Fluticasone furoate

“ 2024年6月，美国FDA批准英国生物科技公司Verona Pharma Ohtuvayre®（恩塞芬汀）的上市申请，标志着20多年来第一种治疗COPD的新型吸入机制药物的诞生。作为选择性磷酸二酯酶3/4（PDE3/4）抑制剂，它在完成支气管扩张的同时又兼具了抗炎生物功效，此外还可激活囊状纤维化跨膜转导调节子（CFTR），从而降低粘液粘度并促进粘膜纤毛的清除功能。2025年7月，默沙东（MSD）通过子公司以每股美国存托股票（American Depository Share, ADS）107美金、总价约为100亿美金的价格收购总部位于英国伦敦的Verona Pharma。至此，这个流浪了37年之久的药物，也终于迎来了它的辉煌时刻。 ” 该药物的研发最早可追溯至1987年，在葛兰素实验室工作了26年之后，呼吸领域专家、沙丁胺醇与氟替卡松的发明者 - David Jack便开始了PDE3/4的探索之旅。2000年，一系列可作用于PDE3/4的嘧啶并喹啉化合物终于被发现，而恩塞芬汀先导化合物（代号RPL-554）就在其中。2001年，这份成果被转让给了Vernails公司，2004年，初创公司Rhinopharm看中了恩塞芬汀的治疗潜力，成功收购了该药物的知识产权。2006年，Rhinopharma与同赛道公司Isis Resources合并成为了Verona Pharma，而RPL-554自然就成为了Verona Pharma的核心资产。 然而2020年初的Verona Pharma却面临着破产清算的风险，彼时公司现金仅有3000万美金，而即将启动的两项 ENHANCE 关键性 III 期全球多中心临床试验，直接投入需要至少 1 亿美元以上，叠加新冠疫情冲击、III期临床方案未最终获得FDA书面确认、成立15年未有任何一款产品上市与管理层动荡等负面情绪，投资人极度悲观，股价则直接降到了2美金。事件转折点发生在2020年5月，在FDA认可了Verona的III期临床方案之后，Verona于7月终于完成了2 亿美元私募融资，彻底补齐三期临床全部资金。 上市后的恩塞芬汀则展示出超强的市场潜力，2025年第一季度 Ohtuvayre®开具处方量2.5万张，销售额增加至7130万美金，与2024年第四季度相比增加95%。而早在2021年6月，Verona就与北京优锐医药达成合作，由后者负责Ohtuvayre®大中国区的商业化，2025年2月，Ohtuvayre®在中国澳门获批上市，2026年1月，中国NMPA受理了Ohtuvayre®的上市申请，同年3月，Ohtuvayre®在中国香港获批上市。而Ohtuvayre® 2026年第一季度销售额则攀升到了1.31亿美金，相信随着获批国家/地区数量的增加，Ohtuvayre®未来的销售额也将激增。 国内的PDE3/4抑制剂市场则呈现出“三国争霸”的局面，主要有正大天晴TQC3721、海思科HSK39004与恒瑞HRS – 9821。 正大天晴 TQC3721 正大天晴TQC3721是目前国内进展最快的同类型管线，且同时布局了吸入混悬液与吸入粉雾剂两大剂型，其中吸入混悬液已进入Ⅲ期临床，并有望在今年年底获得顶线数据，其Ⅱ期临床数据于2026年6月发布于呼吸领域著名杂志《CHEST》。从中可知，在经过4周的治疗之后，FEV1峰值较基线的变化得到显著改善，3mg组与6mg组FEV1峰值分别平均提升194ml（144-244，P<0.0001）与241ml（196-286，P<0.0001），第4周给药后12小时FEV1曲线显示，6 mg剂量比3 mg剂量具有更好的支气管扩张效应，提示治疗效应存在显著的量效关系。 吸入粉雾剂管线进度则相对慢一些，于2026年6月完成了Ⅱ期临床，共计入组195名患者，剂型为胶囊型，主要临床终点同样为FEV1峰值较基线的变化。相比于吸入混悬液，吸入粉雾剂可大大增加患者的用药便利性，此外为了夯实公司PDE3/4抑制剂在COPD治疗领域的地位，天晴还在同步推进TQC3721粉雾剂复方制剂的开发。2026年7月8日，中国生物制药宣布将TQC3721的海外权益授权给阿斯利康，并获得2亿美金首付款以及最高17亿美金的开发、监管及销售里程碑付款，至此该药物顺利完成出海。 海思科 HSK39004 HSK39004也同时布局了吸入混悬液与吸入粉雾剂两种剂型，且分别于今年6月与5月开启Ⅲ期临床，目前海思科并未披露任何临床试验数据，仅在合作公告中透露HSK39004 在气道舒张活性与抗炎效果上表现优异，且安全性良好。早在今年4月，吸入粉雾剂剂型就被被国家药品监督管理局药品审评中心纳入《突破性治疗品种名单》，用于治疗慢性阻塞性肺疾病。2026年1月9日，海思科以NewCo形式授予AirNexis Therapeutics在除中国大陆、香港特别行政区、澳门特别行政区及台湾地区以外的全球范围内开发、生产和商业化HSK39004的独家权利。作为回报，海思科获得1.08亿美元首付款及最高9.55亿美元的额外里程碑付款。 