Clobazam

当前，西诺氨酯（Cenobamate，商品名：翼弗瑞®）已于 2025 年 12 月 9 日正式获中国国家药监局（NMPA）批准上市，用于成人癫痫患者部分性发作的治疗，国内由翼思生物医药（苏州）有限公司负责商业化。所以它已经不是"境外药"，而是已经合法进入中国市场的处方抗癫痫药。在国外，西诺氨酯（cenobamate，商品名 Xcopri；欧洲商品名 Ontozry），这是近几年癫痫领域非常值得关注的一种新型抗癫痫药。西诺氨酯是一个机制比较特殊的抗癫痫药（ASM），目前核心定位是治疗局灶性起始癫痫/局灶性发作。它不是单纯作用于一个靶点，而是具有“双机制”：抑制电压门控钠离子通道电流，降低神经元反复放电；正向变构调节 GABA_A 受体，增强抑制性神经传递。因此可以把它理解成：一方面降低神经元“放电能力”，另一方面增强大脑的“刹车系统”。这里，我查询了查 FDA 批准的药品说明书（2026年8月18日最新版本），并做一份翻译材料分享：XCOPRI的通用名称为cenobamate，即西诺氨酯。商品名为XCOPRI，美国于2020年首次批准。本版说明书修订于2025年8月。XCOPRI为口服片剂，在美国属于C-V类管制药物。一、适应证XCOPRI用于治疗成人局灶性起始发作，即partial-onset seizures。二、用法和用量XCOPRI可以作为单药治疗，也可以作为添加治疗使用。每日口服一次，可以与食物同服，也可以空腹服用。西诺氨酯必须采用缓慢递增方案，不能快速加量。推荐的起始剂量为12.5 mg，每日一次，持续2周；随后增加至25 mg，每日一次，持续2周；之后增加至50 mg，每日一次，持续2周；再增加至100 mg，每日一次，持续2周；随后增加至150 mg，每日一次，持续2周；第11周开始使用200 mg，每日一次。如果200 mg每日一次疗效不足，但患者耐受良好，可以每2周增加50 mg，每日一次，最高剂量为400 mg，每日一次。对于轻度至中度肝功能损害，即Child-Pugh A至B级患者，最大推荐剂量为200 mg，每日一次，并且可以根据临床情况进一步降低剂量。重度肝功能损害，即Child-Pugh C级患者，不推荐使用XCOPRI。XCOPRI片剂可以整片吞服，也可以压碎后与25 mL水混合后立即服用。压碎后的药物也可以通过鼻胃管给药。给药后需要用10 mL水冲洗给药装置，以保证药物完全进入胃内。压碎后的药物不能保存以后使用。停药时通常至少需要经过2周逐渐减量。如果因为严重不良反应必须立即停药，则可以考虑更快速停药。三、剂型和规格XCOPRI为片剂，规格包括12.5 mg、25 mg、50 mg、100 mg、150 mg和200 mg。四、禁忌证对西诺氨酯或者药物中的任何辅料存在超敏反应者禁用。患有家族性短QT综合征的患者禁用XCOPRI。五、重要警告和注意事项1. DRESS和多器官超敏反应XCOPRI可能导致严重甚至危及生命的药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状，也就是DRESS，或者多器官超敏反应。西诺氨酯早期临床研究中曾出现快速加量后发生DRESS的病例，其中包括1例死亡。后续研究采用12.5 mg每日一次开始，并按照每2周增加一次的方式递增，没有发现DRESS病例。但是，这并不能证明慢速递增可以完全消除DRESS风险。因此必须严格按照说明书推荐的缓慢递增方案给药。DRESS可能表现为发热、皮疹、淋巴结肿大、面部水肿、肝炎、肾炎、血液学异常、心肌炎、肌炎以及嗜酸性粒细胞增多。需要特别注意的是，DRESS早期可能只有发热或者淋巴结肿大，而没有明显皮疹。