑制剂可同时改善胰岛素敏感性并降低餐后血糖，香豆素-恶二唑衍生物5j、苯并呋喃-查尔酮杂合体15、简化香豆素衍生物8a及三唑-缩氨基硫脲衍生物7a等均为代表性分子，其中天然多酚8-C-抗坏血酰-(-)-表没食子儿茶素可下调PTP1B表达并抑制α-葡萄糖苷酶，青钱柳中的达玛烷三萜8及26也保留了双重活性。双重PTP1B/醛糖还原酶（AR）抑制剂可同时干预胰岛素抵抗及糖尿病并发症，TZD衍生物4f对AR及PTP1B的IC50分别为5.3 μM及12.7 μM；海洋多酮磷酸酯磷依莱加宁对PTP1B的IC50达0.7 μM，为非竞争性抑制剂；海绵倍半萜阿瓦酮对AR及PTP1B的IC50分别为78 nM及6.7 μM，且为中性非磷酸化骨架，拓展了抑制剂设计思路。更广泛的四靶点抑制剂同时作用于PTP1B、α-葡萄糖苷酶、α-淀粉酶及DPP-4，嘧啶-硫脲-葡萄糖杂合体8f对各靶点的IC50分别为5.62 μM、23.62 μM、12.15 μM及2.23 μM；基于香草醛-吗啉-TZD骨架融合gliptin药效团得到的衍生物56表现出均衡的多靶点活性。PTP1B与血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2）的双重调控有望同时改善代谢异常及血管并发症，但目前尚无成熟分子报道，是该领域未来的探索方向。 7.双重及多靶点PTP1B抑制剂的批判性视角多靶点策略契合T2DM的多因素致病特征，但不同靶点的电子及空间需求差异使得单一分子难以实现均衡活性，多数化合物呈现不对称的抑制谱，且结构复杂度的提升往往伴随理化性质、通透性及代谢稳定性的恶化。天然产物及海洋来源骨架证明了非磷酸化结构的双重抑制潜力，但临床转化仍需系统的成药性优化。未来研究需依托结构生物学指导的多靶点设计，并将ADME性质及安全性评价前置，方能突破现有瓶颈。代表性抑制剂的活性、机制及来源比较显示，催化位点抑制剂虽效力较高，但变构及多靶点策略在选择性及药理相关性上更具优势，标志着PTP1B药物研发正从单一靶点抑制向整合式设计范式转变。 8.糖尿病领域临床试验尽管临床前研究进展显著，进入临床评估的PTP1B靶向药物仍十分有限。曲度司奎明为首个进入临床的非竞争性变构抑制剂，对TCPTP的选择性约200倍，IC50约1 μM，近年因对α-突触核蛋白毒性及TDP-43蛋白病的保护作用，在帕金森病治疗中重新获得关注，但糖尿病适应症的II期临床未获进一步推进。埃替普妥非布通过诱导PTP1B聚集发挥抑制作用，IC50为1.4 μM，但因非特异性聚集机制及脱靶效应终止开发。JTT-551为竞争性抑制剂，Ki值为0.22 μM，对TCPTP选择性达42倍，但临床疗效不足以支持后续开发。反义寡核苷酸ISIS-113715因受试者招募不足终止II期临床。上述案例表明，PTP1B临床转化的核心挑战已从酶抑制效力转向药代动力学、靶标占据率、安全性及试验设计的综合优化。值得关注的是，PTPN2/PTP1B双重抑制剂AC484及ABBV-CLS-579已进入肿瘤I期临床，但双敲除小鼠的胚胎致死及骨髓发育不全表型提示该组合可能存在不可预测的毒性风险，为靶点选择提供了新的警示。 9.结论 PTP1B是极具吸引力但极具挑战性的治疗靶点，其催化口袋的高度保守性及强极性长期制约了小分子抑制剂的开发，早期临床失败案例凸显了效力、选择性、成药性及组织特异性活性平衡的重要性。近年来，药物化学策略已从单一催化位点抑制转向变构调控、多位点配体设计及天然骨架杂合等方向，多靶点策略也呼应了T2DM的多因素致病特征，但多靶点活性的均衡调控仍是核心难点。结构生物学、构象动力学及计算模拟的进步为理性设计提供了支撑，可逆共价调控、靶向蛋白降解及组织选择性递送系统等新兴技术有望进一步拓展治疗窗口。尽管PTP1B在糖尿病治疗中的临床转化尚未实现，但过去十年的研究积累为后续突破奠定了坚实基础，多学科交叉的整合策略将是推动该靶点走向临床成功的关键。

2026-07-18

·毕凯今选

