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今天继续讲，康方在结直肠癌是哪个位置。 结直肠癌在全球恶性肿瘤中排名第三， 更让人揪心的是，跟欧美国家患者多为老年人不同，中国结直肠癌患者的发病年龄明显偏年轻。诊断高峰在55到65岁，但40岁以下的"早发性结直肠癌"比例正在逐年攀升。很多30多岁、事业蒸蒸日上的年轻人，体检做个肠镜，结果就发现了问题。 不过也别太绝望。随着筛查普及和治疗进步，早期结直肠癌的五年生存率已超90%，但晚期（IV期）患者的五年生存率仍然只有10%-15%。差距为什么这么大？因为早期是"息肉"，晚期是"癌王预备役"—结直肠癌一旦发生肝转移或肺转移，治疗难度呈指数级上升。 背后的最大功臣，还是精准医疗—我们不再"一刀切"地化疗，而是先搞清楚你的结直肠癌是哪种"性格"，再用对应的武器去精准打击。 目前临床上最核心的分型，是从两个维度看的： 第一个维度：看位置—左半还是右半？ 是的，长在左边结肠（降结肠、乙状结肠、直肠）和长在右边（盲肠、升结肠）的肿瘤，生物学行为完全不同。 左半结直肠癌：更"传统"，治疗反应相对好预测。 右半结直肠癌：更"狡猾"，预后更差，对某些靶向药的反应也不一样。 看基因—看身上有没有那几个"发动机"和"开关"？ 最关键的几个是： RAS/BRAF突变：KRAS、NRAS、BRAF—这三个基因一旦突变，就等于给癌细胞装了一个"永远踩到底的油门"。KRAS突变在结直肠癌里高达40%-50%，是最大的一个群体。 MSI状态（微卫星不稳定性） ：这个特别重要。MSI-H（高度不稳定）的肿瘤，因为基因修复系统出了问题，突变特别多，反而更容易被免疫系统识别-PD-1免疫药对这类病人效果极好。但可惜，MSI-H只占晚期结直肠癌的5%左右。 HER2扩增：结直肠癌也有HER2这个"发动机"，可以用ADC来炸。 TROP2表达：结直肠癌里也有TROP2这个靶点，ADC药物正在猛攻。 根据这些基因状态，结直肠癌被分成了几大阵营： 第一类：RAS/BRAF突变型（占50%-60%）。 人数最多，也是最难治的一群。KRAS这个"油门"焊死在开启状态，以前完全没药，现在有了KRAS G12C抑制剂，但只覆盖一小部分人。 第二类：MSI-H型（占5%左右）。 免疫治疗的"幸运儿"，PD-1抗体对他们效果很好。 第三类：HER2阳性型（占3%-5%）。 可以用HER2靶向药和ADC。 第四类：MSS型（微卫星稳定，占绝大多数）。 免疫治疗基本无效，主要靠化疗、抗VEGF和抗EGFR靶向药。 搞清楚了这几张面孔，你就能看懂后面所有的故事。 首先讲RAS/BRAF突变战场—那个最难啃的"油门焊死"群体 为什么KRAS突变这么难治？ 正常细胞里，KRAS像一个"信号开关"—外界有生长信号时它开启，信号消失它就关闭。但KRAS突变后，这个开关被焊死在了"开启"位置，癌细胞不断收到"快长！快长！"的指令。而且KRAS蛋白表面光滑，传统药物很难"抓住"它—过去40年，KRAS一直被认为是"不可成药的靶点"。 终于，2023年有了第一个突破。 安进的索托拉西布（Lumakras）是全球首个获批的KRAS G12C抑制剂，针对的是KRAS G12C突变—这种突变在结直肠癌里只占3%-4%，但在肺癌里高达13%。所以它在结直肠癌里是个"小众中的小众"。 中国药企在这个赛道上跟得很紧： 信达生物—氟泽雷塞：2024年11月在中国获批，用于KRAS G12C突变的非小细胞肺癌。针对结直肠癌的临床研究正在进行中。 加科思—戈来雷塞：2025年ASCO公布了结直肠癌的II期数据，客观缓解率（ORR）达到33.3%，疾病控制率（DCR）85.2%，中位无进展生存期8.5个月。在KRAS G12C这个细分赛道里，这个数据相当能打。 但更大的战场在"KRAS G12D"—这是结直肠癌里最常见的KRAS突变类型，占KRAS突变的30%-40%。 谁先做出KRAS G12D的抑制剂，谁就能封神。目前全球跑得最快的是Mirati（已被BMS收购）的MRTX1133，以及中国加科思的JAB-22000—已进入临床I期。恒瑞、正大天晴等也在布局这个靶点。 BRAF V600E突变是另一个"油门"。 BRAF突变在结直肠癌里占8%-10%，其中V600E是最常见的。针对BRAF V600E，全球已有康奈非尼（Encorafenib）+西妥昔单抗的联合方案获批。中国药企方面，科伦博泰的BRAF抑制剂KL590586已进入临床II期，值得关注。 其次是MSI-H型—免疫治疗的黄金窗口。 MSI-H（高度微卫星不稳定）的结直肠癌，因为基因修复系统出了故障，癌细胞里积累了海量突变—相当于全身贴满了"我是坏人"的标签。