恒瑞医药 HRS-9821 HRS-9821是一款潜在的同类最佳PDE3/4抑制剂，根据专利推测其结构应该是在恩司芬群的基础上通过环化策略而来，同样布局了吸入混悬液与吸入粉雾剂两种剂型。据CDE官网显示，目前吸入混悬液于今年6月开启Ⅱ期临床，吸入粉雾剂则于5月开启Ⅰ期临床。2025年7月28日，恒瑞医药宣布将HRS-9821的大中华区外全球权益，以及至多11个临床前项目的大中华区外全球权益的选择权授权给GSK。GSK支付5亿美元首付款，潜在里程碑付款高达120亿美元，总交易金额达到125亿美元。 除了上述三个进入临床的管线之外，其他均处于临床前阶段，如石家庄以岭药业申请了《三环稠杂环类PDE3/4双重抑制剂及其制备方法》的发明专利，与之类似的还有武汉九州钰民医药的发明专利《一种恩塞芬汀的制备方法》等。由于恩塞芬汀的分子专利早在2020年就已过期，因此目前主要靠着晶型专利和制剂配方专利在维持，并且由于恩塞芬汀分子设计时间较早，其对于PDE3（支气管扩张）的活性高于PDE4（抗炎）约3700倍，因此现在不管是海思科，还是恒瑞与正大天晴，都不约而同的提高了药物对PDE4的抑制，因此显示出更强的抗炎活性。 由此可见，国内企业并非简单的Follow，而是在恩塞芬汀的基础上进行优化，以期得到Best-in-class的产品。希望不久的未来，可为COPD患者提供更多的治疗和更为便利的治疗选择。 END 参考文献： 1.He LX, Yang L, Xiao ZK, Qiu R, Yu FM, Wu LQ, Zhang WH, Liu XC, Min LF, Ma XQ, Jiang JZ, Yuan B, Dai RR, Liu D, Li XH, Wang T, Cao J, Luo XB, Liu XJ, Chen C, Li WG, Yu D, Luo Z, Li WM; PACER-II Trial Investigators. Effects of a Novel Dual Phosphodiesterase 3 and 4 Inhibitor TQC3721 in Patients With COPD in China (PACER-II): A Phase 2, Multicenter, Randomized, Double-Anonymized, Placebo-Controlled Trial. Chest. 2026 Jun;169(6):1536-1550. 2.抄抄笔记：《连续交易的PDE3/4抑制剂价值何在》 德国瀚辉公司 Harro Hoefliger 德国瀚辉公司是1975年成立于德国的设备供应商，主要致力于制药和医疗领域非标设备的设计和生产。经过50年的发展，目前瀚辉已成为全球最大的非标设备供应商之一，总部拥有员工2,400人，其中负责设计和研发的人员超过30%。所涉及的应用领域包括吸入制剂、经皮给药、口腔膜剂、经鼻递送、皮下埋植、自动注射器/注射笔的装配、微流控技术、微针给药、手术缝合线、CAR-T自动化生产等。数十年的经验和专业知识被融入到我们先进、精心设计的技术平台中。凭借着我们广泛的专业知识和能力，我们可以为您提供完全定制化的交钥匙系统。 往期推荐 RECOMMEND 详解全球首款伐地那非干粉吸入剂：RT234 Insmed公司的曲罗尼尔棕榈酸酯干粉吸入剂，为何备受瞩目？ 全再乐（Trelegy Ellipta）这块大蛋糕，被盯上了！

【一、过敏到底是什么？（给所有人的详细版）】 如果你从没接触过医学，记住一个比喻就够了：过敏，就是身体的免疫系统「误报火警」。本来无害的花粉、尘螨、鸡蛋、海鲜，被免疫系统当成了"敌人"；它拉响警报、调来一堆"消防队"，结果敌人没来，自己人先被水淹得红肿痒痛。本周我们聊的 12 类在研/上市药，本质上都是在这套"误报—喷水—受灾"链条的不同环节上，装了一道不同的开关。 下面把这趟"火警"从头到尾拆开讲。 ▪ 1. 免疫系统为什么会"误报"？ 正常情况下，免疫系统是身体的保安：认得谁是自己人、谁是病毒细菌，该打才打。但过敏的人，保安把"花粉"这种路人误认成了"恐怖分子"——这叫免疫失调 / 2 型偏向。 为什么会这样，科学界还没完全定论，但有几个公认因素：   - 遗传： 父母有过敏，孩子概率高。   - 环境（卫生假说）： 小时候太"干净"、接触微生物太少，免疫系统闲得没事干，反而去抓无害东西。   - 屏障受损： 皮肤、肠道、鼻黏膜这道"围墙"破了，过敏原更容易长驱直入。 💡 *记忆锚点：过敏不是"免疫力差"，恰恰是"免疫力太积极、认错人"。* ▪ 2. 身体怎么"记住"并"拉响警报"？（IgE 主路） 过敏分两步，这是理解一切的关键： 第一步 · 致敏（记住敌人） 第一次接触某种过敏原，身体里的 B 细胞会生产一种特殊抗体叫 IgE（全名"免疫球蛋白 E"）。IgE 很特别——它不像其他抗体在血液里游荡，而是死死贴在肥大细胞、嗜碱粒细胞表面，像把"通缉令照片"贴在炸弹的引信上。这一步人通常没感觉，叫"致敏"。 