如果出现这些表现，应立即进行医学评估。如果无法找到其他合理原因，应停用XCOPRI，并且不应再次使用。2. QT间期缩短XCOPRI能够缩短QTc间期，而且这种作用具有剂量依赖性。在QT研究中，使用200 mg每日一次时，31%的受试者QT间期缩短超过20 ms；使用500 mg每日一次时，这一比例达到66%，而安慰剂组为6%至17%。虽然研究中没有发现QTc低于300 ms的患者，但由于西诺氨酯能够缩短QT间期，因此家族性短QT综合征患者禁用。与其他能够缩短QT间期的药物联合使用时也需要谨慎，因为可能产生叠加作用。3. 自杀相关思想和行为与其他抗癫痫药一样，XCOPRI可能增加自杀相关思想和行为的风险。因此治疗期间需要关注患者的抑郁情绪、行为改变以及其他异常精神症状。4. 肝损伤上市后监测发现，XCOPRI可能导致具有临床意义的肝损伤，包括明显的转氨酶升高、总胆红素升高，极少数情况下可能出现需要肝移植的急性肝衰竭。如果患者开始XCOPRI治疗前3个月内没有肝功能检查，应检测ALT、AST和总胆红素。治疗过程中如果出现提示肝损伤的症状，应及时复查肝功能。需要警惕的不适包括不明原因的恶心、呕吐、右上腹疼痛、疲劳、食欲下降、黄疸和尿色加深。如果没有其他合理原因而出现肝损伤，应考虑中断或停用XCOPRI。特别是ALT或AST超过正常上限3倍，同时总胆红素超过正常上限2倍，是需要高度警惕严重药物性肝损伤的重要信号。六、神经系统不良反应XCOPRI可以导致嗜睡和疲劳，而且具有明显的剂量依赖性。临床研究中，使用100 mg每日一次时，嗜睡或疲劳相关不良反应发生率约31%；200 mg时约36%；400 mg时约57%；安慰剂组约19%。XCOPRI还可以引起头晕、眩晕、平衡障碍、共济失调、眼球震颤、步态异常和协调障碍。这些不良反应同样呈剂量依赖性。此外，还可能出现认知功能障碍，包括记忆受损、注意力异常、意识混乱、语言障碍和思维迟缓等。视觉异常也是常见的不良反应，主要包括复视、视物模糊和视觉功能受损。七、常见不良反应成人局灶性发作患者临床试验中，共有1944例患者接受XCOPRI添加治疗。最常见的不良反应包括嗜睡、头晕、疲劳、复视和头痛。其他可能出现的不良反应包括恶心、便秘、共济失调、眼球震颤、步态障碍、记忆损害和食欲下降等。八、药物相互作用西诺氨酯的药物相互作用是其临床药理学中特别重要的部分。西诺氨酯可以降低拉莫三嗪和卡马西平的血药浓度，因此必要时可能需要增加这些药物的剂量。西诺氨酯可以升高苯妥英和苯巴比妥的血药浓度。因此在西诺氨酯逐渐加量的过程中，可能需要降低苯妥英和苯巴比妥的剂量。西诺氨酯尤其需要注意与氯巴占的相互作用。它能够抑制CYP2C19，从而升高氯巴占活性代谢物去甲氯巴占的血药浓度，因此联合使用时可能需要降低氯巴占剂量。西诺氨酯还可以降低CYP2B6和CYP3A底物的血药浓度，同时升高CYP2C19底物的血药浓度。此外，西诺氨酯可以降低口服激素类避孕药的血药浓度，因此使用口服避孕药的患者需要考虑额外的或者非激素性避孕措施。九、妊娠和哺乳目前没有足够的人体数据评价西诺氨酯对胎儿发育的风险。动物研究显示，妊娠期暴露于西诺氨酯可能增加胚胎或胎仔死亡，并可能导致胎仔和后代体重下降、神经行为异常以及生殖功能异常。目前也没有充分的人体数据确定西诺氨酯是否进入人乳、对哺乳婴儿产生什么影响以及是否影响乳汁分泌。动物实验显示西诺氨酯可以进入乳汁。十、儿童用药这一部分对于儿童癫痫临床研究尤其重要。目前XCOPRI在儿童患者中的安全性和有效性尚未确立。幼年大鼠研究发现，西诺氨酯暴露可能导致死亡、性成熟延迟、握力下降、学习和记忆受损、精子数量下降、脑重量下降以及眼部组织病理学改变。