今日随记(0717-0718)本周ASCO公布2026卵巢癌复发系统性治疗指南和乳腺癌初次治疗后的随访与监测指南

毕凯今选最新速递大家好，本期汇总了2026年7月13日-7月18日的8篇权威期刊最新的指南/共识/综述，首当其冲的是本周ASCO连续公布了最新的卵巢癌复发系统性治疗指南和乳腺癌初次治疗后的随访与监测指南，下面就一一介绍…… 2026 2026年ASCO卵巢癌复发系统性治疗指南解读该指南的核心治疗原则是根据患者对铂类药物的反应性进行分层管理，即分为“铂敏感”(末次铂类化疗结束后超过6个月复发)与“铂耐药”(末次铂类化疗后6个月内复发或一线治疗期间即进展)两大临床情境。对于铂敏感复发患者，首选以铂类为基础的联合化疗，具体方案包括卡铂联合紫杉醇、聚乙二醇化脂质体多柔比星或吉西他滨；在此基础上，可联合贝伐珠单抗并继续使用该药进行维持治疗，该策略已被证实能够延长无进展生存期。同时，指南明确不推荐常规使用PARP抑制剂作为复发后的治疗或维持手段，除非经过严格的患者筛选，并且反对将曲贝替定与聚乙二醇化脂质体多柔比星联合使用。对于铂耐药复发患者，治疗选择则转向非铂类药物，其中对于经检测证实为叶酸受体α高表达者，强烈推荐使用索米妥昔单抗作为一线靶向治疗；其他可选方案包括聚乙二醇化脂质体多柔比星单药、紫杉醇(周疗或三周方案)以及贝伐珠单抗联合化疗。此外，指南以条件性推荐的方式，提出了relacorilant联合白蛋白结合型紫杉醇这一新的联合方案。在手术干预方面，指南持谨慎态度，不常规推荐二次肿瘤细胞减灭术，仅对有望实现完全切除(即R0切除)的特定铂敏感复发患者，可在个体化基础上进行讨论；而对于腹腔热灌注化疗，因现有证据不足，同样不推荐常规使用。关于治疗结束后的监测，指南强调不应仅因CA-125水平升高而提前启动治疗，因为这一策略并未改善总生存期，反而可能降低患者生活质量；监测方案应个体化制定，并整合入全面的生存照护计划中。最后，指南指出了新兴与未来研究方向，包括免疫联合治疗、针对低级别浆液性癌的靶向药物(如MEK抑制剂)以及新型抗体药物偶联物，同时强调应加强分子检测指导下的精准治疗、关注患者生活质量、推进医患共同决策，并在未来的临床研究中纳入更多样化的人群，以弥合证据与实践之间的差距。参考文献：Lesnock JL, Temin S, Bouberhan S, Adams SF, Barber EL, Burkett WC, Corrales L, Fuh KC, Fujiwara K, Hardesty MM, Lefkowits C, Richardson K, Rimel BJ, Ring KL, Rocconi RP, Rungruang BJ, Scalici JM. Systemic Treatment of Ovarian Cancer Recurrence: ASCO Living Guideline, Version 2026.1.0. J Clin Oncol. 2026 Jul 13:101200JCO2601591. doi: 10.1200/JCO-26-01591. Epub ahead of print. PMID: 42441925. 乳腺癌初次治疗后的随访与监测：ASCO指南更新解读基于2026年7月ASCO正式发布的《乳腺癌初次治疗后的随访与监测指南更新》，该指南首次系统性地采用了基于复发风险分层的随访策略，将患者划分为低、中、高三个强度层级并分别制定差异化的随访方案。具体而言，低强度组涵盖导管原位癌、完成治疗后的I期激素受体阳性乳腺癌，以及确诊满5年的三阴性或HER2阳性乳腺癌，推荐每年进行1次临床访视，且对于50岁以上具备低风险特征的患者，乳腺X线摄影的频率可延长至每1至2年1次；中强度组则推荐每6至12个月进行1次临床随访，持续5至10年；而高风险组，包括新辅助化疗后存在残留病灶的三阴性或HER2阳性乳腺癌、炎性乳腺癌以及胚系突变携带者等，推荐每3至6个月接受1次肿瘤专科随访，共计10年。