第二步 · 再触发（炸弹引爆） 等下次再碰到同一种过敏原，过敏原会同时勾住两个 IgE，等于"对上了暗号"。肥大细胞瞬间被激活，像被点燃的鞭炮一样炸开（脱颗粒），把里面早就装好的"弹药"全泼出来：   - 组胺（主角）：让血管扩张、渗出增加、刺激神经。   - 白三烯、前列腺素：加重水肿和支气管收缩。   - 细胞因子（后面要讲的 IL-4、IL-13、IL-31 等）：继续招兵买马、放大炎症。 💡 *记忆锚点：IgE 就是贴在炸弹（肥大细胞）上的"引信标签"；过敏原是那根"火柴"。* ▪ 3. 炸弹炸了之后，身体到底怎么了？（症状拆解） 那些泼出来的物质，对应你熟悉的每一种过敏症状： 泼出的物质  ｜ 作用  ｜ 你感受到的 组胺让血管扩张  ｜ 血流量变大  ｜ 红 组胺增加血管通透  ｜ 液体漏到组织  ｜ 肿 组胺刺激 C 神经末梢  ｜ 神经兴奋  ｜ 痒（但痒还有专线，见第 5 节） 液体渗出到皮下  ｜ 风团形成  ｜ 荨麻疹 / 风团 平滑肌收缩、腺体分泌  ｜ 气道/鼻腔反应  ｜ 喘息、流涕、打喷嚏 全身血管扩张 + 渗漏  ｜ 血压骤降  ｜ 过敏性休克（最危险） 所以"红肿痒"不是三种病，是同一场爆炸的三个副作用。 ▪ 4. 过敏不止一条路：IgE 主路 + MRGPRX2 旁路 很多人以为过敏全靠 IgE，其实现在被揪出了第二条路：   - 主路（IgE 依赖）： 上面讲的，过敏原→IgE→肥大细胞炸开。   - 旁路（MRGPRX2 非 IgE）： 肥大细胞表面还有一种叫 MRGPRX2 的受体，能被神经肽、某些药物、内源物质直接"唤醒"，完全不需要 IgE 参与就脱颗粒。 这就是为什么有些人"查过敏原全阴性、抗 IgE 药也无效"——他们走的是旁路。本周最戏剧性的一幕就在这：阿尔法分子的 Alpha-0261（MRGPRX2 调节剂）刚进临床，隔壁 Evommune 的 EVO756（同靶点）却 2b 期直接失败。同一个靶点，一成一败。 💡 *记忆锚点：过敏有"大门"（IgE）和"后门"（MRGPRX2），堵了大门还有后门。* ▪ 5. 身体里的"炎症广播网络"——各靶点站在哪 炸弹炸完，信号不会就地熄灭，身体里有一张细胞因子（小信使）网络在接力放大、协同。本周出现的靶点，基本都站在这张网的节点上：   - JAK / TYK2（城市广播站）： 多种炎症信号进入细胞，都要经过 JAK-STAT 这条"转播电缆"放大。对应口服 JAK（乌帕替尼）、外用 JAK（芦可替尼乳膏、普美昔替尼）。关掉广播站，炎症就传不出去。   - 2 型炎症"总开关"家族（本周最热闹）： - IL-4Rα： 同时管 IL-4 和 IL-13 两条信号，是 2 型炎症的主轴。本周 SHR-1819、泰利奇拜、QX005N 三家都卡这里（都是 dupilumab 同门）。 - IL-13： 专管"瘙痒 + 皮肤屏障破损"，让皮肤又痒又裂。本周 lebrikizumab。 - IL-33： 警报素，最早拉响"有情况"的哨兵，站在最上游。本周阿斯利康 Tozorakimab 是全球首个申报的 IL-33 单抗。 - IL-5： 专门管"嗜酸粒细胞"这种灭火队员的增减。本周 depemokimab（重度哮喘/鼻息肉）。 - IL-17A： 另一条 Th17 炎症线，管银屑病、脊柱炎。本周偌考奇拜（君实）。   - IL-31R（痒的专线）： 前面说痒有"专线"——皮肤神经末梢通过 IL-31 把痒感直送大脑。奈莫利珠单抗专堵这条线，是全球第一个"靶向止痒"的抗体，而且快得惊人（24–72 小时起效）。   - BTK（细胞内部电源）： 在细胞里面，关掉 B 细胞/肥大细胞持续活化的"总电源"。诺华 remibrutinib 是 CSU 首款口服靶向药。 💡 *记忆锚点：IgE 是"引信"、MRGPRX2 是"后门"、JAK 是"广播站"、IL 家族是"各级指挥官"、BTK 是"电源"、IL-31R 是"痒的电话线"。* ▪ 6. 两员"老将"   - PDE4（外用非激素）： 克立硼罗。它不堵受体，而是升高细胞内 cAMP 来"降温"，适合怕激素的小面积皮炎。   - 糖皮质激素（鼻喷激素）： 莫米松/氟替卡松。过敏性鼻炎一线老药，靠"广撒网"强力抗炎，缺点是长期用有副作用，所以才有各种"非激素替代"冒出来 【二、本周过敏复盘（按研发路径）】 每条按：💡 为什么关注 → 疾病研究 → 靶点作用机制 → 全球实验情况 → 适应症 → 上市状态 →（非一类创新）同分子 RWE → 🔑 一句话记忆 展开。 ▪ 🔹 1. IgE 轴（肥大细胞–组胺主轴） • ligelizumab（诺华）— IgE  🔁 非一类创新（同类抗 IgE，对照奥马珠单抗）   - 💡 为什么关注： 它是奥马珠单抗的"升级版"——亲和力更高、更长效。看它，等于在看"老靶点怎么做出新价值"。   - 疾病研究： 慢性自发性荨麻疹（CSU）本质是中至重度、对抗组胺药应答不足的瘙痒性风团，核心驱动是 IgE 介导的肥大细胞脱颗粒。   - 靶点作用机制： 高亲和力抗 IgE 单抗，结合游离 IgE、阻断其与 FcεRI 结合，从源头抑制肥大细胞活化。   - 全球实验情况： 本周披露长期再治疗数据（约 1000 例、52 周）——再治疗 12 周 UAS7≤6 达标率 53%–57.5%，疗效维持至 52 周。   - 适应症： 慢性自发性荨麻疹（CSU）。   - 上市状态： 海外已上市（较奥马珠单抗更高亲和力/更长效）。   - 同分子 RWE（奥马珠单抗，同类参照）： 日本上市后监测（n=280，52 周）显示 92.8% 医师整体改善、81.3% UAS7≤6、95.1% DLQI≤5；停药后再治疗反应与初治相似（Türk 2017，n=25）；葡萄牙队列将剂量上调至 600 mg q2w 后应答率由 70% 升至 78%（BVS 2022）。说明抗 IgE 长期管理与再治疗路径成熟。   - 🔑 一句话记忆： IgE 这条老路，靠"更黏、更久"做出新花样，长期再用也稳。 • 奥马珠单抗 / 二代抗组胺（国际荨麻疹指南 2026 版）🔁 非一类创新   - 💡 为什么关注： 指南是"怎么用老药"的官方答案，直接决定患者口袋里的药量。   - 疾病研究： 慢性荨麻疹长期管理的核心矛盾是"控制 vs 停药复发"。   - 靶点作用机制： 抗 IgE（奥马珠）+ H1 受体拮抗（二代抗组胺）双通道。   - 全球实验情况： 指南更新——抗组胺可加至 4 倍剂量；奥马珠单抗 300 mg/4 周可增至 600 mg/2 周。   - 适应症： 慢性荨麻疹。   - 上市状态： 已上市多年（RWE 极丰富，见上条）。   - 🔑 一句话记忆： 老药加量用，是当下最便宜也最成熟的方案。 --- ▪ 🔹 2. 非 IgE 肥大细胞激活旁路（MRGPRX2） • Alpha-0261（阿尔法分子）— MRGPRX2 调节剂  🆕 全球首款 first-in-class   - 💡 为什么关注： 这是本周最"从 0 到 1"的一个——它走的是 IgE 之外的"后门"，给那些抗 IgE 都没用的病人一个新希望。   - 疾病研究： 部分慢性荨麻疹/特应性皮炎患者不依赖 IgE，由肥大细胞上 MRGPRX2 受体被神经肽/激动剂直接激活引起——这是长期被忽视的旁路。   - 靶点作用机制： 调节（抑制）MRGPRX2，阻断非 IgE 依赖的肥大细胞脱颗粒，与现有抗 IgE 路径互补不重叠。   - 全球实验情况： 获 CDE 临床默示许可（新适应症），全球新靶点 first-in-class。   - 适应症： 慢性荨麻疹（延伸至特应性皮炎/荨麻疹）。   - 上市状态： 🆕 全球首款进入临床的 MRGPRX2 调节剂（机制首创）。   - 🔑 一句话记忆： 过敏的"后门"被第一次正式拿来吃药了。 • EVO756（Evommune）— MRGPRX2  💀 非一类创新（同类，临床失败警示）   - 💡 为什么关注： 同一个靶点，隔壁的 Alpha-0261 进了临床，它却翻车——这是本周最该被记住的"风险课"。   - 疾病研究： 同 MRGPRX2 旁路，试图攻克抗组胺无效的 CSU。   - 靶点作用机制： 口服 MRGPRX2 拮抗剂。   - 全球实验情况： 2b 期未达主要终点——160 例，第 12 周 UAS7 各剂量组均未优于安慰剂，CSU 适应症终止，股价跌约 40%；偏头痛预防 2b 期重启。   - 适应症： CSU（已终止）→ 偏头痛预防（在研）。   - 上市状态： 临床失败，提醒 MRGPRX2 通路"机制新≠临床易成"。   - 🔑 一句话记忆： 新靶点不是印钞机，同一靶点也能一成一败。 --- ▪ 🔹 3. BTK 口服靶向（CSU） • remibrutinib / 瑞米布替尼（诺华）— BTK（口服）  🆕 CSU 首款口服靶向药   - 💡 为什么关注： 以前 CSU 的靶向药都得打针，它是第一个能"吃片药"的——给药方式的革命，往往比新药本身更改变患者生活。   - 疾病研究： CSU 患者除 IgE 外，B 细胞/肥大细胞通过 BTK 信号持续活化，口服小分子可长期抑制。   - 靶点作用机制： 口服 BTK 抑制剂，阻断 BCR/FCεR 下游信号，抑制肥大细胞与 B 细胞活化。   - 全球实验情况： 欧盟批准上市，同步探索食物过敏适应症。   - 适应症： 慢性自发性荨麻疹（成人 H1 抗组胺应答不足）。   - 上市状态： 🆕 CSU 领域首款口服靶向药（对比注射类生物制剂，给药便利性是核心差异）。   - 🔑 一句话记忆： 打针变吃药，口服靶向在过敏里破冰。 --- ▪ 🔹 4. JAK / TYK2 通路（含外用） • TLL-018 / 吉诺昔替尼（高光制药）— TYK2/JAK1  🔁 非一类创新（me-too JAK/TYK2）   - 💡 为什么关注： 国产 JAK 里冲在最前的双靶点选手，CSU III 期已经赢了安慰剂。   - 疾病研究： CSU 与 RA 均为 JAK-STAT 下游炎症放大；TYK2/JAK1 双抑制可同时覆盖。   - 靶点作用机制： 选择性 TYK2/JAK1 抑制，阻断多种促炎细胞因子信号。   - 全球实验情况： CSU III 期达主要终点（中期分析显著优于安慰剂）；类风湿拟纳入突破性治疗，24 周 ACR50/20/70 优于托法替布。   - 适应症： CSU；类风湿关节炎。   - 上市状态： III 期（国产 TYK2/JAK1 双靶点代表）。   - 🔑 一句话记忆： 国产 JAK 双靶点，先把 CSU 的 III 期拿下。 • 乌帕替尼 / RINVOQ（艾伯维）— JAK1（选择性）  🔁 非一类创新（分子已上市，新适应症）   - 💡 为什么关注： 一个已经上市的口服 JAK，本周又多了一个青少年斑秃适应症——看它，是看"老分子怎么不断开新荒"。   - 疾病研究： 斑秃与白癜风均为 JAK-STAT 依赖的炎症/毛囊免疫攻击。   - 靶点作用机制： 选择性 JAK1 抑制，阻断 IFN-γ 等驱动毛囊攻击的细胞因子。   - 全球实验情况： 欧盟委员会批准（07-29，≥12 岁青少年）——UP-AA III 期 24 周 SALT≤20：15 mg 45.2% / 30 mg 55.0% vs 安慰剂 1.5%，部分 SALT=0 完全再生。   - 适应症： 重度斑秃（AA）；非节段型白癜风。   - 上市状态： 分子已在全球多适应症上市（RA/PsA/AD/AA 等），本次为新适应症拓展；口服 JAK 类带黑框警告（需关注安全性）。   - 🔑 一句话记忆： 同一个口服 JAK，从关节一路开到头发和皮肤。 • 芦可替尼乳膏 / Opzelura（Incyte）— JAK1/JAK2（外用）  🆕 首个非激素外用 JAK   - 💡 为什么关注： 这是本周"外用革命"的代表——把 JAK 做成抹的，绕开了口服的全身风险，还比激素温和。   - 疾病研究： 轻-中度 AD 长期受困于"激素恐惧"，需非激素局部方案。   - 靶点作用机制： 外用 JAK1/JAK2 抑制，局部阻断皮肤炎症，避免系统性暴露。   - 全球实验情况： 欧盟委员会批准（07-29，首个非激素外用 JAK）——TRuE-AD4：第 8 周 EASI-75+IGA-TS 达标，第 2 天即止痒；第 24 周 EASI-75 84.3%。   - 适应症： 中度特应性皮炎（成人）。   - 上市状态： 🆕 全球首个非激素外用 JAK 乳膏；分子（芦可替尼口服）已在骨髓纤维化/真性红细胞增多症等上市多年。   - 同分子 RWE（芦可替尼/Opzelura）： TRuE-AD4 成人中重度 AD 8 周 EASI-75 70.0% vs 18.5% 安慰剂、IGA-TS 61.3% vs 13.6%，第 2 天止痒 29.1% vs 14.3%；TRuE-AD3 儿童（2–11 岁）IGA-TS 56.5% vs 10.8%；8 周对照期无 MACE/恶性肿瘤/血栓，最常见为应用部位痤疮（4.4%）——外用形式安全性显著优于口服 JAK。   - 🔑 一句话记忆： 把 JAK 抹在皮肤上，既躲开口服风险，又比激素温和。 • 普美昔替尼 / PG-011（普祺医药）— JAK1/2（局部递送）  🔁 非一类创新（局部 JAK，对照芦可替尼乳膏）   - 💡 为什么关注： 国产"局部 JAK"的跟进者，凝胶+鼻喷两种剂型，想把芦可替尼的路再走一遍。   - 疾病研究： 轻-中度 AD 与中-重度过敏性鼻炎需局部精准递送。   - 靶点作用机制： 局部 JAK1/2 抑制（凝胶 + 鼻喷雾两种剂型）。   - 全球实验情况： 港交所二次递表；凝胶 NDA 已受理（2026-02）；鼻喷雾 IIb/III 期完成末次给药。   - 适应症： 轻-中度 AD（凝胶）；中-重度过敏性鼻炎（鼻喷雾）。   - 上市状态： NDA 受理（局部 JAK 国产跟进者）。   - 🔑 一句话记忆： 跟着外用 JAK 风口，国产也来分一杯。 --- ▪ 🔹 5. IL-4Rα 主轴（2 型炎症） • SHR-1819（恒瑞医药）— IL-4Rα  🔁 非一类创新（me-too dupilumab）   - 💡 为什么关注： 恒瑞出手，说明 IL-4Rα 这个"最热靶点"的国产竞赛正式进入第一梯队。   - 疾病研究： 季节性过敏性鼻炎（SAR）由 2 型炎症驱动鼻部症状。   - 靶点作用机制： 抗 IL-4Rα，阻断 IL-4/IL-13 双信号（dupilumab 同靶点）。   - 全球实验情况： III 期启动登记，计划入组 196 例随机双盲；主要终点治疗 2 周内 rTNSS 较基线平均变化。同分子另有 AD III 期、PN II/III 期、CSU II 期在研。   - 适应症： 季节性过敏性鼻炎（SAR）；（在研）AD / PN / CSU。   - 上市状态： III 期（国产 IL-4Rα 第一梯队）。   - 🔑 一句话记忆： 国产 IL-4Rα 大战，恒瑞拿鼻炎当先锋。 • 泰利奇拜单抗（智翔金泰）— IL-4Rα  🔁 非一类创新（me-too dupilumab）   - 💡 为什么关注： 它最接近"国产第一个上市 IL-4Rα"的终点——NDA 已经受理。   - 疾病研究： 成人中-重度 AD 长期控制需求。   - 靶点作用机制： 抗 IL-4Rα（同 dupilumab）。   - 全球实验情况： NDA 上市申请获受理；SAR 已于 2026-02 受理；CRSwNP、CSU 处于 III 期。   - 适应症： 成人中-重度特应性皮炎（NDA）；SAR；CRSwNP；CSU。   - 上市状态： NDA 受理（冲刺国产首个 IL-4Rα 上市）。   - 🔑 一句话记忆： 国产 IL-4Rα 里，它离上市最近。 • QX005N（荃信生物）— IL-4Rα  🔁 非一类创新（me-too dupilumab，PN 适应症）   - 💡 为什么关注： 别人抢皮炎/鼻炎，它专攻"结节性痒疹"这个痒到骨子里的适应症——差异化突围的典型。   - 疾病研究： 结节性痒疹（PN）以剧烈瘙痒结节为特征，2 型炎症为核心。   - 靶点作用机制： 抗 IL-4Rα。   - 全球实验情况： III 期完成全部入组（409 例），全球规模最大 PN 关键性试验；主要终点瘙痒缓解 WI-NRS，基线要求周均 WI-NRS≥7 且 ≥20 个结节。   - 适应症： 结节性痒疹（PN）。   - 上市状态： III 期入组完成。   - 同分子 RWE（dupilumab，IL-4Rα 类参照）： 中国真实世界（n=376）16 周 EASI-75 78.9%、中位 EASI 改善 95.3%；葡萄牙多中心 48 周 EASI-75 74.1%、EASI-90 44.1%；中国儿童（n=59）16 周 EASI-75 68.97%。不良反应以结膜炎（约 8.5%）、注射部位反应为主，长期安全性良好——为国产 me-too 提供了明确的疗效与安全性对标基准。   - 🔑 一句话记忆： 同一个靶点，它挑了"最痒"的适应症单点突破。 --- ▪ 🔹 6. IL-13 • Lebrikizumab / 乐比奇单抗（礼来）— IL-13  🔁 非一类创新   - 💡 为什么关注： 它和 dupilumab 是"邻居靶点"——一个堵 IL-4Rα，一个堵 IL-13。本周它把打针间隔拉长了，患者少跑医院。   - 疾病研究： 中-重度 AD 中 IL-13 是驱动瘙痒与屏障损伤的关键细胞因子。   - 靶点作用机制： 抗 IL-13（阻断 IL-13Rα1/IL-4Rα 复合体），与 dupilumab（抗 IL-4Rα）通路相邻。   - 全球实验情况： FDA 批每 8 周维持方案（06-09）；中国 ADvance-Asia 亚组 CSD 公布——维持期延至每 8 周 250 mg、全年最少 6 针，32 周延展无新增安全风险。   - 适应症： 中-重度特应性皮炎。   - 上市状态： 已上市；本次为给药间隔优化（提升便利性）。   - 🔑 一句话记忆： 隔壁靶点，靠"少打几针"抢患者。 --- ▪ 🔹 7. IL-31Rα（瘙痒通路） • 奈莫利珠单抗 / Nemolizumab（Galderma/中外制药）— IL-31Rα  🔁 非一类创新   - 💡 为什么关注： 它是全球第一个"专门治痒"的抗体——别人都在灭火，它直接砍断"痒传给大脑"的电话线，而且起效极快。   - 疾病研究： IL-31 是"痒"的核心神经免疫介质，直接激活瘙痒神经元，与 AD/PN 的难治性瘙痒强相关。   - 靶点作用机制： 抗 IL-31Rα，阻断 IL-31 瘙痒信号传导，是首个靶向瘙痒通路的抗体。   - 全球实验情况： 本周 JEADV 刊出 4 项 III 期事后分析（ARCADIA1/2 + OLYMPIA1/2，约 2288 人）——第 2 天瘙痒应答 AD 10.7% vs 2.9%、PN 17.2% vs 3.7%（约 4 倍）。   - 适应症： 特应性皮炎（AD）；结节性痒疹（PN，瘙痒）。   - 上市状态： 已上市（美 2024、欧盟/日本早）；本次为事后分析强化"快速止痒"定位。   - 同分子 RWE（奈莫利珠）： OLYMPIA 长期扩展 1 年 69% 结节清除或近清除、89% 瘙痒改善≥4 点；真实世界病例系列（n=12 难治性瘙痒）BSA 45%→4%、PP-NRS 9→0.9，且 10/12 在 24–72 小时内起效——验证了"靶向瘙痒通路、起效极快"的临床价值。   - 🔑 一句话记忆： 别人灭火，它砍电话线；而且快得惊人。 --- ▪ 🔹 8. IL-33 • Tozorakimab / 托雷奇单抗（阿斯利康）— IL-33  🆕 全球首个申报 IL-33 单抗   - 💡 为什么关注： IL-33 是炎症的"警报哨兵"，以前没人把它做成药申报过——这是机制层面的第一次。   - 疾病研究： IL-33 是"警报素"，在 COPD/哮喘/2 型炎症中驱动固有免疫与 2 型反应。   - 靶点作用机制： 抗 IL-33，阻断其与 ST2 受体结合，抑制上游警报信号。   - 全球实验情况： 中国申报上市（06-26，全球首个申报的 IL-33 单抗）——OBERON/TITANIA（3 月）+ MIRANDA（4 月）三项 III 期均达主要终点；获益不依赖嗜酸粒细胞/吸烟史/肺功能。   - 适应症： 慢阻肺（COPD）；哮喘/2 型炎症。   - 上市状态： 🆕 全球首个进入申报阶段的 IL-33 单抗（机制首创）。   - 🔑 一句话记忆： 警报素被第一次做成药去申报了。 --- ▪ 🔹 9. IL-5 • depemokimab（GSK）— IL-5  🔁 非一类创新（IL-5 类，对照美泊利珠/贝纳利珠）   - 💡 为什么关注： 它最大的卖点是"半年打一针"——长效到离谱，患者一年只需跑几次医院。   - 疾病研究： 嗜酸粒细胞驱动的严重哮喘与 CRWNP（慢性鼻窦炎伴鼻息肉）。   - 靶点作用机制： 抗 IL-5，抑制嗜酸粒细胞生成与活化（长效，可达每 26 周给药）。   - 全球实验情况： NMPA 批准上市（2026-03 哮喘；CRWNP 为第 2 项适应症）——哮喘年急性发作率降 48%–58%（中国患者达 85%）；52 周鼻息肉缩小、鼻塞缓解。   - 适应症： 重度嗜酸性粒细胞哮喘；CRWNP。   - 上市状态： 已上市（长效抗 IL-5 代表）。   - 同分子 RWE（IL-5 类参照）： 美泊利珠单抗真实世界治疗 CRWNP 成功率 78.9%（n=48）；贝纳利珠 RANS 真实世界（n=233）NPS −1.2、年急性发作率 1.2→0.2、49.1% NPS 改善、81.1% 哮喘控制改善——印证抗 IL-5 在鼻息肉/嗜酸哮喘中的长期价值。   - 🔑 一句话记忆： 半年一针的抗 IL-5，把"少跑医院"做到极致。 --- ▪ 🔹 10. IL-17A • 偌考奇拜单抗（君实生物/复星万邦）— IL-17A  🔁 非一类创新（me-too IL-17A）   - 💡 为什么关注： 它不靠自己卖，而是被"授权出海"——看它，是看国产 me-too 怎么靠 License-out 变现。   - 疾病研究： 银屑病、强直性脊柱炎等 Th17 驱动疾病。   - 靶点作用机制： 抗 IL-17A（同司库奇尤/依奇珠）。   - 全球实验情况： License-out（大中华区）——首付 2.15 亿元 + 最高 11.25 亿元里程碑。   - 适应症： 银屑病/强直性脊柱炎等（自免）。   - 上市状态： 授权交易（国产 IL-17A 出海）。   - 同分子 RWE（IL-17A 类参照）： 司库奇尤真实世界 5 年 retention PsA 55.7%、r-axSpA 61.1%，长期安全无新信号；波兰 6 年队列 3 月应答 88.9%、1 年 retention 87%；依奇珠交叉换药 PASI 75/90/100 3 月达 78.8%/61.2%/41.2%——IL-17A 类在皮肤与脊柱疾病中长期留存与疗效已被充分验证。   - 🔑 一句话记忆： 同一个靶点，国产靠授权出海而不是自己卖。 --- ▪ 🔹 11. 双抗 / 长效双抗（2 型炎症上游） • QX027N（荃信生物）— 未披露双靶点（长效双抗）  一类创新（早期）   - 💡 为什么关注： 当大家都在单靶点 me-too 时，它走"双靶点长效双抗"的一类创新——赌的是下一代技术。   - 疾病研究： 哮喘/AD 的 2 型炎症常需双通路协同阻断。   - 靶点作用机制： 长效双特异性抗体（具体双靶点未披露）。   - 全球实验情况： 临床试验默示许可（IND 获批），哮喘与 AD 两项适应症同时获批，尚无人体疗效数据。   - 适应症： 哮喘 / 特应性皮炎。   - 上市状态： IND 阶段（一类创新早期）。   - 🔑 一句话记忆： me-too 红海里，有人去赌下一代双抗。 --- ▪ 🔹 12. 外用非激素 / 仿制 / 改良 • 克立硼罗软膏（亚宝药业）— PDE4  🔁 非一类创新（仿制原研 crisaborole/Eucrisa）   - 💡 为什么关注： 它是"非激素外用"的平价替代——原研贵，国产仿制让更多人用得起。   - 疾病研究： ≥3 月轻-中度 AD，需非激素长期外用。   - 靶点作用机制： 外用 PDE4 抑制，升高 cAMP、抑制炎症介质（非激素）。   - 全球实验情况： NMPA 批准上市（国内第二家仿制），2024 年国内销售金额 1.68 亿元。   - 适应症： ≥3 个月轻-中度特应性皮炎。   - 上市状态： 仿制药上市。   - 同分子 RWE（crisaborole / Eucrisa，原研）： 两项 III 期（n=1522）28 天 ISGA 0/1（清除或近清除）32.8% vs 25.4% / 31.4% vs 18.0% 安慰剂；数天止痒；48 周长期研究未见激素类不良反应（皮肤变薄/肾上腺抑制）；2020 年扩龄至 3 月龄——为非激素外用 PDE4 提供了长期安全证据。   - 🔑 一句话记忆： 非激素外用，靠国产仿制把价格打下来。 • 糠酸莫米松 / 丙酸氟替卡松鼻喷雾剂（京卫制药）— 糖皮质激素（鼻用）  🔁 非一类创新（仿制/过评）   - 💡 为什么关注： 它没啥"新"的，但中国有 2 亿过敏性鼻炎患者——老药过评，核心价值是"便宜且人人用得上"。   - 疾病研究： 过敏性鼻炎（AR）中国患者超 2 亿，鼻用激素为一线。   - 靶点作用机制： 鼻用糖皮质激素，局部抗炎、减轻鼻黏膜水肿。   - 全球实验情况： 获 NMPA 生产批件（莫米松首家过评、氟替卡松国产第三家）；2025 莫米松国内终端约 16.8 亿元。   - 适应症： 过敏性鼻炎（AR）。   - 上市状态： 仿制/一致性评价通过。   - 同分子 RWE（鼻用糖皮质激素，原研 Nasonex/Flonase 类）： 作为 AR 一线用药已有数十年、海量真实世界使用证据，疗效与安全性成熟；核心价值在"国产过评后可及性与成本优化"，而非机制创新。   - 🔑 一句话记忆： 老药过评，赢在"人人用得起"。 --- ▪ 🔹 13. 指南 / 共识   - 💡 为什么关注： 指南决定"医生开什么药、开多少"，是离患者最近的一层规则。   - GINA 2026（哮喘）： 将"临床缓解"纳入治疗目标；DMTs（生物制剂 + 过敏原免疫治疗）为核心路径；新纳入首个抗 IgE 生物类似药与长效抗 IL-5 药 Depemokimab。   - 国际荨麻疹指南 2026 版： 抗组胺可加至 4 倍剂量；奥马珠单抗 300 mg/4 周可增至 600 mg/2 周（见 IgE 轴）。 本周共 23 条 过敏新闻（含 12 类药物 + 2 项指南 + 1 例失败）。 ▪ 关键洞察（金句版） 1. 🎯 "第一次"都在新机制/新形式： remibrutinib（口服 BTK）、Alpha-0261（MRGPRX2）、Tozorakimab（IL-33 申报）、Opzelura（外用 JAK）——差异点都是"机制首创"或"给药革命"（口服/外用 vs 注射）。 2. 🎯 国产 me-too 密集扎堆 IL-4Rα： SHR-1819 / 泰利奇拜 / QX005N 三强齐发（分占 SAR、AD-NDA、PN-III 期），加上局部 JAK、IL-17A 授权——同质化竞争下，RWE 与适应症差异化（PN/SAR）成为突围关键。 3. 💀 MRGPRX2 通路"一成一败"： Alpha-0261 进入临床 vs EVO756 2b 失败，提醒新靶点临床转化风险高，需关注生物标志物分层。 4. 📊 RWE 成为非一类创新的价值证明核心： 本周所有 me-too/仿制药，其"可预期性"均来自同分子（dupilumab、crisaborole、ruxolitinib、nemolizumab、omalizumab、IL-5/IL-17A 类）已积累的真实世界证据。 5. 💊 外用/口服替代注射的趋势明确： 芦可替尼乳膏（外用 JAK）、remibrutinib（口服 BTK）指向"患者友好型"给药，与生物制剂注射形成差异化。 ▪ 数据来源与说明   - 本周新闻与结构化字段： 本仓 医药日报_结构化数据库.csv（2026-07-25 至 2026-08-01，过敏条目）。   - RWE 检索来源（公开真实世界研究，2026-08-01 检索）： 奥马珠单抗 CSU（日本 PMS 36272899、Türk 2017 28566225、葡萄牙队列 BVS 36720390）；crisaborole/Eucrisa（AAFP STEPS 2018、AAD）；芦可替尼/Opzelura（TRuE-AD4 Practical Dermatology 2025、TRuE-AD3/AJMC 2025）；奈莫利珠（JEADV 2026 ARCADIA/OLYMPIA、OLYMPIA LTE、JCAD 真实世界）；dupilumab（J Asthma Allergy 2025 PMID 41431707、葡萄牙多中心、中国儿童 Front Immunol 2025）；IL-5 类（mepolizumab PMC11204559、benralizumab RANS）；IL-17A 类（secukinumab SERENA 5 年、波兰 6 年、ixekizumab 交叉换药）。   - 说明： 🆕 指该机制/给药形式在全球或中国的首次上市或首次进入申报/临床；🔁 指 me-too、生物类似药、仿制或已上市分子新适应症拓展，其 RWE 取自同分子公开真实世界研究，仅作价值对标，不替代头对头数据；💀 表示临床失败警示。 --- *生成：WorkBuddy 周末过敏周报 · 2026-08-01（结构：过敏详解 → 本周复盘 → 速览复盘）*