部分改变在停药后可以恢复，但动物研究尚未确定一个完全没有影响的暴露水平。十一、肾功能和肝功能损害轻度至中度肾功能损害以及重度肾功能损害患者需要谨慎使用西诺氨酯，并可以考虑降低剂量。正在接受透析的终末期肾病患者不推荐使用XCOPRI。轻度至中度肝功能损害患者需要谨慎使用，最大剂量为200 mg每日一次，并可以进一步降低剂量。重度肝功能损害患者不推荐使用。十二、药物依赖和停药XCOPRI在美国属于C-V类管制药物。长期使用后突然停药或者大幅度降低剂量可能产生身体依赖和戒断表现，因此通常应逐渐减量停药。十三、过量目前关于西诺氨酯人体过量的经验有限。没有特异性解毒剂。发生过量时主要进行支持治疗，包括维持气道通畅、保证氧合和通气，并监测心率、心律和生命体征。目前没有关于透析能够清除西诺氨酯的资料。十四、药物化学性质西诺氨酯的化学名称为[(1R)-1-(2-氯苯基)-2-(四唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯。分子式为C10H10ClN5O2，分子量为267.67 g/mol。西诺氨酯为白色至类白色结晶性粉末，水中溶解度约为1.7 mg/mL。十五、作用机制西诺氨酯治疗局灶性发作的确切作用机制尚未完全明确。目前认为它至少具有两种重要药理作用。第一，它可以抑制电压门控钠离子电流，从而降低神经元的重复性放电。第二，它可以正向变构调节GABA-A受体，增强GABA介导的抑制性神经传递。因此，从药理学角度可以简单理解为：西诺氨酯一方面降低异常神经元的重复放电，另一方面增强中枢神经系统的抑制作用。十六、药代动力学西诺氨酯口服吸收良好，至少88%的口服剂量能够被吸收。口服后通常在1～4小时达到血药浓度峰值。压碎后与水混合口服或者通过鼻胃管给药，其Cmax和AUC与整片服用基本相似。高脂餐不会对西诺氨酯的药代动力学产生具有临床意义的影响，因此可以与食物同服或者空腹服用。西诺氨酯的表观分布容积约为40～50 L，血浆蛋白结合率约60%，主要与人血清白蛋白结合。西诺氨酯的终末表观半衰期约为50～60小时，口服表观清除率约为0.45～0.63 L/h。由于半衰期较长，每日一次给药后大约需要2周才能达到稳态血药浓度。十七、代谢西诺氨酯经过广泛代谢。主要代谢途径包括葡萄糖醛酸化和氧化。葡萄糖醛酸化主要由UGT2B7和UGT2B4参与。氧化代谢主要涉及CYP2E1、CYP2A6和CYP2B6，CYP2C19以及CYP3A4/5的参与相对较少。放射性标记研究显示，血浆总放射性AUC中超过98%来自未改变的西诺氨酯。只有约6.8%的给药剂量以未改变药物形式排泄，其中尿液排泄约占6.4%。十八、肾功能损害对药代动力学的影响与健康受试者相比，轻度肾功能损害患者西诺氨酯AUC约增加1.4倍，中度肾功能损害患者AUC约增加1.5倍。重度肾功能损害患者单次100 mg给药后的AUC没有明显变化。血液透析对西诺氨酯药代动力学的影响尚未研究。十九、肝功能损害对药代动力学的影响与健康人相比，Child-Pugh A级患者西诺氨酯AUC约增加1.9倍，Child-Pugh B级患者增加约2.3倍，Child-Pugh C级患者增加约4.2倍。因此肝功能损害患者需要明显降低西诺氨酯的最大剂量。二十、与其他抗癫痫药的相互作用西诺氨酯200 mg每日一次可以使苯妥英Cmax增加约70%，AUC增加约84%。因此随着XCOPRI逐渐加量，苯妥英剂量可能需要逐步降低，最多可以减少约50%。西诺氨酯可以使苯巴比妥Cmax增加约34%，AUC增加约37%，因此必要时可以降低苯巴比妥剂量。西诺氨酯可以使卡马西平Cmax和AUC均降低约23%。