在影像学监测方面，Mammo-50随机对照研究(纳入5235例患者，中位随访5.7年)为低频乳腺X线摄影的安全性提供了直接证据，结果显示低频组在无复发生存期、总生存期和乳腺癌特异性生存期方面均不劣于每年1次组，且两组患者的生活质量无显著差异。然而，指南明确不推荐将血常规、生化全项及肿瘤标志物(CEA、CA15-3、CA27.29)用于无症状患者的常规随访监测；同时，循环肿瘤DNA(ctDNA)检测虽然在预后预测方面展现出潜力，但由于目前缺乏临床效用证据——尚无前瞻性研究证明依据ctDNA结果指导的干预措施能够改善生存结局——因此不推荐常规用于复发监测，仅应在临床研究框架下使用。对于补充影像学手段如磁共振、对比增强乳腺X线摄影和超声，指南建议可用于高风险人群或特定临床情况，但必须在医患共同决策框架下审慎权衡其减少间期癌的潜在获益与假阳性所致焦虑、偶发瘤进一步检查、时间和成本负担等危害，且目前均无总生存期获益的证据。与此同时，不建议对无症状患者常规进行骨扫描、胸部X线片、肝脏超声、CT或PET-CT等远处转移监测。在随访实施主体方面，指南指出随访可由肿瘤专科、幸存者诊所、高级实践提供者或基层医生承担，具体选择取决于患者风险层级和当地医疗资源，而肿瘤专科医生短缺正是推动分层随访策略的重要现实背景。此外，年龄、预期寿命、合并症负担、社会经济因素、种族及地理区域等多重因素均会影响随访决策和实际利用率，监测方案应充分个体化并兼顾健康公平。指南特别建议，对年龄小于50岁、浸润性小叶癌、诊断后12个月内等具有高风险特征的患者考虑补充磁共振监测，而携带BRCA等胚系突变的患者则应继续接受磁共振监测。最后，指南所有推荐中，除乳腺X线摄影频率具有中等级别证据外，其余推荐多为基于低质量证据的条件性推荐(共识支持率为76%至97%)，这既反映了当前领域循证证据不足的现状，也为未来研究指明了方向，包括风险预测模型的外部验证、ctDNA指导干预的前瞻性研究，以及针对老年和多病共存患者个体化监测策略的评估。参考文献：Nahleh Z, Alfano CM, Somerfield MR, Lee JM, Hieken TJ, Magnuson A, Rao RD, Chew HK, Chia SKL, Harvey BE, Landsberger E, Lim B, Mwanzi SA, Parsons HA, Patt D, Sukumar JS, Sung H, Werutsky G, Lustberg M. Breast Cancer Follow-Up and Surveillance After Primary Treatment: ASCO Guideline Update. J Clin Oncol. 2026 Jul 16:101200JCO2601700. doi: 10.1200/JCO-26-01700. Epub ahead of print. PMID: 42462191. 处于肝癌风险患者的监测：专家观点肝癌监测虽有理论和观察性研究支持，但缺乏随机对照研究证据，这限制了肝病学领域外组织的支持。筛查常在低患病率人群中进行，测试不完美导致多数阳性结果为假阳性，例如在患病率2%、灵敏度50%、特异度90%时，阳性预测值仅为9%。传统超声方法灵敏度有限，对早期肝细胞癌仅约43%，且对肥胖和非病毒性肝病患者准确性更低；新的简化MRI等监测手段虽在研究中，但证据基础薄弱的挑战依然存在。肝细胞癌风险分层模型(如PAGE-B)已被临床指南采纳并用于慢性乙型肝炎患者，但其引入并非基于改善患者结局的随机研究证据。观察性研究易受领先时间、时长和混杂偏倚影响，常错误地将监测对肝癌患者的生存获益(汇总HR约0.67)推广至所有接受监测的肝硬化人群，导致对获益的高估，校正后整个接受监测人群的全因死亡率HR仅在0.93至0.99之间。多个国家的国家筛查委员会(如英国国家筛查委员会、美国国家癌症研究所)因证据不足或不在其职权范围内而不支持肝癌监测。监测可能带来假阳性、焦虑、侵入性检查、过度诊断和过度治疗等危害，只有约30%接受根治性治疗的患者能被治愈。