PD-1免疫药一旦进来，T细胞能一眼认出癌细胞，疯狂攻击。 全球最早获批的是默沙东的K药（帕博利珠单抗），一线治疗MSI-H/dMMR结直肠癌，中位无进展生存期16.5个月，化疗组只有8.2个月。 中国PD-1四小龙—百济神州的替雷利珠单抗、信达生物的信迪利单抗、恒瑞的卡瑞利珠单抗、君实的特瑞普利单抗—全部获批用于MSI-H实体瘤，包括结直肠癌。 但最大的问题是：MSI-H只占晚期结直肠癌的5%。剩下95%的MSS型（微卫星稳定）患者，对PD-1单药几乎完全没反应。 这95%的"免疫荒漠"怎么治？这正是全球药企争相攻克的下一个高地。 康方生物—依沃西（AK112，PD-1/VEGF双抗）在结直肠癌里的位置。 在结直肠癌里，康方的定位是： 专攻那95%的"免疫荒漠"—MSS型结直肠癌，用PD-1/VEGF双抗去"改造"肿瘤微环境，让原本对免疫治疗无效的冷肿瘤变成热肿瘤。 原理是什么？康方的依沃西一只手抓住PD-1激活免疫系统，另一只手抓住VEGF阻断肿瘤血管生成—而VEGF本身就有免疫抑制作用，把它阻断后，相当于把肿瘤周围的"免疫保护罩"也拆掉了，T细胞终于能进去了。 目前进展： 2025年ASCO大会上，依沃西联合化疗用于MSS型晚期结直肠癌的II期数据公布：客观缓解率（ORR）达到31.8%，疾病控制率（DCR）95.5%。在标准治疗失败的MSS型患者中，这个数据相当有分量—历史数据里这类患者用化疗的ORR通常不到10%。 III期临床研究（AK112-308）正在进行中，计划入组约600例MSS型结直肠癌患者，预计2026-2027年读出数据。如果成功，它将彻底改写MSS型结直肠癌的治疗格局—把95%的"无药可用的免疫荒漠"变成"有药可治的沃土"。 抗EGFR战场—左半结直肠癌的"精准打击" 西妥昔单抗和帕尼单抗是抗EGFR的单抗类药物，在左半RAS/BRAF野生型的结直肠癌里效果极好。 但中国药企在这个赛道里选择了"升级"路线—做EGFR ADC。 乐普生物—MRG003：一款EGFR ADC，在头颈部鳞癌和鼻咽癌里已显示出良好数据，结直肠癌的临床研究正在进行中。 百力司康—BB-1705：同样靶向EGFR的ADC，早期数据值得期待。 为什么不做单抗做ADC？因为单抗只能"阻断信号"，而ADC能"直接炸毁细胞"—对于已经对西妥昔单抗耐药的患者，EGFR ADC可能是新的希望。 贝伐珠单抗（抗VEGF单抗）是结直肠癌治疗里使用最广泛的靶向药之一，贯穿一线、二线、后线治疗。 中国药企在这个赛道里做的是生物类似药和升级版双抗： 齐鲁制药、信达生物的贝伐珠单抗生物类似药已上市多年，大幅降低了用药成本。 康方生物的依沃西（PD-1/VEGF双抗）本质上就是对"PD-1单抗+贝伐珠单抗"联合方案的"二合一升级版"—一个分子干两份活，疗效不差、安全性更好、用药更方便。 正大天晴的TQB2450（PD-L1/VEGF双抗）也在结直肠癌领域进行临床探索。 和黄医药—呋喹替尼 这是中国自主研发的VEGFR抑制剂，2018年在中国获批用于三线及以上结直肠癌。2023年11月，呋喹替尼在美国获批上市（商品名Fruzaqla），成为中国创新药出海的标杆之一。它走的是"抗血管生成"这条路，与康方的PD-1/VEGF双抗有协同潜力—事实上，呋喹替尼+信迪利单抗（信达的PD-1）的联合方案在MSS型结直肠癌后线治疗中已显示出不错的早期数据。 HER2扩增在结直肠癌里只占3%-5%，但这是一个有明确靶点、有成熟药物、有巨大临床需求的细分领域。 第一三共的Enhertu在HER2阳性结直肠癌的后线治疗中，客观缓解率达到45.3%，2024年已被FDA授予突破性疗法认定。 中国药企在HER2阳性结直肠癌上的布局： 恒瑞的瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811） ：HER2 ADC，结直肠癌适应症的临床研究已启动。 科伦博泰的博度曲妥珠单抗：同样在推进结直肠癌的临床研究。 荣昌生物的维迪西妥单抗：已在HER2阳性实体瘤（包括结直肠癌）中开展篮式研究。 2025年，中国结直肠癌的治疗版图正在被快速重绘： KRAS G12C有了国产靶向药（信达、加科思）；KRAS G12D的国产药（加科思）已经进入临床；MSI-H有了PD-1四小龙全面覆盖；MSS型这个95%的"免疫荒漠"，康方的依沃西（PD-1/VEGF双抗）拿出了31.8%的客观缓解率，正在冲击III期临床；HER2阳性有了国产ADC的布局；抗血管生成有了和黄呋喹替尼的出海标杆； 《血色财富》这是一部扣人心弦的科学研发与商业博弈的故事片。本书集结了新型抗癌药物研发背后的故事，以及人们是如何把这项药物成功推向市场的。 我的创新药投资学习启蒙书。