对于丙戊酸，没有观察到具有临床意义的药代动力学变化。对于左乙拉西坦，没有观察到具有临床意义的药代动力学相互作用。对于拉考沙胺，也没有观察到临床意义的药代动力学变化。对于拉莫三嗪，根据群体药代动力学分析，西诺氨酯100～400 mg每日一次治疗期间，拉莫三嗪血药浓度预计下降约21%～52%。左乙拉西坦浓度预计下降约4%～13%，说明书认为这种变化通常没有临床意义。二十一、CYP酶相互作用西诺氨酯具有非常明显的药物代谢酶调节作用。它可以抑制CYP2B6、CYP2C19和CYP3A相关代谢，同时可以诱导CYP2B6、CYP2C8和CYP3A4。它不抑制CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9和CYP2D6，也不诱导CYP1A2、CYP2C9和CYP2C19。临床研究中，西诺氨酯可以使CYP2B6底物安非他酮的Cmax降低23%，AUC降低39%。对于CYP3A底物咪达唑仑，Cmax降低61%，AUC降低72%。对于CYP2C19底物奥美拉唑，Cmax增加83%，AUC增加107%。因此从临床药学角度，可以将西诺氨酯的酶学特点概括为：西诺氨酯能够诱导CYP3A和CYP2B6，同时抑制CYP2C19。这是西诺氨酯联合多种抗癫痫药时需要重点关注的药物相互作用机制。二十二、临床疗效XCOPRI治疗成人局灶性起始发作的疗效主要由两项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究证实。研究对象主要是局灶性起始发作患者，其中部分患者伴有继发全面性发作。这些患者已经接受1～3种抗癫痫药治疗，但癫痫仍未得到充分控制。超过80%的患者同时接受至少两种抗癫痫药治疗。研究结果显示，XCOPRI具有明显的降低癫痫发作频率作用。在Study 1中，安慰剂组28天发作频率中位数下降约21.5%，XCOPRI 200 mg组下降约55.6%。在Study 2中，安慰剂组下降约24.3%，XCOPRI 100 mg组下降约36.3%，200 mg组下降约55.2%，400 mg组下降约55.3%。Study 2维持治疗阶段完全没有局灶性发作的患者比例，100 mg组约4%，200 mg组约11%，400 mg组约21%，安慰剂组约1%。二十三、储存XCOPRI应在20～25℃室温保存，可以允许短时间处于15～30℃范围内。二十四、患者用药指导患者应知道，出现发热、皮疹、淋巴结肿大或者其他系统性异常时，应及时就医，因为这些可能是严重超敏反应的表现。患者还应了解XCOPRI可能缩短QT间期，并可能导致肝损伤。此外，XCOPRI可能造成嗜睡、疲劳、头晕、步态异常、复视以及其他视觉异常。在尚未明确药物对自身影响之前，不应驾驶或者操作危险机械。XCOPRI不能自行突然停药。西诺氨酯还可能降低口服激素类避孕药的有效性。XCOPRI可以与食物同服，也可以空腹服用。二十五、总结如果从癫痫临床药学角度来看，西诺氨酯最值得关注的并不是单纯的“新型抗癫痫药”，而是：第一，它的疗效很突出，成人难治性局灶性癫痫研究中，200 mg每日一次可以使28天发作频率中位数下降约55%。第二，它的半衰期非常长，约50～60小时，每日一次给药大约需要2周达到稳态，这使得它非常适合减少给药次数，提高依从性。第三，它具有复杂的CYP酶相互作用，尤其是CYP3A、CYP2B6诱导和CYP2C19抑制，因此与氯巴占、苯妥英、苯巴比妥、卡马西平、拉莫三嗪等药物联合时，可能会有影响。它存在DRESS、QT间期缩短、肝损伤以及中枢神经系统不良反应等重要安全性问题。当前美国FDA说明书明确指出，XCOPRI在儿童患者中的安全性和有效性尚未确立。