大多数接受监测的患者并未获得延长寿命的益处，原因包括低癌症发病率、有限测试灵敏度、不适合根治性治疗、治疗后复发及竞争性死亡风险。未来的方向包括进行更高质量的观察性研究(如模拟研究)、在灰色地带群体(如F3纤维化患者)中进行随机对照研究，以及开展持续的倡导工作以争取国家和国际机构的支持。参考文献：Yip TC, Innes H, Wong GL, Jepsen P. Surveillance of patients at risk of liver cancer: Expert opinions. J Hepatol. 2026 Jul 2:S0168-8278(26)00143-1. doi: 10.1016/j.jhep.2026.03.017. Epub ahead of print. PMID: 42436054. 靶向放射性核素治疗的现状与改善肿瘤学预后的联合治疗策略靶向放射性核素治疗(TRT)的核心在于将放射性粒子精准递送至肿瘤部位，但单药治疗后复发率仍较高，因此联合治疗已成为重要发展方向。联合策略的理论基础在于提高治疗指数、增强细胞杀伤效果或调节靶点表达，主要包括：与激素疗法(如ARPI)联用以上调靶点(如PSMA)表达；与DNA损伤修复抑制剂(如PARP抑制剂、DNA-PK抑制剂)联用以阻碍肿瘤细胞修复辐射损伤；与免疫检查点抑制剂(ICIs)联用以激活抗肿瘤免疫应答；与化疗联用以产生放射增敏和叠加的DNA损伤效应；以及不同放射性核素之间或与外照射放疗(EBRT)的联用以优化辐射分布和剂量。目前，大多数联合方案的临床证据仍处于早期阶段(1/2期)，但已显示出初步疗效和可控的安全性，其中最具前景的领域包括激素疗法联合¹⁷⁷Lu-PSMA-617(如ENZA-p、PSMAdition研究)、PARP抑制剂联合¹⁷⁷Lu-DOTATATE或¹⁷⁷Lu-PSMA-617，以及ICIs联合TRT。然而，联合治疗也面临主要挑战与风险，如可能增加毒性(包括EVOLUTION研究中报道的致命性心肌炎)或加重血液学毒性，且最佳联合顺序、时机和患者选择仍是尚未明确的关键问题。未来方向应聚焦于探索具有不同物理特性(如高LET)的新型放射性核素(如铽-161、铅-212等)，开发预测性和预后性生物标志物以指导个体化治疗，将生活质量评估作为重要研究终点，并将放射生物学原理更深入地整合进治疗计划中以优化联合方案。参考文献：Nonnekens J, Byers LA, Chauhan A, George DJ, Hicks RJ, Weber WA. Targeted Radionuclide Therapy: Current Landscape and Combination Approaches to Improve Oncology Outcomes. Clin Cancer Res. 2026 Jul 13. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-25-4720. Epub ahead of print. PMID: 42439911. 抗体药物偶联物在特定实体瘤中的应用：ETOP IBCSG Partners Foundation第三届研讨会发现的最新立场声明更新当前，抗体药物偶联物(ADC)正快速重塑肺癌、乳腺癌、膀胱癌及妇科肿瘤等多种实体瘤的治疗格局，但其临床研发策略、生物标志物应用、结构优化及研究优先级仍需依据肿瘤类型和疾病阶段进行精细化的个体化调整。在临床研发策略上，当前许多ADC基于I期数据直接推进至III期研究的做法存在一定风险，因此I期研究设计应更为充分，并明确进入III期所需的标准，如患者数量与疗效强度，同时在III期研究中嵌入系列活检等子研究，以深入探索疗效与耐药机制，并需重视社区医院在管理复杂治疗方案时面临的能力局限。临床研究应优先聚焦于ADC相较传统化疗能提供更优效/毒比的应用场景，尤其是在治愈性治疗中。在生物标志物方面，识别预测性生物标志物是ADC精准用药的核心任务。虽然ADC研发既可采取生物标志物驱动策略(如HER2、c-MET、FRα)，也可采用非驱动策略(如Nectin-4、TROP2)，但即便在后者中，靶标表达水平与疗效之间仍存在明确的临床相关性。因此，应充分利用大型临床研究数据进行回顾性生物标志物挖掘，并结合定量连续评分、转录组学、循环肿瘤DNA等新型技术开发复合型生物标志物。在ADC结构优化方面，优化靶点、抗体、连接子和有效载荷等各组分为提升疗效和降低毒性的优先方向，其中双特异性抗体和双环肽偶联药物等新型结构旨在提高肿瘤选择性与组织穿透性，而有效载荷层面则需应对耐药问题并探索新型载荷及双载荷策略。此外，放射性配体疗法作为一种相关模式也展现出独特优势。在人工智能应用方面，AI在定量病理学、生物标志物发现、复合数据分析以及疗效/耐药预测方面潜力巨大，而加强学术界与工业界的合作、生成高质量的综合性数据集，是充分发挥AI加速ADC研发的关键所在，尽管当前其广泛应用仍受限于数据标准化和模型可解释性等挑战。参考文献：Peters S, Meyer ML, André F, Argilés G, Azizi AA, Banerjee S, Burgers S, Curigliano G, Drago JZ, Fontana E, Garon EB, Klümper N, Le Bescond L, Lopez-Rios F, Mountzios G, Passaro A, Paz-Ares L, Pistilli B, Powles T, Reguart N, Remon J, Schmelzle T, Skynner MJ, Smit E, Smyth E, Swanton C, Van Cutsem E, Loi S, Stahel RA. Antibody-drug conjugates in selected solid tumours: a position statement update based on findings from the third workshop held by the ETOP IBCSG Partners Foundation. ESMO Open. 2026 Jul 10;11(8):108316. doi: 10.1016/j.esmoop.2026.108316. Epub ahead of print. PMID: 42431135. 微卫星稳定型结直肠癌的下一代精准肿瘤学：超越RAS和RAF的整合性靶向策略微卫星稳定型(MSS)结直肠癌占所有结直肠癌的大多数，其对传统免疫检查点抑制剂耐药的核心原因在于肿瘤异质性、适应性耐药以及免疫抑制性肿瘤微环境。在抗体药物偶联物(ADC)领域，HER2靶向ADC(如德曲妥珠单抗)已在HER2阳性转移性结直肠癌中获得批准并展现显著活性，同时CEACAM5、HER3、TROP2、MET、CDH17等新兴靶点的ADC药物也处于不同临床开发阶段，其耐药机制涉及靶点动态变化、内吞障碍、载荷外排及微环境因素。双特异性抗体策略则通过同时阻断VEGF/DLL4、EGFR/MET或EGFR/LGR5等通路，或通过CEA/CD3介导T细胞重定向，旨在克服抗原异质性和通路冗余，代表性药物包括埃万妥单抗、petosemtamab和cibisatamab，其中埃万妥单抗联合FOLFOX或FOLFIRI方案在EGFR抑制剂初治的RAS/BRAF野生型患者中一线客观缓解率达73%，二线为44%，与PD-1/PD-L1抑制剂的联合在MSS疾病中也显示出初步活性。抗血管生成治疗仍为治疗基石，持续VEGF抑制贯穿多线治疗(如贝伐珠单抗、瑞戈非尼、呋喹替尼)，而STELLAR-303研究中zanlatinib联合阿替利珠单抗相比瑞戈非尼显著改善总生存期，提示抗血管生成治疗可作为ADC和双特异性抗体的合理联合伙伴。在DNA损伤修复靶向方面，ATR、WEE1、DNA-PK抑制剂在生物标志物选择人群中显示潜力，例如ATR抑制剂alnodesertib联合低剂量伊立替康已获FDA快速通道资格，WEE1抑制剂adavosertib在RAS/TP53突变型转移性结直肠癌中显著改善无进展生存期(中位3.61个月对1.87个月，风险比0.35)，但PARP抑制剂单药活性有限，而复制应激特征、ATM/RAD51C状态等生物标志物是临床转化的关键。免疫治疗新策略方面，新一代CTLA-4抗体(Fc增强型如botensilimab，以及掩蔽型如ADG126和vilastobart)联合PD-1阻断在MSS结直肠癌中展现了提高的客观缓解率(最高约33%)且毒性可控，双重检查点阻断(PD-1联合LAG-3、TIGIT或TIM-3)也在积极探索中。针对肿瘤微环境与新型免疫靶点，靶向CCR8以耗竭肿瘤驻留调节性T细胞、靶向TGF-β以逆转免疫排斥、阻断腺苷通路、抑制CSF1R以重编程肿瘤相关巨噬细胞、阻断CXCR1/2以减少髓系抑制细胞募集、激活STING以增强先天免疫启动，以及靶向CD47以增强巨噬细胞吞噬作用等策略，旨在多维度重塑微环境以增强抗肿瘤免疫。在细胞治疗(CAR-T)方面，靶向CEA、GUCY2C、EpCAM、HER2、CLDN18.2、LGR5和CDH17的CAR-T疗法处于早期阶段，显示可行性和初步活性，但面临肿瘤微环境屏障和细胞因子释放综合征、靶上/瘤外效应等毒性挑战。表观遗传调控方面，DNMT抑制剂和HDAC抑制剂可通过“病毒模拟”等机制增强肿瘤免疫原性，与免疫检查点抑制剂联合具有协同潜力，EZH2、BET、LSD1等靶点也在探索中，而表观遗传基因突变(如ARID1A、KMT2)和甲基化特征可能作为预测免疫治疗应答的新型生物标志物。最后，未来方向在于整合多组学(基因组、表观基因组、转录组、空间免疫微环境)、ctDNA动态监测及人工智能驱动分析，建立综合生物标志物算法，这是实现MSS结直肠癌个体化精准治疗、预判耐药并扩大获益人群的关键路径。参考文献：Bartolini M, Algaze S, Lenz HJ. Next-generation precision oncology in microsatellite stable colorectal cancer: integrated targeting beyond RAS and RAF. ESMO Open. 2026 Jul 16;11(8):108304. doi: 10.1016/j.esmoop.2026.108304. Epub ahead of print. PMID: 42462280. 癌症中靶向转录因子的策略：机制、挑战与前沿进展转录因子在癌症发生、发展、转移和耐药过程中扮演着“主控开关”的核心角色，通过协调基因表达网络驱动恶性表型。然而，由于其缺乏经典药物结合口袋、结构柔性、广泛的蛋白质相互作用界面、核定位以及在正常组织中的关键功能，转录因子传统上被认为是“不可成药”的靶点。近年来，靶向策略已从直接抑制转向间接调控、降解和网络干扰，形成了多样化的干预手段，包括直接抑制DNA结合(小分子、环肽等，但受限于界面平坦和选择性差)、破坏转录因子-辅因子相互作用(如BET抑制剂通过瓦解超级增强子间接抑制MYC)、靶向蛋白降解(PROTACs和分子胶可彻底消除转录因子蛋白)、靶向上游信号与翻译后修饰(利用激酶抑制剂或调节乙酰化/泛素化)、核酸疗法(siRNA、ASO、CRISPR等在RNA或DNA水平调控表达)，以及恢复肿瘤抑制性转录因子(如小分子PRIMA-1恢复p53功能或表观遗传药物重新激活沉默基因)。在典型靶点方面，MYC主要采取间接靶向策略，STAT3已有直接小分子和反义寡核苷酸药物，YAP/TAZ-TEAD轴通过靶向棕榈酰化进行干预，β-连环蛋白/WNT通路侧重靶向上游调控，而雌激素受体和雄激素受体作为经典核受体靶点已在临床中得到充分验证。目前，多种转录因子靶向药物如BET抑制剂、Menin抑制剂和TEAD抑制剂等已进入临床研究，在NUT癌、MLL重排白血病等特定亚型中显示出疗效，但单药疗效有限且面临耐药挑战。因此，联合化疗、免疫治疗、表观遗传药物或信号通路抑制剂被认为是克服耐药、提升疗效的关键方向。展望未来，人工智能辅助药物设计、新型降解技术、精准递送系统以及生物标志物指导的个体化治疗将是实现突破的核心路径。参考文献：Chen H, Fu R, Wu ZQ. Transcription factor targeting strategies in cancer: mechanisms, challenges and cutting-edge progress. Acta Pharmacol Sin. 2026 Jul 14. doi: 10.1038/s41401-026-01877-8. Epub ahead of print. PMID: 42443498. 铁死亡在乳腺癌发病机制与治疗中的作用铁死亡是一种铁依赖性脂质过氧化驱动的程序性细胞死亡，其核心机制涉及铁过载(通过芬顿反应生成活性氧)、多不饱和脂肪酸磷脂(如花生四烯酸和肾上腺酸)的酶促与非酶促过氧化，以及System Xc⁻/GSH/GPX4抗氧化系统的失能，辅以FSP1‑CoQ10和DHODH‑CoQH2两条非经典防御通路。调控铁死亡的关键转录因子包括NRF2(抑制)、p53(双向调控)、ATF3(促进)和SREBP1(抑制)，而能量代谢中AMPK和PDK4分别通过调控脂质合成和丙酮酸氧化发挥抑制或促进作用。在乳腺癌中，铁死亡相关基因(如ACSL4高表达预示良好预后，SCD1和FABP4高表达与不良预后相关)和非编码RNA(circGFRA1促进恶性表型，PGM5P3‑AS1抑制三阴性乳腺癌进展)构成了预后预测和治疗靶点的重要分子基础。铁死亡与免疫微环境存在双向互动：CD8⁺T细胞通过IFN‑γ抑制SLC7A11诱导肿瘤铁死亡，但其自身因CD36高表达易发生铁死亡导致功能受损；M1型巨噬细胞抵抗铁死亡而M2型敏感；髓源性抑制细胞通过多种机制抵抗铁死亡并抑制T细胞功能；调节性T细胞在GPX4缺失后发生铁死亡并增强抗肿瘤免疫。在乳腺癌治疗中，靶向铁积累的药物包括奈拉替尼、塞利尼索、拉帕替尼、舒肝宁注射液、青蒿素及多种Fe²⁺/Fe³⁺纳米制剂；靶向System Xc⁻/GSH/GPX4轴的药物包括二氢异丹参酮I、DMOCPTL、甘草次酸、二甲双胍(通过miR‑324‑3p和UFMylation修饰)、辛伐他汀、磺胺柳氮吡啶及FGFR4抑制剂；而靶向ACSL4、FSP1和DHODH的药物(如布喹那)则在GPX4低表达肿瘤中具有合成致死效应。然而，临床转化仍面临正常组织毒性、获得性耐药及生物标志物标准化不足等挑战，未来重点方向应集中于开发高选择性多靶点诱导剂、优化联合免疫治疗的序贯方案，以及基于类器官模型开展个体化精准筛选。参考文献：Zhang M, Han Q, Zhao X, Liu W, Lu M, Li X. The role of ferroptosis in the pathogenesis and treatment of breast cancer. J Transl Med. 2026 Jul 15. doi: 10.1186/s12967-026-08594-0. Epub ahead of print. PMID: 42458449. 述评：本期的多篇综述共同揭示了一个核心命题：精准医学正从“基因突变驱动”的单一逻辑，迈向整合风险分层、生物标志物、联合策略与生活质量的复合决策体系。 ASCO卵巢癌与乳腺癌指南更新标志着分层管理理念的临床落地——前者以铂类敏感性区分治疗路径并审慎限制PARP抑制剂滥用，后者以Mammo-50研究为基石首次将随访强度与复发风险挂钩，但大量条件性推荐(共识率76%~97%)也暴露了循证证据的薄弱现状。肝癌监测领域的专家观点则提供了冷静的批判视角：观察性研究因领先时间偏倚高估获益，校正后全人群死亡率HR仅0.93~0.99，警示临床应审慎权衡监测的假阳性与过度治疗风险。在治疗前沿，ADC重塑多瘤种格局的同时面临I期直推III期的证据风险，MSS结直肠癌的联合策略(双抗、多维度微环境调控)和转录因子靶向的药物探索反映了“组合疗法”破局耐药的共识，而靶向放射性核素治疗的联合探索则以EVOLUTION研究中的致命心肌炎为戒，提醒增效不可牺牲安全。贯穿始终的共性挑战在于：联合治疗的顺序与患者筛选缺乏理论框架，生物标志物从单基因向多组学整合仍任重道远。未来肿瘤学的突破，不仅依赖新药研发，更取决于在循证证据、个体化决策与健康公平之间寻求动态平衡的智慧。感谢您的关注，我们下期再见！本文仅供医学学术交流，不构成诊疗建议，不能替代专业医生面诊。详细免责声明请点击菜单栏查阅。

ASCO会议临床结果申请上市

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KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D00156	甘草次酸	D03AX10	DB13089

研发状态

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10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
湿疹	日本	Mayado Pharmaceutical Co., Ltd.	1965-08-19
神经性皮炎	日本	Mayado Pharmaceutical Co., Ltd.	1965-08-19
瘙痒	日本	Mayado Pharmaceutical Co., Ltd.	1965-08-19

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
肥胖	临床前	中国	中国药科大学	2025-11-15
胃病	临床前	中国	南京中医药大学	2025-07-01
肺性高血压	临床前	中国	新疆医科大学	2025-02-21
特发性肺纤维化	临床前	中国	安徽理工大学	2024-10-01
银屑病	临床前	中国	广州中医药大学	2024-06-01
肠道疾病	临床前	中国	中国农业科学院	2024-04-16
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染	临床前	美国	Montana State University	2012-10-19
肿瘤	临床前	美国	H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Inc.	2011-04-15

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT01661764 (CTgov)	临床2期	腺瘤性结肠息肉病	141	Eicosapentanoic acid+docosahexanoic acid (rs174535 (GG), Fish Oil Supplements)	鏇艱願簾廠觸鏇鏇窪壓(淵獵廠構餘壓繭膚蓋製) = 顧獵蓋願鹹窪醖簾鏇壓築積鑰蓋糧窪簾繭獵艱 (遞壓夢窪鏇簾壓淵遞繭, 6.8) 更多	-	2018-05-08
				Oleic Acid (rs174535 (GG), Placebo)	鏇艱願簾廠觸鏇鏇窪壓(淵獵廠構餘壓繭膚蓋製) = 網鹹製製繭蓋壓選齋憲築積鑰蓋糧窪簾繭獵艱 (遞壓夢窪鏇簾壓淵遞繭, 7.6) 更多
NCT00759525 (CTgov)	临床2/3期	表观盐皮质激素过多综合征	15	Glycyrrhinitic Acid (Glycyrrhinitic Acid)	鬱獵遞範壓遞獵範獵鬱(糧淵網鏇簾鏇夢壓構簾) = 網鑰糧醖範積醖製夢夢鹹鹽鏇齋蓋艱觸繭製鏇 (夢膚築構壓築壓選衊選, 0.26)	-	2015-05-28
				placebo (Placebo)	鬱獵遞範壓遞獵範獵鬱(糧淵網鏇簾鏇夢壓構簾) = 糧鏇鹽餘齋鏇夢顧範壓鹹鹽鏇齋蓋艱觸繭製鏇 (夢膚築構壓築壓選衊選, 0.20)